中藥整合藥理學(xué)計算平臺的開發(fā)與應(yīng)用

許海玉 劉振明 付巖 張彥瓊 于建軍++郭非非++唐仕歡++呂傳宇 蘇瑾 崔如意 楊洪軍

[摘要]以中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)為驅(qū)動，模型構(gòu)建和生物信息技術(shù)為手段，該課題組開發(fā)一個網(wǎng)絡(luò)版的中藥整合藥理學(xué)數(shù)據(jù)和計算平臺。本平臺以中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)（中藥方劑數(shù)據(jù)庫、中藥材數(shù)據(jù)庫、中藥成分數(shù)據(jù)庫、疾病癥狀靶標數(shù)據(jù)庫）為支撐，以人工智能、數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡(luò)科學(xué)等為手段，構(gòu)建滿足個體需求的自助式服務(wù)平臺。通過建立“中藥方劑化學(xué)成分作用靶標疾病靶標”多維度關(guān)聯(lián)的有效工具，能夠有效揭示中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其分子機制。中藥整合藥理學(xué)數(shù)據(jù)和計算平臺在中藥質(zhì)量評價、中藥臨床重定位、中醫(yī)原創(chuàng)思維揭示、方劑配伍的分子機制、中藥新藥研發(fā)等方面，具有較好的應(yīng)用前景。

[關(guān)鍵詞]整合藥理學(xué)； 中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)； 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)； 數(shù)據(jù)挖掘； 網(wǎng)絡(luò)靶標預(yù)測

Exploiture and application of an internetbased Computation Platform for

Integrative Pharmacology of Traditional Chinese Medicine

XU Haiyu1， LIU Zhenming2， FU Yan3， ZHANG Yanqiong1， YU Jianjun4， GUO Feifei1，

TANG Shihuan1， LV Chuanyu2， SU Jin1， CUI Ruyi1， YANG Hongjun1*

（1. Institute of Chinese Materia Medica， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；

2. School of Pharmaceutical Sciences， Peking University， Beijing 100191， China；

3. Academy of Mathematics and Systems Science， Chinese Academy of Sciences， Beijing 100190， China；

4. Computer Network Information Center， Chinese Academy of Sciences， Beijing 100190， China）

[Abstract]Recently， integrative pharmacology（IP） has become a pivotal paradigm for the modernization of traditional Chinese medicines（TCM） and combinatorial drugs discovery， which is an interdisciplinary science for establishing the in vitro and in vivo correlation between absorption， distribution， metabolism， and excretion/pharmacokinetic（ADME/PK） profiles of TCM and the molecular networks of disease by the integration of the knowledge of multidisciplinary and multistages In the present study， an internetbased Computation Platform for IP of TCM（TCMIP， wwwtcmipcn） is established to promote the development of the emerging discipline Among them， a big data of TCM is an important resource for TCMIP including Chinese Medicine Formula Database， Chinese Medical Herbs Database， Chemical Database of Chinese Medicine， Target Database for Disease and Symptoms， et al Meanwhile， some data mining and bioinformatics approaches are critical technology for TCMIP including the identification of the TCM constituents， ADME prediction， target prediction for the TCM constituents， network construction and analysis， et al Furthermore， network beautification and individuation design are employed to meet the consumer′s requirement We firmly believe that TCMIP is a very useful tool for the identification of active constituents of TCM and their involving potential molecular mechanism for therapeutics， which would wildly applied in quality evaluation， clinical repositioning， scientific discovery based on original thinking， prescription compatibility and new drug of TCM， et al.endprint

[Key words]integrative pharmacology； the big data of traditional Chinese medicine； network pharmacology； data mining； network target prediction

中醫(yī)藥學(xué)是中國古代科學(xué)的瑰寶，也是打開中華文明寶庫的鑰匙。如何進行中藥現(xiàn)代研究？王永炎院士認為，“中藥是一個復(fù)雜的化學(xué)體系，生物機體也是一個復(fù)雜的生命體系，使得中藥的化學(xué)物質(zhì)實體與機體生命活動的交互規(guī)律，尚未形成有效模式和方法學(xué)體系，也就成為制藥中藥現(xiàn)狀研究的瓶頸問題。該問題解決，必須采取整合藥理學(xué)策略，開展多層次、多環(huán)節(jié)研究”[1]。2014年，中藥整合藥理學(xué)提出并迅速發(fā)展，在國內(nèi)、國外已發(fā)表多篇論文，在代謝產(chǎn)物識別、中藥藥代動力學(xué)預(yù)測、靶標預(yù)測和網(wǎng)絡(luò)分析、體外生物活性評價等關(guān)鍵技術(shù)方面也已取得一些重要進展[29]，然而，到目前為止，在計算分析方面尚未形成完整的研究平臺，制約了整合藥理學(xué)研究策略在中藥研究中的應(yīng)用。為此，在大數(shù)據(jù)和人工智能背景下，中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所聯(lián)合北京大學(xué)藥學(xué)院、中國科學(xué)院相關(guān)機構(gòu)，構(gòu)建中藥整合藥理學(xué)計算平臺（TCMIP，wwwtcmipcn），有利于進一步發(fā)展整合藥理學(xué)研究新方法和技術(shù)，完善研究體系，拓展在中醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用。

1平臺概述

中藥整合藥理學(xué)以多學(xué)科交叉、融合為基礎(chǔ)，采用 “整體與局部”、“體內(nèi)ADME過程與活性評價”、“體外與體內(nèi)”等多層次、多環(huán)節(jié)的整合研究，搭建中醫(yī)傳統(tǒng)知識與現(xiàn)代科學(xué)之間的一座橋梁。本課題組以中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，以人工智能、數(shù)據(jù)模建和挖掘、網(wǎng)絡(luò)科學(xué)等學(xué)科的方法和技術(shù)為支撐，實現(xiàn)自助式服務(wù)模式，構(gòu)建中藥整合藥理學(xué)計算平臺。該平臺將在中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、分子機制探討、質(zhì)量控制、中藥新藥研發(fā)以及中藥臨床精準用藥等方面有較好的應(yīng)用，也為中醫(yī)原創(chuàng)思維的科學(xué)價值揭示和傳承名醫(yī)經(jīng)驗總結(jié)提供技術(shù)支撐，可供中醫(yī)藥院校、科研院所、醫(yī)院、制藥企業(yè)等從業(yè)人員學(xué)習(xí)和研究使用。

2平臺數(shù)據(jù)庫

世界范圍的信息化變革使得每個行業(yè)都面臨著大數(shù)據(jù)問題，當(dāng)前大數(shù)據(jù)為中醫(yī)藥現(xiàn)代化打開“機遇之窗”，也是整合藥理學(xué)研究的基石。在中藥整合藥理學(xué)計算平臺中，目前有4大數(shù)據(jù)庫：中藥方劑數(shù)據(jù)庫、中藥材數(shù)據(jù)庫、中藥成分數(shù)據(jù)庫、疾病/癥狀靶標數(shù)據(jù)庫。其中，中醫(yī)方劑數(shù)據(jù)庫和中藥材數(shù)據(jù)庫是連接中醫(yī)臨床和傳統(tǒng)知識與現(xiàn)代科學(xué)之間的橋梁數(shù)據(jù)庫；中藥成分數(shù)據(jù)庫和疾病/癥狀靶標數(shù)據(jù)庫是對揭示中藥方劑的化學(xué)物質(zhì)實體與機體生命活動之間交互規(guī)律提供支撐。4大數(shù)據(jù)庫之間邏輯關(guān)系見圖1。

21中藥方劑數(shù)據(jù)庫依據(jù)《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準——中藥成方制劑》，收錄由中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)系統(tǒng)整理的4 052種中成藥，主要記載方劑名稱、劑型、服用方法、方劑功效、治療中醫(yī)疾病名稱、方劑組成（包括藥材名稱、用量、方劑地位）等信息，并對方劑名稱、劑型、服用方法等字段進行結(jié)構(gòu)化，從而實現(xiàn)查詢功能。

22中藥材數(shù)據(jù)庫依據(jù)2015年版《中國藥典》，收錄400余味常用中藥材，包括每一味藥材的中文名稱、拉丁名、性味歸經(jīng)、基原、產(chǎn)地、采集期、功效等信息，同時，對性、味、歸經(jīng)、功效、產(chǎn)地等字段進行結(jié)構(gòu)化，從而實現(xiàn)查詢功能。其中化學(xué)成分信息（CAS號、中文名稱、英文名稱、分子式、相對分子質(zhì)量、藥理作用）等來源于文獻和開源性中藥數(shù)據(jù)庫。

23中藥成分數(shù)據(jù)庫收錄上述400余味常用中藥材所含的13萬余個化合成分信息，包括成分名稱、CAS號、中文名稱、英文名稱、分子式、相對分子質(zhì)量、理化性質(zhì)、藥物代謝性質(zhì)、藥理作用。

24疾病/癥狀靶標數(shù)據(jù)庫整合Drugbank（https：//wwwdrugbankca/），OMIM（http：//www.omin.org/），HPO（http：//humanphenotypeontologygithubio/），TTD（http：//biddnusedusg/group/cjttd/），KEGG（http：//wwwkeggjp/）等數(shù)據(jù)庫資源，提取治療疾病或癥狀的藥物名稱、藥物療效和臨床應(yīng)用，以及藥物靶標的基因和蛋白質(zhì)相關(guān)信息，并可按照疾病或者癥狀關(guān)鍵詞進行檢索。

3中藥整合藥理學(xué)計算平臺功能模塊

整合藥理學(xué)圍繞中藥方劑的傳統(tǒng)知識、物質(zhì)基礎(chǔ)、體內(nèi)代謝、活性預(yù)測與評價等多個核心環(huán)節(jié)，突出中醫(yī)藥作用特點，以大數(shù)據(jù)庫為依托，采用人工智能、數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡(luò)計算科學(xué)等方法和技術(shù)，突破中醫(yī)藥傳承與發(fā)展面臨的關(guān)鍵科學(xué)問題。實現(xiàn)中藥（含方劑）信息、成分信息、疾病/癥狀靶標信息等的管理、檢索、分析、活性預(yù)測等功能，從數(shù)據(jù)導(dǎo)入和轉(zhuǎn)化、功能模塊和計算結(jié)果3個層級，實現(xiàn)中藥方劑“化學(xué)成分體內(nèi)過程網(wǎng)絡(luò)靶標藥理作用中醫(yī)理論”多維度關(guān)聯(lián)分析，主要功能模塊有：中藥成分識別、ADME預(yù)測、靶標預(yù)測、網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析、“組效”關(guān)系構(gòu)建等。在中藥整合藥理學(xué)V10版本，已實現(xiàn)藥物靶標預(yù)測、藥物多層次網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建、分析以及可視化的功能模塊，見圖2。

31檢索、查詢針對中藥整合藥理學(xué)4個數(shù)據(jù)庫（中藥方劑數(shù)據(jù)庫、中藥材數(shù)據(jù)庫、中藥成分數(shù)據(jù)庫和疾病靶標數(shù)據(jù)庫），可進行以下內(nèi)容的檢索：中藥方劑數(shù)據(jù)庫中方劑名稱、功效、方劑類型、服用方法、方劑組成等信息；中藥材數(shù)據(jù)庫中中藥名稱、拉丁名、性味歸經(jīng)、基原、產(chǎn)地、功效及其所含化合物等信息；中藥成分數(shù)據(jù)庫中中英文名稱、CAS號、相對分子質(zhì)量、物理化學(xué)性質(zhì)以及藥物代謝性質(zhì)等；疾病/癥狀靶標數(shù)據(jù)庫，可以疾病或癥狀的英文關(guān)鍵詞進行快速檢索，獲得治療相關(guān)疾病或癥狀的藥物及其靶標信息。

32靶標預(yù)測和共性靶標分析基于化學(xué)信息學(xué)的藥物靶標預(yù)測方法分為：基于配體特征的預(yù)測、基于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)特征的預(yù)測和基于數(shù)據(jù)挖掘方法的預(yù)測。本平臺目前采用二維結(jié)構(gòu)相似性搜索，即采用MACCS分子指紋，使用開源軟件OpenBabel[7]來進行化學(xué)指紋特征的提取，并采用Tanimoto系數(shù)定義的相似度計量方法，通過與FDA上市藥物進行相似性打分（Score>06），并提取作用靶標，最后將中藥藥物成分的靶標預(yù)測結(jié)果持久化存儲，中藥成分數(shù)目和靶標總數(shù)目見表1。共性靶標分析，即不同中藥作用于相同靶標，說明中藥之間存在協(xié)同或者拮抗作用，共性靶標越多，說明協(xié)同作用或者拮抗作用越強，為科學(xué)揭示中藥方劑的配伍理論提供科學(xué)依據(jù)，共性靶標分析結(jié)果見表2。endprint

33網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和分析、可視化基于藥物靶標與疾病/癥狀靶標之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)，建立中藥靶標疾病基因互作網(wǎng)絡(luò)；以“節(jié)點連接度（degree）” 的2倍中位數(shù)為卡值，選取中藥靶標疾病基因互作網(wǎng)絡(luò)的核心節(jié)點（hubs）；在構(gòu)建關(guān)鍵節(jié)點子網(wǎng)的基礎(chǔ)上，以“degree”、“節(jié)點緊密度（closeness）”和“節(jié)點介度（betweenness）”的中位數(shù)為卡值，選取同時滿足3個卡值的節(jié)點為中藥方劑矯正疾病失衡網(wǎng)絡(luò)的候選靶標；然后，通過對上述藥物候選靶標所參與的功能和通路進行富集分析，進一步挖掘中藥緩解疾病關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)的分子機制，并構(gòu)建“中藥方劑中藥材化學(xué)成分核心靶標關(guān)鍵通路疾病關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)”的多層次網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖，見圖3，4。

34基因功能分析和通路分析為深入挖掘上述網(wǎng)絡(luò)計算篩選得到的中藥核心靶標的功能，本平臺基于基因本體數(shù)據(jù)庫（gene ontology，GO）和KEGG通路數(shù)據(jù)庫，提取靶標基因或蛋白質(zhì)的分子功能（molecular function）、細胞內(nèi)定位（subcellular localization），及其所參與的生物學(xué)反應(yīng)（biological process）和通路（pathway），并通過富集計算。針對中藥方劑直接作用靶標和中藥方劑治療疾病的核心靶標，進行基因功能分析和通路分析，根據(jù)PValue排名前10展示在結(jié)果中，見表3，4。

4應(yīng)用領(lǐng)域

中藥整合藥理學(xué)自2014年提出以來，發(fā)展十分迅速，已經(jīng)被應(yīng)用到元胡止痛片[3]、腦心通膠囊[10]、龍血竭腸溶片[11]等多個中藥方劑的現(xiàn)代研究。中藥整合藥理學(xué)數(shù)據(jù)和計算平臺在中藥質(zhì)量評價、中藥臨床重定位、中醫(yī)原創(chuàng)思維詮釋、方劑配伍的分子機制、中藥新藥研發(fā)等方面，均具有良好的應(yīng)用前景。

41中藥質(zhì)量評價中藥質(zhì)量評價是有效性和安全性保障，如何建立與功效/活性相關(guān)聯(lián)的中藥質(zhì)量控制方法，是當(dāng)前的研究熱點之一。前期，在元胡止痛片的研究中，采用“化學(xué)指紋代謝指紋網(wǎng)絡(luò)靶標”和“腸吸收活性評價數(shù)據(jù)挖掘”的整合藥理學(xué)研究模式，識別7個關(guān)鍵藥效成分，在此基礎(chǔ)上，進一步采用降維研究，獲得最少3個質(zhì)量標志物，能較為準確預(yù)測元胡止痛片的生物活性。為此，聯(lián)合13家企業(yè)建立并發(fā)布“元胡止痛片的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品質(zhì)量標準”的團體標準，為中藥產(chǎn)品優(yōu)質(zhì)優(yōu)價開辟一條新的道路。

42中醫(yī)原創(chuàng)思維的科學(xué)內(nèi)涵中醫(yī)藥是中華傳統(tǒng)文化中最為璀璨的瑰寶之一，具有獨特的、自成體系的原創(chuàng)思維，是我國最具有原始創(chuàng)新潛力的學(xué)科領(lǐng)域之一。整合藥理學(xué)能夠有效地揭示“異病同治”、“方劑配伍”、“扶正祛邪”等中醫(yī)原創(chuàng)理論的分子機理，從分子層次上認識中醫(yī)原創(chuàng)理論承載的科學(xué)內(nèi)涵。

43中藥的臨床精準定位如何實現(xiàn)中藥的臨床精準定位是中醫(yī)藥研究面臨的關(guān)鍵科學(xué)問題之一。中藥整合藥理學(xué)數(shù)據(jù)和計算平臺，可預(yù)測中藥多成分的作用靶標，獲得中藥方劑緩解疾病網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)機制，從分子層次確定中藥作用的特點和療效相關(guān)的生物學(xué)基礎(chǔ)，為中藥的臨床精準定位和重定位提供科學(xué)依據(jù)。在前期，基于整合藥理學(xué)策略，本課題組首次報道元胡止痛片具有抗抑郁作用[7]，進而，召開臨床專家咨詢會，將元胡止痛片的臨床適應(yīng)癥優(yōu)化為慢性疼痛伴有抑郁癥狀。

44中藥新藥研發(fā)中藥整合藥理學(xué)為中藥新藥研究與設(shè)計提供技術(shù)支撐。通過整合藥理學(xué)研究，構(gòu)建中藥成分與活性之間的關(guān)聯(lián)，當(dāng)成分為活性高、成藥性好的單體化合物時，即可開發(fā)為一類新藥；獲得一類活性物質(zhì)，可開發(fā)成為有效部位中藥新藥（五類新藥）；獲得兩類及以上活性物質(zhì)，進一步通過配比優(yōu)化，可獲得組分中藥新藥。

5總結(jié)與展望

解析中藥方劑與機體2個復(fù)雜體系之間的交互規(guī)律，是發(fā)現(xiàn)中醫(yī)原創(chuàng)思維和促進中藥新藥研發(fā)的有效途徑之一。中藥整合藥理學(xué)數(shù)據(jù)和計算平臺，以中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)為支撐，采用人工智能、數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡(luò)科學(xué)等學(xué)科的方法和技術(shù)，形成智能化和網(wǎng)絡(luò)化的功能模塊，構(gòu)建中藥多成分與活性之間關(guān)聯(lián)，明確中藥藥效物質(zhì)及其分子機制，為中藥質(zhì)量評價、分子機制闡釋、臨床定位、新藥研發(fā)等方面提供強有力的數(shù)據(jù)和技術(shù)支撐，促進中醫(yī)藥現(xiàn)代化和國家化發(fā)展。

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[責(zé)任編輯張寧寧]endprint