從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)角度研究白芍治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用

鄭春松　黃綏心　葉蕻芝　葉錦霞　徐筱杰

【摘 要】目的：從分子水平揭示白芍治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用。方法：從北京大學(xué)天然產(chǎn)物庫中搜索白芍的化學(xué)成分，通過分子對(duì)接和生物網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，研究白芍化合物與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)通路重要靶點(diǎn)的相互作用。結(jié)果：模擬篩選出來白芍有效成分群25個(gè)化合物，為苷類、多酚類、黃酮類和有機(jī)酸類化合物，能與p38 MAPK、JNK和PI3K-AKT信號(hào)通路中重要靶點(diǎn)p38、JNK-1、JNK-3、PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ有相互作用。結(jié)論：網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)直觀顯示了白芍治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的多成分、多靶點(diǎn)和多通路作用，為后續(xù)從白芍中開發(fā)出治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新藥提供了依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；白芍；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；分子對(duì)接

On the Role of Baishao in the Treatment of Rheumatoid Arthritis from the Viewpoint of Network Pharmacology

ZHENG Chun-song，HUANG Sui-xin，YE Hong-zhi，YE Jin-xia，XU Xiao-jie

【ABSTRACT】Objective：To reveal the role of Baishao（Radix Paeoniae Alba）in the treatment of rheumatoid arthritis at the molecular level.Methods：The chemical constituents of Baishao were searched from the Universal Natural Products Database of Peking University.The molecular docking and biological network techniques were used to study the interaction between the compounds of Baishao and the important targets of related pathways of rheumatoid arthritis.Results：Twenty five compounds of the effective constituents in Baishao selected by simulation，such as glycosides，polyphenols，flavonoids and organic acids，could interact with important targets of p38，JNK-1，JNK-3，PI3Kα and PI3Kβ and PI3Kδ in the signaling pathways of p38 MAPK，JNK and PI3K-AKT.Conclusion：Network pharmacology explicitly shows the multi-component，multi-target and multi-channel effects of Baishao on rheumatoid arthritis，providing a basis for the development of new drugs for the treatment of rheumatoid arthritis in Baishao.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；Baishao；network pharmacology；molecular docking

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關(guān)節(jié)滑膜為主要靶組織的慢性全身性自身免疫性疾病[1]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療RA采用非甾體抗炎藥、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、地塞米松等。這些藥物長期服用具有胃腸道、肝功能、腎功能等不良反應(yīng)，很多患者無法長期堅(jiān)持，治療效果不佳[2]。因此，開發(fā)新型、有效、低毒和適合長期服用的RA藥物，已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。

RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇。中藥在治療RA方面有悠久的歷史，也取得較好的效果[3]。白芍為毛茛科植物芍藥的根，具有養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛和平抑肝陽之效，可治療疼痛病證[4]。現(xiàn)代研究表明，白芍總苷具有抗炎、鎮(zhèn)痛和免疫調(diào)節(jié)等作用，已經(jīng)用于RA的臨床治療，且未見明顯的不良反

應(yīng)[5-6]。而且，古代文獻(xiàn)記載了白芍是治療“痹證”的常用中藥[7]。但是，白芍治療RA具體的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制未見報(bào)道。因此，本文借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)[8]，從分子層面研究白芍化合物與RA相關(guān)通路重要靶點(diǎn)的相互作用，為其后續(xù)的藥物開發(fā)和實(shí)驗(yàn)提供依據(jù)。

1 材料與設(shè)備

1.1 實(shí)驗(yàn)材料 白芍分子數(shù)據(jù)集，RA靶蛋白數(shù)據(jù)集。

1.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)備 本實(shí)驗(yàn)采用Accelrys公司的Discovery Studio（DS）軟件進(jìn)行計(jì)算，其運(yùn)行環(huán)境是：DS2.0圖形工作站和Microsoft Windows XP Professional，SP2操作系統(tǒng)。計(jì)算模擬過程中所用的參數(shù)除非特別指明，否則均為缺省值。

2 方 法

2.1 分子數(shù)據(jù)集建立 從北京大學(xué)天然產(chǎn)物庫中下載白芍的化學(xué)成分[9]，共計(jì)79個(gè)。在DS軟件中，保存為sd文件，建立白芍分子數(shù)據(jù)集。根據(jù)治療靶數(shù)據(jù)庫（TTD）[10]和文獻(xiàn)[11-12]，確定與RA相關(guān)p38 MAPK、JNK和PI3K-AKT信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白p38、JNK和PI3K為研究靶點(diǎn)。在RCSB Protein Data Bank上[13]，下載其蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)。

2.2 分子對(duì)接 白芍分子集配體與RA治療靶點(diǎn)在DS軟件的LigandFit模塊中進(jìn)行分子對(duì)接[8，14]。具體如下：蛋白結(jié)構(gòu)去溶劑、去配體、加氫處理后，以其所含的活性原配體來確定活性位點(diǎn)；在“Input Ligands”中輸入白芍sd文件。使用蒙特卡羅方法對(duì)白芍配體進(jìn)行構(gòu)象采樣、Dreiding力場下進(jìn)行打分，保留得分最高的構(gòu)象。對(duì)對(duì)接成功配體化合物的DOCK-SCORE進(jìn)行排序[15]，尋找比原配體DOCK-SCORE高的化合物，視為白芍治療RA的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)[16]。

2.3 生物網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 將RA藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與靶點(diǎn)當(dāng)作節(jié)點(diǎn)，相互作用用邊表示。采用Cytoscape軟件構(gòu)建白芍化合物-靶點(diǎn)作用網(wǎng)絡(luò)[17]；在此基礎(chǔ)上，若靶點(diǎn)為通路中的蛋白，化合物為該靶點(diǎn)作用的化合物，化合物和通路也當(dāng)作節(jié)點(diǎn)，相互作用用邊表示，由此構(gòu)建白芍化合物-通路作用網(wǎng)絡(luò)[18]。通過Cytoscape軟件中Plugins面板下Network Analysis分析白芍中化合物與靶點(diǎn)、化合物與通路的作用情況。

3 結(jié) 果

3.1 白芍治療RA的分子對(duì)接 本實(shí)驗(yàn)以p38、JNK-1、JNK-3、PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ為虛擬藥理篩選模型，以蛋白的原配體DOCK-SCORE值為閾值，從白芍中篩選出潛在的活性化合物數(shù)目分別為10，2，3，7，19和7，共計(jì)25個(gè)，見表2。其中，UNPD191674、UNPD167613、UNPD144202、UNPD143034、UNPD13820、UNPD135747、

UNPD117238和UNPD101079屬于苷類化合物，

UNPD99008、UNPD92271、UNPD214940、UNPD212849、UNPD210702和UNPD186304屬于有機(jī)酸類化合物，UNPD6788、UNPD93947、UNPD86328、UNPD71815、UNPD58764、UNPD53453、UNPD170165、UNPD169525、UNPD153434和UNPD141059屬于多酚類化合物，UNPD195730屬于黃酮類化合物。提示白芍有效成分群為苷類、有機(jī)酸、多酚類和黃酮類化合物。

3.2 白芍治療RA的生物網(wǎng)絡(luò) 依據(jù)分子對(duì)接的白芍化合物及其所作用的靶點(diǎn)，構(gòu)建了白芍化合物-靶點(diǎn)作用網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)中含有31個(gè)節(jié)點(diǎn)（包括6個(gè)靶蛋白節(jié)點(diǎn)和25個(gè)化合物節(jié)點(diǎn)）以及41條邊，見圖1。52%的化合物能作用于1個(gè)靶點(diǎn)，僅有28%的化合物能作用≥3個(gè)靶點(diǎn)，見圖2。依據(jù)化合物、靶點(diǎn)及其通路的關(guān)系，構(gòu)建了白芍的化合物-通路作用網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)中含有28個(gè)節(jié)點(diǎn)（包括3個(gè)信號(hào)通路節(jié)點(diǎn)和25個(gè)化合物節(jié)點(diǎn)）以及37條邊，見圖3。通過Network Analysis分析兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)中重要節(jié)點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)特征，見表3和表4。表3的“度”代表化合物節(jié)點(diǎn)作用的靶點(diǎn)數(shù)，結(jié)果顯示，化合物節(jié)點(diǎn)UNPD58764能作用的最大靶點(diǎn)數(shù)達(dá)到5個(gè)。表4中“度”代表化合物節(jié)點(diǎn)作用的通路數(shù)或通路節(jié)點(diǎn)能作用的化合物數(shù)，結(jié)果顯示，PI3K-AKT信號(hào)通路節(jié)點(diǎn)能作用的化合物最大數(shù)目達(dá)到24個(gè)，化合物節(jié)點(diǎn)UNPD143034、UNPD53453、UNPD144202和UNPD167613能作用的通路數(shù)目最大可達(dá)到3。上述直觀顯示了白芍的多成分、多靶點(diǎn)和多通路

作用。

4 討 論

目前，已經(jīng)明確RA的各種致病因子所作用的“靶組織”為滑膜關(guān)節(jié)[19]。在RA的滑膜組織中，p38呈現(xiàn)高表達(dá)并被激活，且p38抑制劑可以抑制炎癥和骨破壞，并能減少細(xì)胞中促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生[11，20]。Mun等[21]研究發(fā)現(xiàn)，JNK抑制劑可下調(diào)體外培養(yǎng)的膠原誘導(dǎo)性大鼠成纖維滑膜細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）和MMP-3的表達(dá)，來減輕關(guān)節(jié)和軟骨破壞。Yang等[22]研究也發(fā)現(xiàn)，JNK抑制劑雷公藤甲素能抑制RA成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞的遷移。此外，Harris等[23-24]研究發(fā)現(xiàn)，PI3K-AKT信號(hào)通路在RA滑膜細(xì)胞中廣泛存在，并處于異常激活狀態(tài)，是造成滑膜細(xì)胞凋亡失衡的原因之一。研究發(fā)現(xiàn)，PI3K抑制劑ZSTK474具有抗RA作用，能明顯改善膠原誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎癥狀，且副作用小[25]。因此，p38、JNK和PI3K已經(jīng)成為治療RA的重要靶點(diǎn)和研究對(duì)象。

鑒于RA的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單一靶點(diǎn)的藥物難以有較好的療效，多靶點(diǎn)的聯(lián)合藥物治療已經(jīng)成為未來治療RA的趨勢(shì)[26]。國內(nèi)外學(xué)者將中藥視為組合化合物庫，且因其具有多靶點(diǎn)作用，是國內(nèi)外發(fā)現(xiàn)RA藥物的重要來源[27-28]。但是，由于中藥成分復(fù)雜，若按傳統(tǒng)的提取分離到活性測(cè)定，時(shí)間長、難度大，特別是有些化合物含量很低，提取分離很難，活性也難以檢測(cè)，影響到中藥開發(fā)。在此背景下，前期筆者課題組提出了從“活性成分到中藥”的反向途徑出發(fā)，將基于分子對(duì)接的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)成功用于雷公藤治療RA的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其機(jī)制研究中，從整體水平反映了雷公藤治療RA的特點(diǎn)[29]。此外，柯志鵬等[30]運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究了芪桂痛風(fēng)片的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與分子作用機(jī)制，高耀等[31]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究了逍遙散抗抑郁活性成分作用靶點(diǎn)，張新莊等[32]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法研究了熱毒寧注射液抗流感病毒的分子作用機(jī)制，蘇真真等[33]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討了銀黃口服液抗呼吸道感染的作用機(jī)制。因此，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)已經(jīng)成為中藥研究領(lǐng)域最常見的技術(shù)之一。

本實(shí)驗(yàn)以p38 MAPK、JNK和PI3K-AKT信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白p38、JNK和PI3K為靶點(diǎn)，利用分子對(duì)接研究白芍化合物與靶點(diǎn)的相互作用，構(gòu)建了白芍化合物-靶點(diǎn)作用網(wǎng)絡(luò)及化合物-通路作用網(wǎng)絡(luò)。圖1和圖3顯示了大多數(shù)化合物只能作用于1個(gè)靶點(diǎn)或1條通路，只有少數(shù)化合物可作用于多個(gè)靶點(diǎn)或多條通路。圖2顯示具有混雜藥物和組合藥物性質(zhì)的化合物個(gè)數(shù)分別為12和13，提示在治療RA上白芍可能擁有更多類似組合藥物的化合物。為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的重要性[30]，筆者分析了節(jié)點(diǎn)的度和介數(shù)，見表3和表4。在化合物-靶點(diǎn)作用網(wǎng)絡(luò)模型中，表3顯示白芍治療RA的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)中重要化合物為多酚類（UNPD58764、UNPD141059、UNPD53453、UNPD170165、UNPD86328、UNPD71815和UNPD153434）和苷類（UNPD143034、

UNPD144202和UNPD195730）。提示白芍中這兩

類成分可以作為未來開發(fā)的重點(diǎn)。其中，已有實(shí)驗(yàn)報(bào)道，tannic acid（UNPD58764）能作用p38 MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[34]，這與本文研究UNPD58764能與p38相互作用相符合。在化合物-通路作用網(wǎng)絡(luò)模型中，表4顯示白芍中化合物能作用于p38 MAPK、JNK和PI3K-AKT信號(hào)通路，提示白芍可能通過抑制這3條通路的活化，抑制炎癥和骨破壞，從而達(dá)到治療RA的作用。其中，實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了白芍能作用于p38 MAPK、JNK信號(hào)通路，達(dá)到對(duì)大鼠膠原性關(guān)節(jié)炎的治療作用，為白芍治療RA提供依據(jù)[35]。而且，PI3K-AKT信號(hào)通路具有較高的度和介數(shù)值，是網(wǎng)絡(luò)中一個(gè)重要節(jié)點(diǎn)，是未來開展白芍治療RA作用機(jī)制的重點(diǎn)研究對(duì)象。

總之，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)直觀展示了白芍治療RA的多成分、多靶點(diǎn)和多通路作用，為后續(xù)白芍藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及分子作用機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究提供導(dǎo)向作用，也為從白芍中進(jìn)行RA新藥開發(fā)提供依據(jù)。在此基礎(chǔ)上，未來將收集更多的RA通路和蛋白，把白芍化合物、靶點(diǎn)、通路、疾病和證候關(guān)聯(lián)在一起，開展白芍的多尺度網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究，從分子水平揭示白芍的適應(yīng)證以及對(duì)其功效進(jìn)行現(xiàn)代語言學(xué)闡釋。

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收稿日期：2016-12-26；修回日期：2017-02-23