白細(xì)胞介素—17在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)展

王秋燚++張小玲++寧喬怡++姚血明++馬武開

【摘 要】 白細(xì)胞介素-17（IL-17）是一種新近發(fā)現(xiàn)的重要的前炎癥細(xì)胞因子，其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)高度表達(dá)，提示IL-17與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有密切關(guān)系。綜述IL-17在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病中的特點(diǎn)、促炎作用、對關(guān)節(jié)破壞以及治療等方面的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；IL-17；炎癥；關(guān)節(jié)破壞；綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種主要侵犯關(guān)節(jié)的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，以滑膜細(xì)胞增生、多種炎癥細(xì)胞浸潤和微血管新生、血管翳形成以及關(guān)節(jié)軟骨、骨破壞為主要病理特點(diǎn)。其典型癥狀是慢性、對稱性多關(guān)節(jié)疼痛及腫脹，可伴有骨質(zhì)破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)強(qiáng)直畸形和功能喪失。RA分布廣，病程長，反復(fù)發(fā)作，具有發(fā)病率高和致殘率高的特點(diǎn)。許多細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）等直接或間接參與了RA的發(fā)生發(fā)展過程[1]，IL-17在RA發(fā)病中的重要作用越來越受重視。IL-17通過相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從多個(gè)方面在RA關(guān)節(jié)損害、炎癥反應(yīng)中發(fā)揮致病作用。本文就近年來IL-17與RA的相關(guān)性研究進(jìn)展做一綜述。

1 IL-17的來源及生理功能

IL-17于1993年首次被發(fā)現(xiàn)并命名，是從激活的噬齒類T細(xì)胞雜交瘤中克隆出的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原8（CTLA-8）的cDNA序列產(chǎn)物[2]。IL-17是一種強(qiáng)有力的致炎細(xì)胞因子，主要由CD4+效應(yīng)細(xì)胞-輔助性T細(xì)胞17型（Th17）分泌，也可由中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等誘導(dǎo)產(chǎn)生[3]。

IL-17由155個(gè)氨基酸組成，以二硫鍵形式連接成同型二聚體，分子量為30～35 kDa，含有N-末端信號肽，其編碼基因位于染色體6p12。IL-17家族包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、

IL-17F。目前研究最廣泛的家族成員是IL-17A，特指IL-17[4]。它與IL-17F位于染色體上的基因位點(diǎn)相近，兩者氨基酸序列有55%相同，生物學(xué)活性相似，但I(xiàn)L-17F誘導(dǎo)炎癥作用弱于IL-17A。相應(yīng)的IL-17受體（IL-17R）由IL-17RA、IL-17RB、

IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE共5個(gè)亞基組成，它們都是Ⅰ型單次跨膜蛋白，均含有保護(hù)結(jié)構(gòu)基序，包括胞內(nèi)的SEF/IL-17R結(jié)構(gòu)域（SEFIR）及胞外的纖維連接蛋白Ⅲ樣結(jié)構(gòu)域（FNⅢ）。IL-17R

廣泛分布于肺臟、肝臟、腎臟、脾臟、關(guān)節(jié)、皮膚等組織。IL-17RA與IL-17RC是IL-17家族主要成員IL-17A與IL-17F的通用受體，IL-17RA與

IL-17RF經(jīng)SEFIR結(jié)構(gòu)域與銜接蛋白核轉(zhuǎn)錄因子-κB活化劑（Act1）相結(jié)合，活化接頭分子腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TRAF6），繼而激活促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）及增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（C/EBP），發(fā)揮免疫應(yīng)答、促炎反應(yīng)等多種功能[5]。具體包括：①誘導(dǎo)多種炎癥因子如IL-6、IL-1β、TNF-α等產(chǎn)生，參與炎癥反應(yīng)；②提高趨化因子CXCL1、CXCL8、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）等表達(dá)，招募中性粒細(xì)胞聚集在炎癥部位，加劇機(jī)體炎癥反應(yīng)；③增加一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的產(chǎn)生，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)損傷[6]；④與IL-1β、TNF-α等細(xì)胞因子相互作用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，分泌MMPs及其他促炎因子；⑤上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)，加強(qiáng)血管通透性，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，加速新生血管形成。

2 IL-17參與的信號通路

MAPK家族主要包括c-Jun N末端激酶（JNK），細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）1/2、ERK3/4、ERK/BMK1和絲裂原活化蛋白激酶p38等。p38作為MAPK家族控制炎癥反應(yīng)的重要成員，在細(xì)胞與體液免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)中起重要作用，通過活化ERK1/2從而阻止細(xì)胞死亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖[7]。IL-17A可激活MAPK家族p38、ERK、JNK等信號通路，進(jìn)而調(diào)控炎癥因子表達(dá)，促進(jìn)滑膜炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)骨與軟骨破壞[8-9]。此外，信號轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）家族蛋白是酪氨酸激酶（JAK）最重要的底物之一，當(dāng)它被磷酸化后，可形成同源或異源二聚體形式而激活，進(jìn)而與細(xì)胞核內(nèi)靶基因相結(jié)合，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄。STAT家族包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6蛋白，在RA患者滑膜組織中以STAT3表達(dá)最為活躍?；罨腟TAT3可激活RORTY的表達(dá)，從而誘導(dǎo)Th17分泌IL-17等致炎因子，發(fā)揮其對關(guān)節(jié)滑膜的病理作用，加重滑膜炎癥[10-11]。IL-17R上有一段稱為SEFIR的區(qū)域，銜接蛋白Act1也包含此區(qū)域，兩者通過SEFIR結(jié)構(gòu)域相互作用，激活NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及TRAF6，并在RA的發(fā)病中通過阻斷細(xì)胞凋亡，促進(jìn)釋放細(xì)胞因子放大炎癥反應(yīng)等發(fā)揮關(guān)鍵作用[12-15]。

3 IL-17在RA發(fā)病中的作用

3.1 IL-17與RA滑膜炎癥 IL-17可誘導(dǎo)細(xì)胞因子、趨化因子、前列腺素的產(chǎn)生，并協(xié)同其他炎性細(xì)胞因子促進(jìn)滑膜成纖維細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。劉桂發(fā)等[16]用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測RA患者關(guān)節(jié)滑液中IL-17含量及其與臨床相關(guān)指標(biāo)的聯(lián)系，結(jié)果顯示，IL-17在RA患者關(guān)節(jié)滑液中水平升高，并與C-反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動評分（DAS28評分）呈正比，推測其可能與RA疾病活動性及嚴(yán)重性相關(guān)。Fischer等[17]通過相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究檢測IL-17及TNF-α作用于成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）后IL-17的表達(dá)水平，結(jié)果表明，IL-17及TNF-α可導(dǎo)致IL-6、IL-8、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）等促炎因子及趨化因子增加，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，且對IL-6、IL-8的分泌產(chǎn)生累加作用，對GM-CSF產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。Hu等[18]通過體外培養(yǎng)RA滑膜成纖維細(xì)胞（RASF），并檢測Toll樣受體（TLRS）的表達(dá)水平，結(jié)果顯示，RASF表達(dá)多種TLRS，其中以TLR3表達(dá)最高。并將RASF與T細(xì)胞共同培養(yǎng)，采用流式細(xì)胞儀檢測Th1、Th17，ELISA檢測γ-干擾素（IFN-γ）、IL-17，結(jié)果顯示，RASF表達(dá)的TLRS可促進(jìn)Th1和Th17細(xì)胞擴(kuò)增，產(chǎn)生更多的IFN-γ和IL-17，加重炎癥反應(yīng)。翟天航等[19]

運(yùn)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）檢測IL-17刺激下的FLS中高半胱氨酸蛋白61（Cyr61）的表達(dá)水平，結(jié)果顯示，IL-17可上調(diào)Cyr61水平，而高表達(dá)的Cyr61可抑制滑膜細(xì)胞凋亡，促進(jìn)滑膜細(xì)胞增殖，進(jìn)而介導(dǎo)炎癥的產(chǎn)生。Wang等[20]為了探討程序化死亡基因5（PDCD5）在炎癥細(xì)胞活化中的作用，運(yùn)用ELISA檢測RA患者血清及關(guān)節(jié)炎中PDCD5及IL-17的水平，并評估兩者關(guān)系，結(jié)果顯示，PDCD5與IL-17水平呈負(fù)相關(guān)。PDCD5可誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞及炎癥細(xì)胞凋亡進(jìn)而減少促炎細(xì)胞因子釋放，而不足的凋亡則有助于滑膜細(xì)胞及炎癥細(xì)胞異常增殖并加重炎癥。IL-17可誘導(dǎo)環(huán)氧合酶-2（COX-2）在滑膜細(xì)胞中的表達(dá)，有助于高水平表達(dá)PGE2[21]。PGE2作為重要的炎癥介質(zhì)之一，通過與細(xì)胞膜上相應(yīng)的受體結(jié)合而引發(fā)生物效應(yīng)[22]。陳亮等[23]建立膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）小鼠模型，經(jīng)小鼠尾靜脈注射PGE2的EP4受體阻斷劑L161982后，觀察小鼠關(guān)節(jié)腫脹情況及滑膜病理變化，并采用ELISA檢測IL-17表達(dá)水平，結(jié)果顯示，經(jīng)L161982治療后小鼠關(guān)節(jié)炎癥指數(shù)、滑膜炎癥評分及IL-17表達(dá)均顯著下降，其機(jī)制可能為阻斷PGE2與EP4結(jié)合，Th17細(xì)胞分泌IL-17受抑制，使CIA病情得以緩解。

3.2 IL-17參與RA骨、軟骨損傷 IL-17能通過上調(diào)NF-κB受體活化因子配體（RANKL）水平，增強(qiáng)MMPs，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞表達(dá)等參與RA骨與軟骨的損害。姚金丹等[24]對小鼠單核/巨噬細(xì)胞RAW 264.7進(jìn)行破骨細(xì)胞誘導(dǎo)成功后，采用ELISA與PCR檢測IL-17對破骨細(xì)胞、MMP-9表達(dá)水平影響，結(jié)果顯示，IL-17可增強(qiáng)MMP-9的表達(dá)促進(jìn)軟骨降解，進(jìn)而造成關(guān)節(jié)破壞。田明嫄等[25]在體外培養(yǎng)RA患者外周血淋巴細(xì)胞，并提取RNA，運(yùn)用PCR檢測IL-17對RA患者外周血淋巴細(xì)胞RANKL、OPG mRNA表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IL-17可上調(diào)RANKL mRNA水平，抑制OPG mRNA表達(dá)，提升RANKL/OPG比率，進(jìn)而間接調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化及活性，引起骨質(zhì)破壞。劉平等[26]從骨關(guān)節(jié)損傷程度及細(xì)胞因子表達(dá)水平的角度，探討IL-17中和性抗體對CIA小鼠的作用機(jī)制，結(jié)果表明，不同濃度的IL-17中和性抗體可抑制IL-17、TNF-α、IL-6表達(dá)水平，降低關(guān)節(jié)炎癥指數(shù)，提示其可能是通過調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子-破骨細(xì)胞損傷的免疫機(jī)制。王小超等[27]采用ELISA檢測RA早期患者血清IL-17水平結(jié)合放射學(xué)法評估關(guān)節(jié)損傷程度，結(jié)果顯示，IL-17水平與骨關(guān)節(jié)損害程度呈正相關(guān)，IL-17水平越高，骨關(guān)節(jié)損害程度越重。Schminke等[28]在IL-17及IL-17抗體作用下體外培養(yǎng)RA軟骨祖細(xì)胞，運(yùn)用蛋白印跡法（WB）及免疫組化法（IHC）檢測，證實(shí)了IL-17通過上調(diào)RUNT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（RUNX2）的表達(dá)，增強(qiáng)IL-6蛋白和MMP-3

mRNA水平，從而抑制軟骨祖細(xì)胞形成，而抗IL-17抗體可促進(jìn)軟骨細(xì)胞形成。Koenders等[29]研究發(fā)現(xiàn)，IL-17與TNF-α可協(xié)同上調(diào)鈣結(jié)合蛋白S100A8、IL-1β及MMPs的表達(dá)，從而介導(dǎo)軟骨損傷加重。血管翳是RA病理過程中一個(gè)具有侵蝕性的病理產(chǎn)物，可侵害軟骨及骨組織，引起關(guān)節(jié)損害。FLS是血管翳主要的細(xì)胞成分，研究發(fā)現(xiàn)，IL-17能上調(diào)RA患者FLS中B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）凋亡基因的表達(dá)，促進(jìn)FLS的存活與增殖[30]。Tanigawa等[31]研究發(fā)現(xiàn)，IL-17F通過增加膠原酶（MMP-1、MMP-13）與基質(zhì)溶素（MMP-3）在軟骨中的表達(dá)，并減少其抑制劑（TIMP-2、TIMP-4）的表達(dá)，降低Ⅱ型膠原、連接蛋白及聚集蛋白聚糖的表達(dá)，導(dǎo)致軟骨降解。

4 IL-17抑制劑在RA中的運(yùn)用

鑒于IL-17在RA致病機(jī)制中有著重要影響，以IL-17為靶點(diǎn)的RA治療策略受到越來越多的關(guān)注。在CD3、CD28單克隆抗體的作用下，RA患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中IL-17水平升高，予甲氨蝶呤（MTX）干預(yù)后，MTX能以劑量依賴的方式抑制IL-17的生成[32]。針對MTX反應(yīng)不佳者，經(jīng)Brodalumab（AMG-827）治療后，ACR20百分比上升[33]。Secukinumab（AIN457）是一種IL-17A全人源單克隆抗體，研究發(fā)現(xiàn)，Secukinumab能降低DAS28評分與CRP水平，減少炎癥反應(yīng)，提高RA患者ACR20比值，緩解臨床癥狀[34]。而Ixekizumab（LY2439821）作為一種IL-17抗體，在治療RA方面能有效提高ACR20、ACR50、ACR70的有效百分比，降低DAS28評分，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明該藥物安全有效[35]。另有研究發(fā)現(xiàn)，MTX聯(lián)合英夫利西單抗治療能降低IL-17濃度與Th17細(xì)胞數(shù)，改善紅細(xì)胞沉降率、CRP、類風(fēng)濕因子等臨床相關(guān)指標(biāo)，緩解關(guān)節(jié)癥狀[36]。此外，動物實(shí)驗(yàn)研究表明，抗IL-17單克隆抗體能有效緩解CIA小鼠的關(guān)節(jié)炎癥表現(xiàn)，抑制骨破壞進(jìn)展[37]。

5 結(jié) 語

綜上所述，IL-17是誘發(fā)RA炎癥反應(yīng)，參與骨及軟骨損害的重要細(xì)胞因子，針對IL-17阻斷劑的研究成為極有潛力的治療靶點(diǎn)。此外，除了

IL-17A、IL-17F，IL-17家族其他成員在疾病進(jìn)程中的作用已在研究之中，相信這些研究有助于進(jìn)一步明確RA的發(fā)生機(jī)制。伴隨著分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，為RA治療藥物的研發(fā)提供了更好的平臺，更多以IL-17為干預(yù)靶點(diǎn)的藥物將有望應(yīng)用于臨床。總而言之，IL-17的研究為RA的治療帶來了新曙光。

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收稿日期：2017-02-03；修回日期：2017-04-03