pT2N0M0期胸段食管鱗癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)預(yù)測模型的建立和分析

田菲，龐得全，韓朵，石書瑋，范玉敏

063000 河北 唐山，華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院 放療科

手術(shù)治療為早期食管癌主要治療手段，但即使是接受了根治性手術(shù)的早期食管癌患者仍有較高的失敗率，其中局部區(qū)域復(fù)發(fā)和/或遠處轉(zhuǎn)移為其最主要的失敗原因[1-3]。找出影響食管癌術(shù)后患者局部區(qū)域復(fù)發(fā)和/或遠處轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素，并提前予以預(yù)防或治療，可能會避免或降低其發(fā)生率，從而提高患者的預(yù)后[4-6]。目前，對于pT2N0M0期胸段食管鱗癌(thoracic esophageal squamous cell carcinoma，TESCC)術(shù)后患者失敗的因素分析研究并不多見，因此，本研究組對在華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院單中心接受治療的pT2N0M0期TESCC患者手術(shù)治療后胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)情況進行回顧性分析，探討胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)的相關(guān)危險因素，建立數(shù)學(xué)預(yù)測模型，并探索其對胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)的預(yù)測價值。

1 材料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1)患者于華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院胸外科接受經(jīng)左胸或右胸入路的次全食管切除加胸腹兩野淋巴結(jié)清掃術(shù)；2)行根治性手術(shù)切除術(shù)；3)術(shù)后病理證實為pT2N0M0期TESCC；4)術(shù)前未接受新輔助治療且未接受術(shù)后輔助性放療。

1.2 臨床資料

2008年1月至2015年12月在本院胸外科接受食管癌手術(shù)治療，并符合入組條件的患者共213例，其中男性140例，女性73例；年齡41～79歲，中位年齡61歲，其中≤60歲患者106例，>60歲患者107例；食管癌原發(fā)灶位于胸上段26例，胸中段152例，胸下段35例；食管病變長度為1～12 cm，中位長度4 cm，其中病變長度<5 cm患者129例，≥5 cm患者84例；術(shù)后病理為低分化鱗癌26例，中分化和高分化鱗癌187例；手術(shù)左側(cè)胸腔入路198例，右側(cè)胸腔入路15例；術(shù)中清掃淋巴結(jié)個數(shù)為5～32枚，中位10枚，其中清掃淋巴結(jié)數(shù)<10枚患者112例，≥10枚患者101例；術(shù)后化療91例，化療方案主要為“替加氟+順鉑”或“紫杉醇+順鉑”，化療周期數(shù)為1～6個，中位周期數(shù)3個。

1.3 術(shù)后失敗診斷標(biāo)準(zhǔn)

失敗部位及時間通過本院定期復(fù)查病例資料所確定，包括手術(shù)記錄、影像學(xué)報告(CT、MRI及ECT等)、病理和細(xì)胞學(xué)的報告等。

復(fù)發(fā)類型：1)胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)：胸腔內(nèi)復(fù)發(fā)指縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、原食管瘤床復(fù)發(fā)、吻合口復(fù)發(fā)；區(qū)域復(fù)發(fā)根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟2009年分期標(biāo)準(zhǔn)[7]中區(qū)域淋巴結(jié)范圍制定，包括鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(包括胃左動脈旁和肝總動脈旁、脾門及腹腔動脈干周圍淋巴結(jié)) ；2)遠處轉(zhuǎn)移：肝、肺、骨、腦及皮下轉(zhuǎn)移，胸膜及其他部位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(如皮下、腋下、腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移) 。

1.4 術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)診斷標(biāo)準(zhǔn)

淺表部位腫大淋巴結(jié)多數(shù)經(jīng)穿刺細(xì)胞學(xué)或切除術(shù)后病理證實；其余部位淋巴結(jié)CT診斷標(biāo)準(zhǔn)[8-9]：1)淋巴結(jié)軸面短徑≥10 mm，對照標(biāo)準(zhǔn)軸面短徑≥8 mm，特殊部位如食管旁、氣管食管溝淋巴結(jié)短徑≥5 mm；2)或淋巴結(jié)較小但其形態(tài)不規(guī)整、中央出現(xiàn)低密度壞死灶；3)3個以上的淋巴結(jié)聚集“成團”或“成簇”；4)淋巴結(jié)包膜侵犯與周邊脂肪間隙缺乏分界。

1.5 隨訪

全組患者截止隨訪日期為2018年12月31日，中位隨訪68.8個月，患者第1年每3～6個月復(fù)查一次，隨后每6～12個月復(fù)查一次。復(fù)查項目主要包括：頸部和腹部超聲，胸部增強CT/MR，必要時行ECT和PET/CT檢查，超聲發(fā)現(xiàn)可疑頸部淋巴結(jié)腫大時進一步行針吸活檢病理檢測或增強CT，腹部超聲檢查發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)腫大進一步行腹部增強CT/MR檢查。

1.6 統(tǒng)計方法

統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)與各變量間的單因素分析采用卡方檢驗，多因素分析采用Logistic回歸分析。因素之間的相關(guān)性應(yīng)用Spearman相關(guān)性進行分析。進行多因素分析中有意義的變量建立數(shù)學(xué)預(yù)測模型。以預(yù)測概率數(shù)值為檢驗變量，胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)狀況為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線，評估該模型的預(yù)測能力，胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)的獨立性影響因素應(yīng)用Cox多因素分析模型(向前：Wald)進行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 患者生存情況和失敗模式分析結(jié)果

截止隨訪日期，隨訪滿1、3、5年者分別有200、172和152例，生存率分別為93.90%、80.75%和71.36%。截止隨訪日期共死亡74例患者。全組患者1、3、5年胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)率分別為7.04%(15例)、19.72%(42例)和25.35%(54例)，復(fù)發(fā)時間為1.2～66.9個月，中位復(fù)發(fā)時間為22.7個月。其中，胸上段、胸中段和胸下段食管癌患者的復(fù)發(fā)率分別為42.31%(11/26)、25.00%(38/152)和14.29%(5/35)。

全組出現(xiàn)胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)54例，復(fù)發(fā)率為25.35%，包括鎖骨上淋巴結(jié)復(fù)發(fā)4例，吻合口復(fù)發(fā)3例，縱隔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)36例，腹腔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)2例，鎖骨上合并縱隔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)6例，吻合口合并縱隔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)3例；全組出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移27例，遠處轉(zhuǎn)移率為12.68%，包括肺臟轉(zhuǎn)移9例，骨轉(zhuǎn)移6例，肝臟轉(zhuǎn)移2例，肺臟合并肝臟轉(zhuǎn)移2例，多發(fā)臟器轉(zhuǎn)移4例，其他部位轉(zhuǎn)移4例;其中胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)合并遠處轉(zhuǎn)移患者15例(圖1)。

圖1 患者失敗模式分析結(jié)果圖

2.2 胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)卡方檢驗分析結(jié)果

表1顯示胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)與患者的術(shù)前進食情況、病變部位和組織分化程度等有關(guān)(χ2=5.171,P=0.023;χ2=6.255,P=0.044;χ2=4.499，P=0.034)，而與性別、年齡、吸煙史、飲酒史、手術(shù)方式、病變長度、術(shù)中粘連程度、術(shù)中清除淋巴結(jié)數(shù)目和術(shù)后化療情況等因素關(guān)系不大，差異未見統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 影響患者胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)的卡方檢驗分析結(jié)果

2.3 胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)的多因素Logistic分析及數(shù)學(xué)模型建立

以胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)為因變量(未出現(xiàn)復(fù)發(fā)為0，出現(xiàn)復(fù)發(fā)為1)，以單因素分析中差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)的變量為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示術(shù)前進食情況和病變部位為影響復(fù)發(fā)的獨立性危險因素(P=0.025,P=0.016)。變量進入方程的標(biāo)準(zhǔn)為0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)為0.10，采用最大似然法得出回歸系數(shù)，并計算出標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)，用這些變量的回歸系數(shù)建立數(shù)學(xué)預(yù)測模型，胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)發(fā)生概率Y=ex/(1+ ex)，X=0.297+0.821×療前進食情況變量賦值-0.761×病變部位變量賦值，變量賦值及詳細(xì)結(jié)果見表2。將依據(jù)此模型計算所得的預(yù)測值與術(shù)前進食情況和病變部位進行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示數(shù)學(xué)模型計算所得的預(yù)測值均與此兩個因素顯著相關(guān)(r=0.669,r=-0.554，均P<0.001)。

表2 影響患者胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)的Logistic分析結(jié)果

2.4 ROC曲線分析指標(biāo)預(yù)測胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)的效能

以胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)發(fā)生概率的預(yù)測值為檢測變量，以分組為狀態(tài)變量，定狀態(tài)變量為1，建立ROC曲線。從圖2可見，該模型預(yù)測pT2N0M0期TESCC術(shù)后患者胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)的ROC曲線下面積為0.859(95%CI：0.794～0.925)，結(jié)果提示，該數(shù)學(xué)模型對預(yù)測復(fù)發(fā)具有較高價值，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，其預(yù)測的敏感度為77.83%，特異度為89.32%。利用ROC計算出的最佳界點值為0.651，依據(jù)此界點值將患者分為概率≤0.651和概率>0.651兩組，進一步分析發(fā)現(xiàn)前組154例患者中出現(xiàn)12例(7.79%)復(fù)發(fā)，后組59例患者中出現(xiàn)42例(71.19%)復(fù)發(fā)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=90.586，P<0.001)。

圖2 獨立影響胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)因素的ROC曲線

2.5 胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)的單因素和Cox多因素分析結(jié)果

將可能影響患者出現(xiàn)胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)的因素與該預(yù)測數(shù)學(xué)模型計算所得的預(yù)測值進行單因素分析，表3結(jié)果顯示患者的術(shù)前進食為普食者的局部控制率優(yōu)于軟食者(χ2=5.371，P=0.020)、胸下/中段癌患者局部控制率優(yōu)于胸上段癌患者(χ2=6.917，P=0.031)、組織分化程度為未/低分化者局部控制率差于中/高分化者(χ2=6.059，P=0.014)和預(yù)測值較大患者局部控制率優(yōu)于預(yù)測值低的患者(χ2=10.017，P=0.002)(圖3)。

圖3 患者不同因素對局部控制率的影響曲線圖

將以上4項指標(biāo)納入Cox多因素分析模型進行獨立性因素分析，表4結(jié)果顯示患者組織分化程度和數(shù)學(xué)模型預(yù)測值為影響患者出現(xiàn)胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)的獨立性因素(P=0.021,P=0.003)。

表3 影響胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)的單因素分析結(jié)果

表4 影響胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)因素的Cox分析結(jié)果

3 討 論

局部區(qū)域復(fù)發(fā)和/或遠處轉(zhuǎn)移作為食管癌患者治療失敗的主要原因，一直以來都是困擾臨床醫(yī)師的主要問題。本研究結(jié)果顯示即使接受了根治性手術(shù)切除的pT2N0M0期TSECC患者也有較高的復(fù)發(fā)率，一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)和/或遠處轉(zhuǎn)移則預(yù)示患者預(yù)后嚴(yán)重不良。目前對于早期食管癌術(shù)后患者的主要干預(yù)措施在于定期復(fù)查，及時發(fā)現(xiàn)問題，而不同的患者由于腫瘤異質(zhì)性和個體性差異的存在，預(yù)后不盡相同。因此對于pT2N0M0期TESCC同樣有必要尋找其預(yù)后不良因素，早期識別預(yù)后好和預(yù)后不良的患者，以進行不同的術(shù)后干預(yù)，提高治療療效。

本研究對本院單中心213例pT2N0M0期TSECC術(shù)后患者的治療失敗因素進行了分析，結(jié)果顯示胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)率為25.35%，遠處轉(zhuǎn)移率為12.67%。出現(xiàn)復(fù)發(fā)的部位主要為縱隔淋巴結(jié)，其次為雙側(cè)鎖骨上區(qū)的淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，吻合口和腹腔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率較低，同時本研究表明復(fù)發(fā)發(fā)生率與患者病變部位顯著相關(guān)，胸上段患者的復(fù)發(fā)率(42.31%)顯著性高于胸中段(25.00%)和胸下段(14.29%)。究其原因可能是本院食管癌根治術(shù)主要采用左胸入路的胸腹兩野為主的淋巴結(jié)清掃術(shù)，且常規(guī)不行主動脈弓以上區(qū)域的淋巴結(jié)清掃術(shù)，而胸上段癌手術(shù)視野限制、淋巴結(jié)清掃不夠充分，但胸中下段癌清掃主動脈弓以下縱隔和腹腔淋巴結(jié)引流區(qū)視野良好、淋巴結(jié)清掃更徹底。食管癌第七版AJCC/UICC分期中考慮了腫瘤部位對患者預(yù)后的影響，充分說明了不同病變部位對食管癌患者預(yù)后影響的重要性[7]。本研究結(jié)果顯示病變部位為預(yù)測患者出現(xiàn)胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)的獨立性因素，這與既往有的研究結(jié)果相似。例如Shi等[10]對988例食管癌術(shù)后患者進行了分析，所有患者均未接受新輔助治療或/和術(shù)后輔助治療，其中632例患者為pT2-3N0M0期，結(jié)果顯示pT2-3N0M0期胸上、中及下段食管癌患者術(shù)后中位生存期分別為38.1、46.6和66.0個月，相應(yīng)的5年生存率分別為40.0%、51.8%和66.2%，同時多因素分析表明腫瘤位置是pT2-3N0M0患者長期生存的重要獨立預(yù)測因子。高玉華等[11]分析了275例pT2N0-1M0期胸段食管癌術(shù)后患者的臨床資料，他們認(rèn)為胸上段癌和pN1期患者的預(yù)后差，建議術(shù)后輔助治療。劉曉等[12]回顧分析581例食管癌術(shù)后患者，其中pT2N0M0期153例、pT3N0M0期428例，接受單純手術(shù)543例、術(shù)后放療38例，他們認(rèn)為pT2-3N0M0食管癌單純手術(shù)后失敗率較高，術(shù)后放療可降低放療部位失敗率且提高無疾病進展生存率，但最終還需進一步加大樣本量研究。以上相關(guān)研究的結(jié)果不僅表明不同部位的食管癌患者預(yù)后不同，同時也表明即使是食管癌早期術(shù)后患者，也有進行術(shù)后干預(yù)的必要。

眾所周知，患者入院時飲食狀況與食管癌病變部位狹窄程度密切相關(guān)，一般而言，中、晚期梗阻癥狀重，飲食狀況則較差，另外患者食欲減低和有消化道癥狀時亦會嚴(yán)重影響患者營養(yǎng)狀況[13-14]。由于食管癌患者病變部位特殊，在其病變中、晚期可能出現(xiàn)進行性咽下困難、惡心、嘔吐、厭食等嚴(yán)重癥狀，影響患者攝食量，從而使患者易發(fā)生營養(yǎng)風(fēng)險。國外研究表明[15]，術(shù)前營養(yǎng)支持是改善臨床結(jié)局的有利措施之一，國內(nèi)徐世斌等[16]也認(rèn)為術(shù)前預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)可用于判斷食管癌術(shù)后患者預(yù)后狀況。本研究結(jié)果顯示術(shù)前進食情況亦為預(yù)測胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)的獨立性因素，術(shù)前進食情況影響患者預(yù)后可能與術(shù)前長期進食軟質(zhì)食物可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)營養(yǎng)風(fēng)險，而營養(yǎng)風(fēng)險可能使機體蛋白質(zhì)消耗增加，術(shù)后短期內(nèi)代謝均以分解代謝為主，導(dǎo)致患者迅速出現(xiàn)負(fù)氮平衡、低蛋白血癥和免疫功能下降等，進而使患者的復(fù)發(fā)幾率增大。秦淑國等[17]探討了營養(yǎng)標(biāo)志物前白蛋白(prealbumin,PA)、白蛋白(albumin,ALB)水平與食管癌術(shù)后生存的相關(guān)性，結(jié)果表明PA、ALB水平與食管癌術(shù)后生存時間顯著相關(guān)，PA、ALB水平顯著降低是食管癌預(yù)后不良的獨立危險因素。祝淑釵等[18]分析了618例食管癌根治性術(shù)后患者預(yù)后影響因素，結(jié)果顯示患者術(shù)前飲食情況與患者預(yù)后顯著相關(guān)。王玉祥等[19]對209例食管癌患者進行預(yù)后分析，結(jié)果同樣顯示治療前進食情況為患者獨立性預(yù)后影響因素。因此，我們有理由相信食管癌患者的進食情況可以視為其預(yù)后的一個重要指標(biāo)，應(yīng)該引起臨床醫(yī)師的足夠重視，且建議臨床醫(yī)師應(yīng)對術(shù)前存在營養(yǎng)風(fēng)險的患者給予及時有效的營養(yǎng)干預(yù)措施，以減少復(fù)發(fā)的發(fā)生。

臨床上目前多數(shù)研究均是應(yīng)用單個指標(biāo)或幾個指標(biāo)獨立預(yù)測或評估患者的預(yù)后情況，但由于食管癌患者預(yù)后是一個多樣性、病理生理不斷變化的復(fù)雜過程，不同分期、不同病變部位、不同年齡及不同手術(shù)方式等均會對患者的預(yù)后有影響，因此單個指標(biāo)的預(yù)測是不可能完成的。當(dāng)采用多項指標(biāo)聯(lián)合診斷疾病時，通常采用平行試驗來提高診斷的敏感度，但降低了診斷的特異度；當(dāng)采用系列試驗時雖然提高診斷的特異度，卻又降低了敏感度，理想的方法要求既有好的敏感度，又有較高的特異度。因此本研究應(yīng)用最有可能影響患者復(fù)發(fā)的獨立性因素構(gòu)建數(shù)學(xué)模型，并應(yīng)用ROC曲線從這兩個方面評價實驗效能，且通過AUC直觀表示，便于不同方法間的比較[20]。本研究顯示，所建立的預(yù)測模型ROC值為0.651，提示該數(shù)學(xué)模型具有一定的診斷價值。傳統(tǒng)影像學(xué)方法對于淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移往往容易受到檢查者經(jīng)驗、檢查設(shè)備和診斷醫(yī)師經(jīng)驗等的影響。預(yù)測模型是以經(jīng)驗醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的實驗醫(yī)學(xué)，利用患者臨床資料，可以包括患者年齡、既往史、影像學(xué)資料、病灶分化程度及分子生物學(xué)特點等多項指標(biāo)去預(yù)測病變良(惡)性、預(yù)后以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況，因此可以更加有效的預(yù)測患者的預(yù)后情況。

總之，即使是接受了手術(shù)切除的pT2N0M0期TESCC患者仍有較高的胸腔內(nèi)區(qū)域復(fù)發(fā)率，怎樣篩選復(fù)發(fā)患者的高危因素，并針對高危因素進行相對性治療是提高此部分患者預(yù)后的關(guān)鍵。食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)是一個復(fù)雜、多因素的共同結(jié)果，任何單一指標(biāo)的評價均會存在欠缺，一個簡單的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險模型的建立并應(yīng)用于臨床，不但可以使患者受益，還可以減輕臨床醫(yī)生工作量。利用Logistic多因素分析的結(jié)果建立數(shù)學(xué)預(yù)測模型可能在一定程度上解決了此問題。

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