張禮,燕錦,盧進,金永東,陳萍,張軻,易波,李曉,梅開,張玉萍
610041 成都,四川省腫瘤醫(yī)院·研究所,四川省癌癥防治中心,電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 腫瘤內(nèi)科(張禮、盧進、金永東、陳萍、李曉、梅開、張玉萍),胃腸外科(燕錦、張軻、易波)
目前結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)最常使用的兩種腫瘤標志物為癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)和糖類抗原CA19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)。美國臨床腫瘤學(xué)會推薦將CEA用于CRC術(shù)前分期、治療以及隨訪[1];歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)會則認為CEA是Ⅱ期CRC患者復(fù)發(fā)的危險因素之一[2]。然而,CA19-9在CRC的臨床價值未被肯定。全球各國多數(shù)研究[3-10]認為CA19-9和CEA水平在CRC上可評估靶向治療和化療療效、可提示復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、可作為預(yù)后監(jiān)測指標。但也有一些小樣本研究[11-12]認為CA19-9在CRC臨床運用中沒有優(yōu)勢,不能預(yù)測CRC的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移與預(yù)后。鑒于CA19-9的作用尚存在爭議,且以上研究多為CA19-9聯(lián)合CEA、CA125、CA72-4等腫瘤標志物的共同作用,缺乏僅針對CA19-9的相關(guān)臨床研究。為證實術(shù)前CA19-9水平在CRC術(shù)后預(yù)后的單獨作用,故開展此臨床研究。
收集2010年~2013年在我院胃腸外科接受手術(shù)治療且具備完整臨床病理資料的原發(fā)CRC患者,排除雙原發(fā)或有其他類型惡性腫瘤者,符合標準的CRC患者共計419例。CRC患者術(shù)后規(guī)律隨訪,隨訪時間范圍:0.13~65.13月,中位隨訪時間:34.33月。419例CRC患者中男性多于女性,比例:1.3∶1,女性182人(43.4%),男性237人(56.6%);中位年齡為57歲,年齡范圍23~84歲。44歲及以下患者有80例(19.1%);45歲至59歲患者有164例(39.1%);60歲及以上患者有175例(41.8%),高齡患者占比較大。419例CRC患者中以直腸(65.9%)、腺癌(88.3%)、中分化(56.3%)以及III期患者(38.2%)較多。
術(shù)前CA19-9為觀察指標,使用化學(xué)發(fā)光法測定,正常參考值為0~35 U/mL。若檢測結(jié)果>35 U/mL,定義為CA19-9水平升高;若CA19-9≤35 U/mL,為CA19-9水平正常。
采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析,CA19-9數(shù)據(jù)不服從正態(tài)分布,秩和檢驗分析CA19-9與CRC患者臨床病理特征關(guān)系;Kaplan-Meier法繪制CA19-9與CRC預(yù)后關(guān)系的生存曲線,生存曲線比較采用Log-rank 檢驗;Cox比例風(fēng)險回歸模型對預(yù)后進行單、多因素分析。將可能影響CRC患者預(yù)后的因素作為變量,納入Cox單因素分析中,得出影響患者5年生存期的危險因素,再將這些危險因素,納入Cox多因素回歸分析模型中,得出影響患者5年生存期的獨立危險因素。檢驗水準α=0.05,P<0.05具有統(tǒng)計學(xué)意義。
419例CRC患者CA19-9范圍為0.50~640.39 U/mL,中位數(shù)為32.90 U/mL。術(shù)前CA19-9水平與CRC患者術(shù)后TNM分期(P<0.001)、腫瘤最大橫徑(P<0.001)、組織學(xué)類型(P=0.010)、神經(jīng)侵犯(P=0.006)、轉(zhuǎn)移情況(P<0.001)均有關(guān),與性別、年齡、腫瘤位置、分化程度、脈管侵犯無關(guān)(均P>0.05),詳見表1。
表1 CA19-9與結(jié)直腸癌患者臨床病理特征之間的關(guān)系
419例CRC患者總體5年生存率為73.55%,總體中位生存期為54.78個月(52.73~56.82個月)。419例CRC患者中,CA19-9陰性的患者術(shù)后5年生存率為77.14%,術(shù)后中位生存期為56.59個月;CA19-9陽性的患者術(shù)后5年生存率為50.98%,術(shù)后中位生存期為40.36個月。CA19-9陽性患者較CA19-9陰性患者術(shù)后5年生存率明顯下降、中位生存期明顯縮短,Log-rank檢驗結(jié)果顯示,兩組患者的術(shù)后生存曲線存在顯著的統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=23.501,P<0.001),詳見圖1。
圖1 不同CA19-9水平的結(jié)直腸癌患者的術(shù)后生存曲線
為進一步排除腫瘤部位帶來的影響,將419例CRC患者按照腫瘤位置進行分層分析。143例結(jié)腸癌中,CA19-9陰性的患者術(shù)后5年生存率為68.37%,術(shù)后中位生存期為52.43個月;CA19-9陽性的患者術(shù)后5年生存率為43.64%,術(shù)后中位生存期為36.35個月。CA19-9陽性的結(jié)腸癌患者較CA19-9陰性的結(jié)腸癌患者術(shù)后5年生存率下降、中位生存期縮短,Log-rank檢驗結(jié)果顯示,兩組患者的術(shù)后生存曲線存在顯著的統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=11.550,P<0.001),詳見圖2。276例直腸癌中,CA19-9陰性的患者術(shù)后5年生存率為80.52%,術(shù)后中位生存期為57.48個月;CA19-9陽性的患者術(shù)后5年生存率為56.40%,術(shù)后中位生存期為40.77個月。CA19-9陽性的直腸癌患者較CA19-9陰性的直腸癌患者術(shù)后5年生存率下降、中位生存期縮短,Log-rank檢驗結(jié)果顯示,兩組患者的術(shù)后生存曲線存在顯著的統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=10.353,P=0.001),詳見圖3。
圖2 不同CA19-9水平的結(jié)腸癌患者的術(shù)后生存曲線
Cox比例風(fēng)險回歸模型對419例CRC患者預(yù)后進行單、多因素分析。單因素分析顯示,影響419例CRC患者術(shù)后預(yù)后的因素有:術(shù)前是否發(fā)生腸梗阻、是否神經(jīng)侵犯、TNM分期(I~II期/III~IV期)、N分期(是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)、M分期(是否存在遠處轉(zhuǎn)移)、腫瘤最大橫徑(<5 cm或≥5 cm)、CA19-9(陰性或陽性)(均P<0.05)。多因素分析顯示:術(shù)前是否合并腸梗阻(P=0.049)、腫瘤最大橫徑(<5 cm或≥5 cm)(P=0.006)、N分期(是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)(P<0.001)、M分期(是否存在遠處轉(zhuǎn)移)(P<0.001)、CA19-9水平(陰性或陽性)(P=0.033)為影響CRC患者手術(shù)后預(yù)后的獨立危險因素(表2、3)。
圖3 不同CA19-9水平的直腸癌患者的術(shù)后生存曲線
表2 419例結(jié)直腸癌患者手術(shù)后預(yù)后的單因素分析結(jié)果
表3 419例結(jié)直腸癌患者手術(shù)后預(yù)后的多因素分析結(jié)果
世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心的數(shù)據(jù)顯示2018年全球CRC的發(fā)病率和死亡率排名第3位、第2位[13];我國腫瘤登記中心的數(shù)據(jù)顯示2015年我國CRC發(fā)病率和死亡率排名第3位、第5位[14],CRC的發(fā)病率和死亡率均較往年升高。為優(yōu)化治療策略,提高CRC患者預(yù)后,需要一種簡單、無創(chuàng)以及成本低廉的可靠指標來預(yù)測復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移以及預(yù)后。CA19-9由Koprowski等[15]于1979年發(fā)現(xiàn),它是一種由糖基化細胞外MUC1蛋白表達的抗原,通過間接增強細胞粘附[16]、幫助腫瘤細胞誘導(dǎo)血小板聚集[17]以及促進血管生成[18],在腫瘤侵襲中發(fā)揮重要作用。
本研究419例患者中CA19-9陽性患者55例,陽性率13.13%,同之前研究[19]基本一致。本研究發(fā)現(xiàn)CA19-9水平與CRC患者術(shù)后TNM分期、腫瘤最大橫徑、組織學(xué)類型、神經(jīng)侵犯、轉(zhuǎn)移情況有關(guān)(P均<0.05),其中隨著術(shù)后病理分期越晚,患者CA19-9中位數(shù)越高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001);腫瘤體積越大,患者CA19-9中位數(shù)越高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001);組織學(xué)類型為黏液腺癌的患者CA19-9中位數(shù)(16.57 U/mL)明顯高于腺癌患者(9.39 U/mL),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001),提示CA19-9水平高者,腫瘤含黏液可能性大;相比于無神經(jīng)侵犯的患者(9.27 U/mL),存在神經(jīng)侵犯的患者CA19-9中位數(shù)(13.02 U/mL)升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.006);存在遠處轉(zhuǎn)移以及淋巴轉(zhuǎn)移的患者,CA19-9水平明顯高于無轉(zhuǎn)移者,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。國內(nèi)Zhang等[20]分析303例患者發(fā)現(xiàn)CA19-9水平與N分期相關(guān)(P=0.009),但未發(fā)現(xiàn)與T分期相關(guān)(P=0.226);國內(nèi)Wang等[10]分析2 825例CRC患者,顯示CA19-9水平與TNM分期相關(guān)(P=0.023),但與腫瘤位置(P=0.424)、腫瘤最大橫徑(P=0.492)、T分期(腫瘤浸潤深度)(P=0.164)、N分期(P=0.111)無關(guān);Shibutant等[3]分析238例Ⅱ期腸癌患者發(fā)現(xiàn)CA19-9水平與T分期有關(guān)(P=0.006),但與腫瘤最大橫徑(P=0.518)、脈管侵犯(P=0.335)無關(guān)。此外,Shin等[19]發(fā)現(xiàn)CA19-9水平高的CRC患者腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率(18.4%),明顯高于CA19-9正常者(7.1%)(P<0.001)。綜上,術(shù)前CA19-9水平與CRC患者臨床病理的相關(guān)性尚存在一定程度爭議,還需更大樣本量的臨床研究加以佐證。
進一步分析CA19-9與預(yù)后的關(guān)系,本研究結(jié)果顯示術(shù)前CA19-9陽性的CRC患者預(yù)后差于CA19-9陰性的患者,同時首次將患者按照腫瘤部位分層,分析CA19-9與結(jié)腸癌、直腸癌的預(yù)后關(guān)系。多因素分析顯示術(shù)前CA19-9水平是CRC患者手術(shù)后預(yù)后的獨立危險因素之一,這與目前國內(nèi)外其他研究結(jié)果一致。韓國的一項大樣本量臨床研究[19]納入4 794例CRC患者,發(fā)現(xiàn)術(shù)前CA19-9水平升高者5年生存率79.7%、5年無病生存率70.2%,CA19-9水平正常者5年生存率91.9%、5年無病生存率82.7%,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。CA19-9水平影響CRC患者生存率以及無病生存率。多項日本研究[21-23]發(fā)現(xiàn)CA19-9水平是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)患者獨立預(yù)后因素之一。Hidaka等[22]收集82例年齡大于74歲的mCRC患者的臨床資料,分析發(fā)現(xiàn)高CA19-9中位總生存期明顯縮短(8.5個月vs19.2個月,P=0.0059);多因素顯示CA19-9是老年mCRC患者預(yù)后的獨立危險因素之一。本研究選擇的是可手術(shù)切除的CRC患者,大部分分期較早,同樣得到此結(jié)果。
CA19-9與CRC預(yù)后密切相關(guān),那如何應(yīng)用于臨床實踐中呢?最新研究[20]顯示:CA19-9水平升高,患者預(yù)后更差,但CA19-9水平升高組術(shù)后行輔助化療可獲得更好的總生存期、無病生存期(P<0.001、P=0.016)。挪威學(xué)者Thomsen等[24]對545例mCRC進行預(yù)后分析顯示,在BRAF基因突變的患者中,CA19-9水平升高更能提示患者預(yù)后不良(HR=4.35,P=0.003);CA19-9可能識別出BRAF突變的mCRC患者中預(yù)后較差的一個群體。本研究也發(fā)現(xiàn)術(shù)前CA19-9陽性的CRC患者,術(shù)后預(yù)后更差。術(shù)前CA19-9水平可能幫助臨床工作者在可手術(shù)切除的CRC患者中篩選出一個具有高侵襲性的群體,改善術(shù)后輔助治療決策如選用高強度輔助化療方案、增加輔助化療周期數(shù)、增加隨訪次數(shù)等,從而提高患者預(yù)后。
綜上所述,術(shù)前CA19-9水平是影響CRC患者術(shù)后預(yù)后的獨立危險因素之一,術(shù)前CA19-9陽性的CRC患者,無論結(jié)腸癌、直腸癌,患者預(yù)后更差。本研究剔除其余腫瘤標志物,單獨探討CA19-9的作用,并且將患者進行分層分析,使用多因素分析控制混雜偏倚,得到了有一定說服力的研究結(jié)果。但本研究為單中心、樣本量不大,研究結(jié)果有一定的缺陷,還需要未來多中心、大樣本量的研究來進一步探討。
作者聲明:本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任;并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存,可接受核查。
學(xué)術(shù)不端:本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻檢測系統(tǒng)的學(xué)術(shù)不端檢測。
同行評議:經(jīng)同行專家雙盲外審,達到刊發(fā)要求。
利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。
文章版權(quán):本文出版前已與全體作者簽署了論文授權(quán)書等協(xié)議。