• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑治療射血分數(shù)保留的心力衰竭的最新證據(jù)

    2021-03-29 13:33:01高曼白文樓成思瑤齊曉勇
    中國全科醫(yī)學(xué) 2021年23期
    關(guān)鍵詞:腦啡肽酶利鈉庫巴

    高曼,白文樓,成思瑤,齊曉勇*

    心力衰竭是導(dǎo)致全世界死亡率居高不下的重要原因,隨著人口老齡化和急性心血管疾病治療水平的改善,其發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。射血分數(shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)作為心力衰竭的一個重要亞型,發(fā)病率約占所有心力衰竭的50%[2],且具有不同于射血分數(shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF) 的臨床特點和預(yù)后。與HFrEF患者相比,HFpEF患者中女性所占比例更高,平均年齡更大,共患疾病更多,包括高血壓、糖尿病、冠狀動脈疾病、心房顫動和肥胖等,但缺血性病因相對較少[3-4]。此外,HFpEF的死亡率雖低于HFrEF,但其住院率呈逐年增長趨勢[5-6],增加了心力衰竭治療的負擔(dān)。目前HFpEF的治療主要針對其癥狀、危險因素及合并癥,尚未發(fā)現(xiàn)有效改善患者不良預(yù)后及死亡率的藥物,僅有利尿劑作為指南的Ⅰ類推薦藥物用于明顯液體潴留的患者[7]。因此,HFpEF在改善臨床預(yù)后及降低死亡率方面仍存在一定挑戰(zhàn)。

    腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(reninangiotensin-aldosterone system,RAAS)是參與心力衰竭神經(jīng)體液調(diào)節(jié)的核心和關(guān)鍵,也是治療的重要靶點和方向。傳統(tǒng)的RAAS抑制劑包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)、 血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin receptor blockers,ARB)和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。以上藥物在HFrEF患者中作為基礎(chǔ)用藥廣泛應(yīng)用,但在HFpEF患者中改善預(yù)后并不顯著[8]。近年來發(fā)現(xiàn)了一類既能抑制RAAS,又能增強利鈉肽作用的新型藥物——血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilsin inhibitor,ARNI),其抗心力衰竭的作用優(yōu)于傳統(tǒng)的RAAS抑制劑。ARNI目前在癥狀性的HFrEF患者中具有較強的適應(yīng)證,可用于替代ACEI/ARB進一步降低死亡率和心力衰竭住院率[9-10],但在HFpEF中的療效尚不明確。因此,本文總結(jié)了ARNI治療HFpEF的作用機制和研究進展。

    1 HFpEF的發(fā)生機制

    心力衰竭的發(fā)生與交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS的激活密切相關(guān)[11]。血管緊張素Ⅱ通過調(diào)節(jié)醛固酮分泌促進水鈉重吸收增加心臟前負荷,同時收縮全身血管增加外周阻力和后負荷,而長期的壓力和容量負荷均可引起心室肥大和病理性重構(gòu)[12]。HFpEF的主要發(fā)生機制是左心室舒張功能障礙和充盈壓升高。引起舒張功能障礙的主要原因是心肌的主動松弛功能障礙和心肌肥厚重塑引起的僵硬度增加[13]。而左心室肥厚和室壁僵硬可使心室順應(yīng)性降低,導(dǎo)致左心室充盈壓增加;同時主動脈血管硬化,心肌收縮力代償性增強,可進一步升高充盈壓[14]。HFpEF的發(fā)生還可能與心房功能異常、肺動脈高壓、心血管儲備能力下降及年齡等因素有關(guān)[15]。

    從分子學(xué)機制來看,環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)-蛋 白 激 酶 G(protein kinase G,PKG)介導(dǎo)的信號通路在HFpEF中發(fā)揮重要作用。cGMP可由一氧化氮激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶或利鈉肽激活膜結(jié)合的顆粒鳥苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生,通過cGMP依賴性的PKG發(fā)揮作用。PKG廣泛存在于血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞中,心肌細胞也有少量存在,通過介導(dǎo)心肌肌鈣蛋白Ⅰ型、L型鈣離子通道和肌聯(lián)蛋白等蛋白質(zhì)磷酸化,促進左心室舒張,并抑制心肌肥厚和重塑[16-17]。HFpEF常合并高血壓、糖尿病等疾病,導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和全身炎癥狀態(tài),炎癥進一步誘導(dǎo)冠狀動脈微血管內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激,降低心肌細胞一氧化氮的生物利用度及PKG的活性,誘導(dǎo)心肌細胞肥大,心肌僵硬度增加,從而引起舒張功能障礙及心室重塑[18]。

    2 ARNI的作用機制

    2.1 利鈉肽系統(tǒng) 利鈉肽系統(tǒng)包含心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide,ANP)、腦利鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)和C型利鈉肽(C-type natriuretic peptide,CNP)三種主要的肽類。ANP和BNP的主要作用是促進腎臟利尿利鈉,降低心臟前負荷和外周血管交感神經(jīng)張力,同時抑制腎素、醛固酮分泌,而CNP的主要作用是舒張血管[19]。利鈉肽降解需要的關(guān)鍵酶是腦啡肽酶,而腦啡肽酶抑制劑可以增加利鈉肽的水平,從而增強利鈉肽利尿利鈉、舒張血管的作用。此外,腦啡肽酶還參與其他物質(zhì)的降解,包括緩激肽、P物質(zhì)、血管緊張素Ⅰ和血管緊張素Ⅱ等[20],因此抑制腦啡肽酶會同時增加其他各類底物的濃度,從而增強各底物肽類在全身的廣泛作用。在此基礎(chǔ)上,腦啡肽酶抑制劑聯(lián)合使用RAAS抑制劑在心力衰竭的治療中協(xié)同效果更佳。

    2.2 RAAS RAAS參與心力衰竭的發(fā)生與發(fā)展,其中血管緊張素Ⅱ起著至關(guān)重要的作用。由肝臟釋放的血管緊張素原在腎素的作用下轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ,然后在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的作用下轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ。血液循環(huán)中的血管緊張素Ⅱ可增加醛固酮水平,通過促進水鈉重吸收和收縮全身血管,增加心臟的前后負荷,引起左心室病理性重構(gòu)[11]。因此,抑制血管緊張素Ⅱ的生成是逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的治療靶點,而ACEI和ARB是目前臨床上公認的抑制RAAS的有效藥物。首個ACEI結(jié)合腦啡肽酶抑制劑的藥物奧馬曲拉,已被證實可降低慢性心力衰竭患者的死亡或住院風(fēng)險[21],但因其血管性水腫的發(fā)生率顯著升高而無法應(yīng)用于臨床?;贏RB類藥物對緩激肽的代謝干擾作用較小,不易引起血管性水腫,隨后出現(xiàn)了ARB聯(lián)合腦啡肽酶抑制劑的藥物——ARNI。

    2.3 沙庫巴曲纈沙坦鈉 沙庫巴曲纈沙坦鈉作為首個ARNI類藥物,是由ARB類藥物纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑的前體藥物AHU377(沙庫巴曲)1∶1結(jié)合而成的新型復(fù)合物,AHU377在體內(nèi)可迅速代謝為活性產(chǎn)物L(fēng)BQ567(腦啡肽酶抑制劑),與纈沙坦共同發(fā)揮雙重抑制的作用[22]??诜硯彀颓i沙坦鈉后可迅速降低腦啡肽酶的活性,增加利鈉肽濃度,其中主要是ANP[23],通過增強利尿利鈉、舒張血管,進一步降低心臟的前后負荷,延緩心肌纖維化及重塑的發(fā)生。ARB不僅降低了醛固酮水平,還可以部分抵消腦啡肽酶抑制劑引起的血管緊張素Ⅱ水平的升高。此外,沙庫巴曲纈沙坦鈉可明顯增加血液循環(huán)中cGMP的水平[24],通過增強HFpEF發(fā)生機制中的cGMP-PKG信號通路,改善心肌僵硬程度,延緩心肌肥厚和重塑。研究表明,LCZ696(早期研究中沙庫巴曲纈沙坦鈉的名稱)中的沙庫巴曲成分能夠直接調(diào)節(jié)心肌成纖維細胞中的PKG信號,抑制心肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化相關(guān)基因程序的表達,減少成纖維細胞的活化和增殖,從而改善壓力超負荷引起的心肌纖維化[25]。

    3 臨床研究中的獲益

    3.1 ARNI與高血壓 LCZ696作為首個ARNI,最早在高血壓患者中展現(xiàn)了優(yōu)于ARB的治療效果,一項1 328例輕中度高血壓患者參與的Ⅱ期臨床試驗中,LCZ696較纈沙坦降低平均舒張壓的作用更顯著,且具有良好的耐受性和安全性[26]。在原發(fā)性高血壓病患者中,與奧美沙坦相比,沙庫巴曲纈沙坦鈉短期內(nèi)降低血壓和平均動脈壓的效果更顯著,24 h動態(tài)血壓降幅始終較高;長期降壓效果也優(yōu)于奧美沙坦,安全性和耐受性良好[27]。在老年收縮期高血壓和鹽敏感性高血壓患者中沙庫巴曲纈沙坦鈉的降壓效果更為顯著[28-29]。

    高血壓患者隨著年齡增長和病程的延長,大動脈僵硬度增加,心室肥厚,可發(fā)展為高血壓性心臟病。而與HFrEF相比,HFpEF合并高血壓的比例更高[30]。目前HFpEF的治療主要針對癥狀和合并癥的防治,ARNI有望通過降低血壓來改善HFpEF患者的心室功能,其可能的作用機制是通過降低大動脈硬度,降低外周血管擴張引起的反射波峰,從而降低中心動脈壓,進一步抑制心肌肥厚和纖維化。

    3.2 ARNI與HFpEF ARNI在HFpEF中的有效性和安全性也進行了Ⅱ期臨床隨機對照試驗——PARAMOUNT研究[31],該試驗入選了301例年齡≥40歲、射血分數(shù)≥45%、美國紐約心臟病協(xié)會(NYHY)分級Ⅱ~Ⅲ級的慢性心力衰竭患者,將其隨機分配到LCZ696組和纈沙坦組進行36周的口服藥物治療,結(jié)果顯示,在治療12周后,口服LCZ696組較纈沙坦組可明顯降低N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)的水平;在隨訪36周時,通過超聲心動圖測量的兩組左心房寬度、左心房容積及左心房容積指數(shù)均有顯著差異,表明LCZ696可改善HFpEF患者左心房大小從而逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu);在安全性方面,LCZ696組和纈沙坦組的不良事件和停藥率均無明顯差異,提示LCZ696有良好的安全性和耐受性。進一步探索研究發(fā)現(xiàn),在隨訪36周時,LCZ696組患者估測腎小球濾過率下降少于纈沙坦組,而尿蛋白與肌酐的比值顯著升高,表明LCZ696對HFpEF患者的腎臟具有保護作用[32]。JHUND等[33]研究發(fā)現(xiàn),有55%的心力衰竭患者基線高敏肌鈣蛋白T(hsTnT)升高(>0.014 μg/L),LCZ696治療36周后hsTnT的水平較纈沙坦治療降低14%,提示LCZ696可改善HFpEF患者的心肌損傷。

    PARAGON‐HF研究[34]是ARNI對HFpEF患病率和死亡率影響的Ⅲ期臨床隨機對照試驗,該試驗入選了4 822例年齡≥50歲、射血分數(shù)≥45%、NYHY分級Ⅱ~Ⅳ級的慢性心力衰竭患者,隨機分配到沙庫巴曲纈沙坦鈉組和纈沙坦組進行治療,中位隨訪時間35個月,研究結(jié)果顯示,在因心力衰竭住院和心血管死亡的復(fù)合事件上,沙庫巴曲纈沙坦鈉與纈沙坦相比無明顯優(yōu)勢,但預(yù)設(shè)亞組分析顯示在女性和射血分數(shù)≤57%的人群中使用沙庫巴曲纈沙坦鈉可明顯獲益,而心血管死亡率、全因死亡率以及心力衰竭總住院率在兩組間無顯著差別;然而,沙庫巴曲纈沙坦鈉組有15%的患者在隨訪8個月時NYHY分級得到明顯改善,改善率高于纈沙坦組(12%),腎功能惡化發(fā)生率顯著低于纈沙坦組(1.4%與2.7%);在安全性方面,沙庫巴曲纈沙坦鈉組低血壓和血管性水腫的發(fā)生率高于纈沙坦組,而肌酐水平升高和高鉀血癥的發(fā)生率較低。事后分析發(fā)現(xiàn)近期因心力衰竭住院的患者入組后處于臨床進展的高風(fēng)險期,可能從沙庫巴曲纈沙坦鈉中獲益,從而降低因心力衰竭再次住院和心血管死亡的風(fēng)險[35]。CUNNINGHAM等[36]進一步研究發(fā)現(xiàn),基線NT-proBNP水平對HFpEF患者的預(yù)后風(fēng)險有強烈的預(yù)測意義,且沙庫巴曲纈沙坦鈉治療后的NT-proBNP水平較纈沙坦組顯著降低。

    我國李東野教授團隊針對ARNI在逆轉(zhuǎn)心臟重塑方面的療效進行了Meta分析,檢索后共納入20個研究,包含10 175例患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn),ARNI可以改善HFrEF患者的心臟功能,包括改善NYHY分級和6 min步行試驗距離;此外,ARNI在逆轉(zhuǎn)心臟重塑方面的作用優(yōu)于ACEI和ARB,顯著改善HFrEF患者的左心室射血分數(shù)、左心室內(nèi)徑及容積;而在HFpEF患者中,ARNI僅能改善左心室質(zhì)量指數(shù)和左心房容積[37]。另有學(xué)者經(jīng)Meta分析發(fā)現(xiàn),在心力衰竭合并慢性腎臟病的患者中,與RAAS抑制劑相比,ARNI可顯著增加估測腎小球濾過率,降低血壓和NT-proBNP的水平,在心血管和腎臟方面均可獲益[38-39]。

    我國學(xué)者石宇杰等[40]開展的單中心小樣本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),在優(yōu)化心力衰竭治療的基礎(chǔ)上,加用沙庫巴曲纈沙坦鈉與對照組相比能夠有效改善HFpEF患者的臨床癥狀,降低NT-proBNP水平,并顯著降低患者的心力衰竭再住院率。此外,郝珍等[41]對48例HFpEF患者進行6個月的隨訪觀察,結(jié)果發(fā)現(xiàn)口服沙庫巴曲纈沙坦鈉較ACEI/ARB治療的總有效率高,且顯著改善6 min步行試驗距離,降低NT-proBNP水平,減少心血管不良事件,具有較好的近期臨床療效和安全性。

    4 小結(jié)

    ARNI通過抑制RAAS和增強利鈉肽系統(tǒng)在HFpEF中發(fā)揮利尿利鈉、舒張血管及改善心臟前后負荷的作用,可能直接參與HFpEF發(fā)生機制中的cGMP-PKG信號通路的調(diào)節(jié),并可通過降壓來改善動脈僵硬,從而延緩心肌纖維化和重塑。臨床試驗已證實ARNI在改善HFpEF患者的心腎功能和逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)等方面優(yōu)于傳統(tǒng)的RAAS抑制劑,但在改善死亡率和住院率等不良預(yù)后方面仍缺乏有力的證據(jù)。目前仍有大量的臨床隨機對照試驗正在開展,以期為ARNI在HFpEF中的應(yīng)用提供更多的證據(jù)。

    作者貢獻:高曼進行文章的構(gòu)思與設(shè)計,論文撰寫;高曼、白文樓、成思瑤進行文獻檢索和整理;齊曉勇負責(zé)文章的質(zhì)量控制和審校,對文章整體負責(zé),監(jiān)督管理。

    本文無利益沖突。

    本文文獻檢索策略:

    本文以“心力衰竭,射血分數(shù)保留,血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑,沙庫巴曲纈沙坦鈉,LCZ696,諾欣妥”為中文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺,以“heart failure,preserved ejection fraction,angiotensin receptor neprilsin inhibitor,sacubitril valsartan,LCZ696,entresto”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed和Web of Science數(shù)據(jù)庫,檢索時間為自建庫至2020-05-30。文獻納入標準:(1)與血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、LCZ696或沙庫巴曲纈沙坦鈉相關(guān)文獻;(2)疾病與心力衰竭相關(guān)文獻。文獻排除標準:(1)動物實驗;(2)綜述、海報和會議摘要等文獻。

    猜你喜歡
    腦啡肽酶利鈉庫巴
    采用沙庫巴曲纈沙坦片治療慢性心衰的臨床效果及對后期住院頻率的觀察
    血清N末端B型利鈉肽在識別川崎病冠狀動脈損傷中的研究進展
    芥末糖
    血漿B型利鈉肽在慢性心衰診斷中的應(yīng)用
    跳傘極限運動攝影
    中外文摘(2018年11期)2018-06-01 01:08:03
    沙庫巴曲纈沙坦的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特點
    川芎嗪對 AD模型小鼠腦內(nèi)APP和NEP表達的影響①
    治療心力衰竭新藥:血管緊張素受體拮抗劑及腦啡肽酶雙重抑制劑LCZ696
    心房利鈉肽原不同肽段的抗腫瘤機制
    腦啡肽酶抑制劑治療心力衰竭及高血壓的研究進展
    男女午夜视频在线观看| 国产av又大| 精品乱码久久久久久99久播| 午夜视频精品福利| 看片在线看免费视频| 国产熟女午夜一区二区三区| a级毛片a级免费在线| 日韩成人在线观看一区二区三区| 亚洲国产欧美网| 特大巨黑吊av在线直播 | 国产区一区二久久| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 此物有八面人人有两片| 亚洲专区国产一区二区| 成人欧美大片| 午夜福利成人在线免费观看| 在线观看日韩欧美| 91av网站免费观看| 国产在线观看jvid| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 桃红色精品国产亚洲av| 精品国产乱码久久久久久男人| 国产精品,欧美在线| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 好男人电影高清在线观看| 搡老熟女国产l中国老女人| 成人18禁在线播放| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 1024手机看黄色片| 久久中文字幕一级| 亚洲片人在线观看| 91字幕亚洲| 国产免费男女视频| 最新美女视频免费是黄的| 操出白浆在线播放| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 亚洲成人精品中文字幕电影| 亚洲成人免费电影在线观看| 精品卡一卡二卡四卡免费| 国产亚洲欧美精品永久| 在线观看午夜福利视频| 国产私拍福利视频在线观看| 自线自在国产av| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲av电影不卡..在线观看| 嫁个100分男人电影在线观看| 国产一区二区在线av高清观看| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 国产乱人伦免费视频| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 亚洲成a人片在线一区二区| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 国产成人精品久久二区二区91| 免费电影在线观看免费观看| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 黄色a级毛片大全视频| 国产高清videossex| 精品久久久久久成人av| 亚洲成国产人片在线观看| 操出白浆在线播放| www.999成人在线观看| 久久人人精品亚洲av| 亚洲国产欧美网| 在线av久久热| 视频在线观看一区二区三区| 精品国产乱码久久久久久男人| 日韩三级视频一区二区三区| 国产高清激情床上av| av中文乱码字幕在线| 一进一出抽搐gif免费好疼| 中文字幕高清在线视频| 最新美女视频免费是黄的| 亚洲av电影不卡..在线观看| 欧美成狂野欧美在线观看| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 国产午夜精品久久久久久| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 无遮挡黄片免费观看| 999久久久国产精品视频| 国产精品亚洲一级av第二区| 又黄又爽又免费观看的视频| 黄片播放在线免费| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 日韩有码中文字幕| 嫁个100分男人电影在线观看| 久久中文字幕一级| 久久久久久大精品| 婷婷六月久久综合丁香| 成人三级黄色视频| 久久久久亚洲av毛片大全| 欧美日韩黄片免| 国产乱人伦免费视频| 亚洲av中文字字幕乱码综合 | av欧美777| 亚洲片人在线观看| 久久人人精品亚洲av| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 动漫黄色视频在线观看| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产伦在线观看视频一区| 中文字幕av电影在线播放| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 国产片内射在线| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 亚洲国产中文字幕在线视频| 正在播放国产对白刺激| 正在播放国产对白刺激| 中文字幕最新亚洲高清| 国产精品永久免费网站| 天堂影院成人在线观看| 九色国产91popny在线| 中文字幕最新亚洲高清| 老司机福利观看| 特大巨黑吊av在线直播 | 精品国产超薄肉色丝袜足j| 久热爱精品视频在线9| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 久久精品91蜜桃| 国产精品亚洲一级av第二区| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 亚洲av五月六月丁香网| 亚洲国产精品合色在线| 欧美 亚洲 国产 日韩一| av电影中文网址| 美国免费a级毛片| 在线观看舔阴道视频| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 亚洲av中文字字幕乱码综合 | 亚洲片人在线观看| 美女午夜性视频免费| 亚洲美女黄片视频| 欧美又色又爽又黄视频| 悠悠久久av| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 国产精品综合久久久久久久免费| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 12—13女人毛片做爰片一| 亚洲专区国产一区二区| 黄色成人免费大全| 亚洲专区国产一区二区| 天天添夜夜摸| 国产一区二区在线av高清观看| 天堂√8在线中文| 久久精品影院6| 啦啦啦 在线观看视频| 亚洲中文av在线| 露出奶头的视频| 国产精品精品国产色婷婷| 亚洲av电影在线进入| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 十八禁网站免费在线| 欧美黑人欧美精品刺激| 亚洲av美国av| 亚洲国产欧洲综合997久久, | 久久精品国产99精品国产亚洲性色| e午夜精品久久久久久久| 老司机午夜福利在线观看视频| 免费在线观看成人毛片| 操出白浆在线播放| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 黄色片一级片一级黄色片| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 精品无人区乱码1区二区| 国产视频内射| 少妇的丰满在线观看| 精品欧美一区二区三区在线| 欧美另类亚洲清纯唯美| 午夜福利成人在线免费观看| 九色国产91popny在线| 午夜免费鲁丝| 波多野结衣巨乳人妻| 精品卡一卡二卡四卡免费| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 搞女人的毛片| 午夜激情av网站| 日本成人三级电影网站| 国产一区二区三区视频了| 999久久久精品免费观看国产| 久久婷婷成人综合色麻豆| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 亚洲自拍偷在线| 午夜a级毛片| 岛国视频午夜一区免费看| 亚洲精品色激情综合| 国产精品九九99| 丝袜美腿诱惑在线| 日韩av在线大香蕉| 欧美成狂野欧美在线观看| 无人区码免费观看不卡| 最新在线观看一区二区三区| 亚洲av电影不卡..在线观看| av片东京热男人的天堂| 天堂影院成人在线观看| 亚洲人成网站高清观看| 一级毛片精品| 欧美乱码精品一区二区三区| www日本在线高清视频| 老司机在亚洲福利影院| 亚洲三区欧美一区| ponron亚洲| 成人三级黄色视频| 国产精品久久久人人做人人爽| 国产免费av片在线观看野外av| 欧美黑人欧美精品刺激| 免费高清在线观看日韩| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 国产精品一区二区三区四区久久 | 后天国语完整版免费观看| 中文字幕精品亚洲无线码一区 | 真人做人爱边吃奶动态| 99久久99久久久精品蜜桃| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 又紧又爽又黄一区二区| ponron亚洲| 亚洲第一av免费看| 亚洲男人天堂网一区| 亚洲无线在线观看| 日本a在线网址| 亚洲五月婷婷丁香| 操出白浆在线播放| 成熟少妇高潮喷水视频| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 中文字幕高清在线视频| 白带黄色成豆腐渣| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 99国产极品粉嫩在线观看| 亚洲国产看品久久| 国产精品九九99| 日韩av在线大香蕉| 亚洲成人久久爱视频| 色av中文字幕| 亚洲 欧美一区二区三区| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 亚洲美女黄片视频| 岛国视频午夜一区免费看| 久久久久久大精品| 成人国语在线视频| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 在线视频色国产色| 日韩免费av在线播放| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 国产一区二区激情短视频| 亚洲国产精品成人综合色| av片东京热男人的天堂| 一级毛片精品| 日本成人三级电影网站| 亚洲第一av免费看| 一二三四社区在线视频社区8| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 中国美女看黄片| e午夜精品久久久久久久| 久久国产精品人妻蜜桃| 国产精品99久久99久久久不卡| 久久精品人妻少妇| 国产一卡二卡三卡精品| a级毛片在线看网站| e午夜精品久久久久久久| 国产激情欧美一区二区| 久热爱精品视频在线9| 精品久久久久久,| 久久久久久国产a免费观看| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 美国免费a级毛片| 免费在线观看影片大全网站| 欧美黑人欧美精品刺激| 亚洲五月天丁香| 免费无遮挡裸体视频| 国产精品1区2区在线观看.| 日韩欧美国产一区二区入口| 日韩欧美三级三区| 亚洲av第一区精品v没综合| 在线观看日韩欧美| 国产片内射在线| 国产亚洲精品一区二区www| 好男人电影高清在线观看| 欧美激情 高清一区二区三区| 两个人视频免费观看高清| 亚洲免费av在线视频| 日韩大尺度精品在线看网址| 国产精品免费视频内射| 无遮挡黄片免费观看| 黄色视频,在线免费观看| 成年人黄色毛片网站| 国产精品久久电影中文字幕| 亚洲一区中文字幕在线| 欧美在线黄色| 听说在线观看完整版免费高清| 成年人黄色毛片网站| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 亚洲国产精品合色在线| 人人妻人人澡欧美一区二区| 久久久久久大精品| 很黄的视频免费| 亚洲午夜理论影院| 精品电影一区二区在线| 波多野结衣高清作品| 老鸭窝网址在线观看| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 日本 av在线| 免费看十八禁软件| 黄色丝袜av网址大全| 色老头精品视频在线观看| 波多野结衣av一区二区av| 日本 欧美在线| 亚洲精品国产一区二区精华液| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 亚洲国产精品999在线| 成人手机av| 搞女人的毛片| 亚洲av成人av| 午夜福利成人在线免费观看| 国产爱豆传媒在线观看 | 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 欧美精品啪啪一区二区三区| 国产精品二区激情视频| 精品午夜福利视频在线观看一区| 亚洲精品中文字幕在线视频| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 免费在线观看日本一区| 一级a爱片免费观看的视频| 一本一本综合久久| 一本综合久久免费| 宅男免费午夜| 热99re8久久精品国产| 午夜激情av网站| 国产一区二区激情短视频| 在线av久久热| 国产精品99久久99久久久不卡| 精品乱码久久久久久99久播| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 久久精品国产亚洲av高清一级| 精品久久久久久久久久久久久 | 黄色视频不卡| 国产亚洲欧美98| 一边摸一边做爽爽视频免费| 露出奶头的视频| 高清在线国产一区| 国产三级在线视频| 久久九九热精品免费| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 国产精品免费一区二区三区在线| 无人区码免费观看不卡| 757午夜福利合集在线观看| 黄片小视频在线播放| 三级毛片av免费| 不卡av一区二区三区| 少妇粗大呻吟视频| 欧美日韩乱码在线| 在线播放国产精品三级| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 日本免费a在线| 桃红色精品国产亚洲av| tocl精华| 在线观看日韩欧美| 人人妻人人澡人人看| 亚洲人成伊人成综合网2020| 首页视频小说图片口味搜索| 老司机福利观看| 亚洲人成网站高清观看| 欧美乱码精品一区二区三区| 又黄又爽又免费观看的视频| 啦啦啦免费观看视频1| a级毛片在线看网站| 国产成人啪精品午夜网站| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 美女午夜性视频免费| 国产精品 国内视频| 一本精品99久久精品77| 午夜福利高清视频| 黑丝袜美女国产一区| 成熟少妇高潮喷水视频| 在线观看66精品国产| www.999成人在线观看| 一进一出抽搐动态| 老司机深夜福利视频在线观看| 午夜a级毛片| 俺也久久电影网| 男女那种视频在线观看| 大型黄色视频在线免费观看| 亚洲av电影在线进入| 亚洲欧美精品综合久久99| 亚洲一区中文字幕在线| 久久亚洲精品不卡| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 日本 av在线| 久9热在线精品视频| 色播在线永久视频| www日本黄色视频网| 一级片免费观看大全| 两个人看的免费小视频| 国产高清视频在线播放一区| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 国产一级毛片七仙女欲春2 | 久久午夜综合久久蜜桃| 丝袜在线中文字幕| 日韩视频一区二区在线观看| 日本在线视频免费播放| 丝袜在线中文字幕| 日韩欧美免费精品| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产亚洲av高清不卡| 国产黄a三级三级三级人| 欧美丝袜亚洲另类 | 欧美精品啪啪一区二区三区| 国产又色又爽无遮挡免费看| 亚洲黑人精品在线| 日本一本二区三区精品| 此物有八面人人有两片| 欧美zozozo另类| 久久热在线av| 亚洲全国av大片| 俄罗斯特黄特色一大片| 99久久综合精品五月天人人| 亚洲最大成人中文| 亚洲激情在线av| 亚洲成人久久爱视频| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 最近在线观看免费完整版| 亚洲午夜理论影院| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 亚洲国产精品成人综合色| 久久人妻av系列| 午夜福利高清视频| 久久精品国产亚洲av高清一级| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 亚洲成人久久性| 国产伦人伦偷精品视频| 久久伊人香网站| 一区二区三区高清视频在线| 黑丝袜美女国产一区| 欧美中文综合在线视频| 色哟哟哟哟哟哟| 成在线人永久免费视频| 欧美中文综合在线视频| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 香蕉av资源在线| 日本一区二区免费在线视频| 欧美国产精品va在线观看不卡| 欧美黑人精品巨大| 两性夫妻黄色片| 精品高清国产在线一区| 国产精品久久久久久精品电影 | 12—13女人毛片做爰片一| 最好的美女福利视频网| 日本 欧美在线| 亚洲av成人一区二区三| 草草在线视频免费看| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 成人av一区二区三区在线看| 午夜亚洲福利在线播放| 午夜久久久久精精品| 久久欧美精品欧美久久欧美| 久久性视频一级片| 一本大道久久a久久精品| 宅男免费午夜| 欧美色欧美亚洲另类二区| 国产精品99久久99久久久不卡| 国产一区二区激情短视频| 欧美另类亚洲清纯唯美| 18禁观看日本| 1024视频免费在线观看| 99久久99久久久精品蜜桃| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 在线看三级毛片| 欧美日韩黄片免| 俄罗斯特黄特色一大片| 人人澡人人妻人| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 麻豆成人午夜福利视频| 亚洲专区国产一区二区| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国内精品久久久久精免费| 亚洲片人在线观看| 一进一出抽搐动态| 国语自产精品视频在线第100页| videosex国产| 中文在线观看免费www的网站 | 午夜视频精品福利| 夜夜爽天天搞| 亚洲av片天天在线观看| 18禁国产床啪视频网站| 在线av久久热| 成人av一区二区三区在线看| a级毛片在线看网站| 亚洲一区二区三区不卡视频| 天堂√8在线中文| √禁漫天堂资源中文www| 最好的美女福利视频网| 麻豆成人午夜福利视频| 国产精品亚洲一级av第二区| 国产伦人伦偷精品视频| 可以在线观看毛片的网站| 午夜福利一区二区在线看| e午夜精品久久久久久久| 麻豆久久精品国产亚洲av| 日韩av在线大香蕉| 亚洲av成人一区二区三| 久久久久久久久久黄片| 精品日产1卡2卡| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 国产av不卡久久| 法律面前人人平等表现在哪些方面| www.自偷自拍.com| 99riav亚洲国产免费| 激情在线观看视频在线高清| 天天添夜夜摸| 日韩大尺度精品在线看网址| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 国产视频内射| 不卡一级毛片| a级毛片在线看网站| 国产亚洲精品av在线| 波多野结衣高清作品| 国产激情久久老熟女| 在线视频色国产色| 听说在线观看完整版免费高清| 校园春色视频在线观看| 久久人人精品亚洲av| 免费在线观看黄色视频的| 亚洲一区二区三区色噜噜| 久久精品91无色码中文字幕| 欧美日本视频| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 美女午夜性视频免费| 最新在线观看一区二区三区| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 搞女人的毛片| 天天添夜夜摸| 波多野结衣巨乳人妻| 国产精品二区激情视频| 正在播放国产对白刺激| 日韩精品免费视频一区二区三区| 少妇的丰满在线观看| 美女免费视频网站| 十分钟在线观看高清视频www| 美女午夜性视频免费| 国产精品永久免费网站| 亚洲成人国产一区在线观看| www.熟女人妻精品国产| 久久国产乱子伦精品免费另类| 国内精品久久久久久久电影| 少妇粗大呻吟视频| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 国产三级在线视频| bbb黄色大片| 午夜福利高清视频| 欧美色视频一区免费| 精品国产亚洲在线| 十八禁人妻一区二区| 国产亚洲av高清不卡| 又大又爽又粗| 亚洲五月色婷婷综合| 99久久无色码亚洲精品果冻| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 亚洲人成77777在线视频| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲精品粉嫩美女一区| 国产成人av激情在线播放| 欧美激情 高清一区二区三区| 欧美国产日韩亚洲一区| av在线播放免费不卡| 国产精品久久电影中文字幕| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 精品午夜福利视频在线观看一区| 久久久国产欧美日韩av| av片东京热男人的天堂| www.自偷自拍.com| xxxwww97欧美| 国产野战对白在线观看| aaaaa片日本免费| 午夜福利18| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 午夜影院日韩av| 最新在线观看一区二区三区| 午夜影院日韩av| www国产在线视频色| 99re在线观看精品视频| 成人国语在线视频| 亚洲国产精品999在线| 少妇的丰满在线观看| 欧美日本亚洲视频在线播放| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 亚洲真实伦在线观看| 国产日本99.免费观看| 精品人妻1区二区| xxxwww97欧美| 亚洲国产精品999在线| www国产在线视频色| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 欧美一级毛片孕妇| 亚洲第一av免费看| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 一区二区日韩欧美中文字幕| 久久久久精品国产欧美久久久| 午夜免费观看网址| 久久热在线av| 日本精品一区二区三区蜜桃| 精品久久久久久久久久免费视频| 深夜精品福利| 高潮久久久久久久久久久不卡| 日本精品一区二区三区蜜桃| 精品国产乱子伦一区二区三区| 亚洲中文av在线| 国产亚洲精品一区二区www| 最近最新中文字幕大全免费视频| 手机成人av网站| 两性夫妻黄色片|