• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    淋巴瘤相關靜脈血栓的影響因素及風險評估模型的研究進展

    2021-07-12 05:44:26楊婧詩鄒立群
    中國全科醫(yī)學 2021年23期
    關鍵詞:淋巴瘤計數(shù)血栓

    楊婧詩,鄒立群

    惡性腫瘤相關靜脈血栓(VTE)是一種嚴重的并發(fā)癥,因其致死率高以及治療后出血或血栓復發(fā)等特點,逐漸受到研究人員重視[1]。淋巴瘤患者亦是VTE生成的高危人群。然而,目前的一些腫瘤相關VTE預測模型,如Khorana評分[2](Khorana score,KRS評分)以及ThroLy評分[3](ThroLy score,TS評分)對淋巴瘤相關VTE的預測價值欠佳,不利于對淋巴瘤相關VTE的預防。因此,本文就淋巴瘤相關VTE的影響因素及預測模型作一綜述,以期對淋巴瘤相關VTE防治有進一步認識。

    1 淋巴瘤疾病相關VTE危險因素

    不同淋巴瘤類型,其VTE發(fā)生率不同。一般來說,Ⅲ/Ⅳ期淋巴瘤患者的VTE發(fā)病率較Ⅰ/Ⅱ期患者高。高級別侵襲性淋巴瘤的VTE發(fā)病率較惰性低級別淋巴瘤發(fā)病率高。一些高級別的淋巴瘤VTE發(fā)病率可達到10%以上,而對于一些低級別的淋巴瘤VTE發(fā)病率則為5%以下[4-5]。其中,VTE發(fā)病率最高的淋巴瘤類型是中樞神經系統(tǒng)(central nervous system,CNS)淋巴瘤。CNS淋巴瘤的發(fā)病率為59.5%,致死率為7%[6]。CNS淋巴瘤發(fā)病率最高的原因可能有以下幾個方面:(1)CNS淋巴瘤患者大多因疾病而出現(xiàn)四肢肌力下降以及活動能力下降,長期制動成為CNS淋巴瘤患者VTE形成的危險因素之一[7]。(2)CNS淋巴瘤患者會接受高強度的化療。甲氨蝶呤是CNS淋巴瘤治療的重要化療藥物之一,其為一種抗葉酸類抗腫瘤藥物,能夠通過血-腦脊液屏障。有研究報道,甲氨蝶呤也是VTE生成的危險因素之一[8]。(3)為了緩解患者的腦水腫癥狀而使用激素也可能是VTE形成的原因之一[9]。

    2 臨床檢驗指標

    2.1 D-二聚體 D-二聚體是纖溶酶分解纖維蛋白多聚體的產物,是反映纖維蛋白溶解功能的指標。D-二聚體對于實體腫瘤來說是VTE形成的危險因素[10]。此前研究表明,在腫瘤患者中,D-二聚體升高會增加血液系統(tǒng)腫瘤(包括淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤)VTE風險,而且與腫瘤患者的不良預后相關[11-12]。然而,NEGAARD等[13]的研究納入了48名(51.6%,48/93)非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者,主要對其治療前后的血液標本進行分析,旨在研究血液系統(tǒng)腫瘤的高凝狀態(tài);該研究認為,在治療之前,淋巴瘤相關的VTE與D-二聚體無關,但對于治療之后未緩解的患者,其D-二聚體水平較治療后緩解的患者顯著增高(中位數(shù)為925.3 ng/ml vs 483.7 ng/ml),提示與D-二聚體相比,惡性腫瘤疾病本身對淋巴瘤高凝狀態(tài)的影響更大。

    2.2 平均血小板體積(mean platelet volume,MPV) MPV是用來衡量血小板大小的指標,與血小板的活性密切相關。RUPA-MATYSEK等[14]認為血小板活性異常會增加血栓生成風險并提示腫瘤患者的不良預后。兩項回顧性研究顯示,MPV能夠作為霍奇金淋巴瘤(hodgkin lymphoma,HL)以及彌漫大B 細胞淋巴瘤[15](diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)的危險因素。研究發(fā)現(xiàn),MPV≤第25百分位數(shù)的HL患者有更高的VTE風險;對于DLBCL來說,MPV≤第10百分位數(shù),VTE風險越高[14-16]。在RIEDL等[16]的一項名為維也納癌癥與血栓研究(Vienna Cancer and Thrombosis Study,CATS)中,將MPV納入VTE風險因素分析,研究結果與上述研究大致相同,認為MPV與VTE風險呈負相關,MPV≥第75百分位數(shù)時,VTE風險較低。

    2.3 乳酸脫氫酶與β2-微球蛋白 乳酸脫氫酶是一種糖酵解酶,是評估淋巴瘤預后的指標之一,也是淋巴瘤國際預后指數(shù)(IPI)的評估項目之一。YILDIZ等[17]回顧性研究認為與非VTE患者相比,VTE患者的乳酸脫氫酶水平處于較高水平。然而,在LI等[18]的一篇關于間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性間變大細胞淋巴瘤的案例報道中認為,乳酸脫氫酶與VTE風險關系不大。此外,在YILDIZ等[17]的研究中還發(fā)現(xiàn),另一項與淋巴瘤預后相關的指標β2-微球蛋白可能也與VTE形成相關。PARK等[19]的試驗認為,由于β2-微球蛋白是提示淋巴瘤腫瘤負荷的一個可靠指標,腫瘤負荷增加可導致腫瘤相關促凝因子的激活,如白介素6、腫瘤壞死因子α可誘導血小板以及凝血因子的激活,從而導致VTE風險增加。

    2.4 血紅蛋白及白細胞計數(shù) VTE是一種富含紅細胞的血栓,與充滿血小板的動脈血栓不同,VTE被稱為紅色血栓。在淋巴瘤相關VTE的研究中發(fā)現(xiàn),血紅蛋白降低是VTE的一個危險因素,這可能與VTE形成消耗大量紅細胞有關[20]。但在ZHOU等[8]的研究中則認為,高水平的基線血紅蛋白與VTE形成有關,因此血紅蛋白與VTE究竟是呈正相關還是負相關尚需進一步的研究論證。在KRS評分中將白細胞計數(shù)>11×109/L作為VTE的危險因素,而在ThroLy評分中則認為中性粒細胞計數(shù)<1×109/L是VTE的危險因素。但對于淋巴瘤等血液惡性腫瘤來說,腫瘤本身以及化療等因素會導致中性粒細胞計數(shù)減少或伴發(fā)熱等癥狀,因此,用白細胞計數(shù)或中性粒細胞計數(shù)來評判VTE風險是缺乏精準性的。

    3 抗腫瘤治療

    3.1 門冬酰胺酶 淋巴瘤相關VTE風險在淋巴瘤診斷后的前3個月是最高的,并隨著時間的推移而降低[3]。這種診斷前期的高VTE風險可能與化療有關[3]。左旋門冬酰胺酶(L-asparaginase,L-asp)通過消耗循環(huán)血液中的門冬酰胺酶,從而誘導惡性淋巴瘤細胞死亡的方式來治療淋巴瘤,特別是NK/T細胞淋巴瘤。另一方面,L-asp可能會破壞asp依賴的蛋白合成,包括參與凝血系統(tǒng)的蛋白[21],如抗凝血酶(antithrombin,AT)。門冬酰胺酶引起血栓生成的一個主要作用機制是降低AT的水平。AT是絲氨酸蛋白酶抑制劑的成員之一,在肝臟內合成,參與機體的抗凝過程。以人肝細胞癌細胞(HepG2)為實驗對象發(fā)現(xiàn),在細胞培養(yǎng)、老鼠模型以及患者的實驗樣本中,受asp影響,AT會在細胞內聚集而釋放減少,由此增加出血和血栓形成的風險[22]。LEE等[23]對3 281例接受過L-asp治療的淋巴細胞相關惡性腫瘤患者(急性淋巴細胞白血病及惡性淋巴瘤)進行分析,其中淋巴瘤患者37%(1 217/3 281),結果發(fā)現(xiàn)淋巴瘤患者在接受L-asp治療后血栓形成的風險較高;并且,對于淋巴瘤患者來說,年齡是接受L-asp治療后的淋巴瘤相關VTE患者的一個重要影響因素;成年淋巴瘤患者VTE風險是兒童淋巴瘤患者的2~3倍。

    3.2 多柔比星及甲氨蝶呤 ZHOU等[8]認為多柔比星以及甲氨蝶呤會增加淋巴瘤相關VTE的風險。SANFILIPPO等[24]也認為多柔比星會增加相關VTE風險。多柔比星以及甲氨蝶呤是淋巴瘤常用的化療藥物,這兩種化療藥物增加VTE的風險可能與蛋白質C、蛋白質S的水平降低及血小板黏附性增加有關[25]。此外,PAREDES等[26]以T24/83細胞系為模型探討化療藥物對細胞表面凝血酶的影響發(fā)現(xiàn),經甲氨蝶呤處理過的T24/83細胞能夠上調組織因子mRNA的表達,從而增加凝血功能啟動的概率。甲氨蝶呤還能增加同型半胱氨酸水平,同型半胱氨酸是血管損害的敏感性指標,其水平升高可能會導致血管內皮受損,從而增加VTE生成的風險。

    3.3 R-CHOP與R-EPOCH R-CHOP方案以及R-EPOCH方案是NHL的常用治療方案。兩種方案中蒽環(huán)類藥物是VTE形成的高危因素。然而,DAVID等[27]回顧性研究發(fā)現(xiàn),與R-CHOP方案相比,R-EPOCH方案有更高的淺表VTE生成風險,而且淺表VTE生成與導管置入相關,特別是經外周靜脈置管(PICC)方式的患者有更高的VTE生成風險,其原因可能是:(1)在該研究隊列中,使用R-CHOP方案治療的患者沒有外周靜脈或中心靜脈置管(central venous chatheterization,CVC),從而減少了置管帶來的相關血栓風險;(2)R-EPOCH方案需要靜脈持續(xù)灌注時間較長,患者臥床時間的延長也是血栓形成的一個外在條件。而接受R-CHOP治療的患者一般在門診完成治療,不需要住院治療。

    3.4 來那度胺 來那度胺是一種免疫調節(jié)劑,被推薦用于多發(fā)性骨髓瘤或骨髓異常綜合征的治療。此外,ARORA等[28]研究證明,來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療惰性NHL顯示出了廣泛的應用前景。許多臨床試驗正在評估來那度胺聯(lián)合化療或靶向生物制劑(如利妥昔單抗)聯(lián)合治療B淋巴細胞來源的NHL(如濾泡細胞淋巴瘤,套細胞淋巴瘤)的療效和安全性。另一方面,有研究證實,來那度胺可增加患者的VTE風險[29-31]。PAL等[32]在體外以及骨髓瘤患者的基礎試驗中證實了來那度胺會增加血栓風險的觀點,其分析認為,來那度胺可以增加組織蛋白酶G的水平,組織蛋白酶G為一種血小板聚合激動劑,可激活血小板的活性,加速VTE的產生。因此,在使用來那度胺治療期間,需使用阿司匹林這一抗血小板聚集的藥物降低VTE風險。此外,臨床試驗研究方面,YAMSHON等[33]綜合分析了28篇關于含來那度胺治療的B淋巴細胞來源NHL的前瞻性研究,包括了患者的一般特征、治療方案、周期以及VTE發(fā)生率等數(shù)據(jù),結果提示B淋巴細胞來源NHL患者使用來那度胺治療后的VTE發(fā)病率與接受來那度胺治療后的骨髓瘤患者的VTE發(fā)病率一致;同時,無論來那度胺單藥,或者聯(lián)合化療或者生物治療,均有發(fā)生VTE的風險;值得關注的是,來那度胺聯(lián)合生物制劑的風險最低,而單藥使用來那度胺治療發(fā)生VTE的風險最高。但對于淋巴瘤患者應用來那度胺治療后的VTE預防措施還需進一步的研究。

    4 VTE風險預測

    4.1 KRS評分 KRS評分標準奠定了腫瘤相關VTE風險評估的基石[2]。KRS評分標準如下:(1)若為胃癌或胰腺癌患者記為2分;(2)若為肺、淋巴、婦科、膀胱或睪丸腫瘤患者記為1分;(3)若化療前血小板計數(shù)≥350×109/L記為1分;(4)若白細胞計數(shù)>11×109/L記為1分;(5)體質指數(shù)(body mass index,BMI)≥35 kg/m2記為1分。KRS評分為0分時為血栓低風險,1~2分時為血栓中風險,3分及以上為高風險。美國臨床腫瘤協(xié)會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)推薦[34],KRS評分≥2分的門診腫瘤患者VTE風險較高,需要行VTE預防治療。SANTI等[35]為驗證KRS評分的VTE預測能力,綜合分析了12項共1 717例意大利淋巴瘤患者的前瞻性研究,結果認為KRS評分越高,其VTE發(fā)生率越高,顯示出KRS評分良好的VTE風險預測能力。然而,KRS評分應用于淋巴瘤患者人群的VTE風險預測仍存在一定的問題。其一,有研究認為,KRS評分的研究人群是從臨床試驗或者門診人群獲得的,而對于淋巴瘤患者來說,更多患者需要住院治療?;颊咦≡浩陂g臥床,體能活動可能有所下降,對于VTE的形成也有一定的影響[36]。其二,KRS評分研究人群更注重于實體瘤人群,而納入研究的淋巴瘤患者樣本量較小,代表性不足。

    4.2 Ottawa評分 Ottawa評分是用于評估抗凝治療后的前6個月惡性腫瘤相關VTE復發(fā)風險的預測模型[37-38]。Ottawa評分原是一項包含TNM分期的二分類預測性模型,將VTE復發(fā)風險人群分為低風險VTE復發(fā)人群以及高風險VTE復發(fā)人群,后根據(jù)TNM分期、腫瘤類別等變量進一步細分形成了改良后的Ottawa評分。ALATRI等[39]為對改良后的Ottawa評分效能進行檢驗,研究納入了11 123例在VTE診斷前6個月以及VTE診斷后4周被確認為患有實體腫瘤(皮膚基底細胞癌以及皮膚鱗狀細胞癌除外)以及血液惡性腫瘤的患者。其主要評分細則為若為女性患者+1分,肺癌患者+1分,既往VTE患者+1分,乳腺癌患者-1分,無遠處轉移的局限性腫瘤-1分(實體瘤為Ⅰ~Ⅱ期),血液惡性腫瘤的患者為0分;患者在抗凝治療后出現(xiàn)臨床復發(fā)的定義為若上述評分≤-1分則為低危復發(fā)風險,若評分為0分則為中危,若評分≥1分則為高危VTE復發(fā)風險;其中血液系統(tǒng)腫瘤患者占7.2%(799/11 123),高?;颊邽?30例;同時該研究結果提示,改良后Ottawa評分并不能精準預測VTE復發(fā)風險,同時可能會誤導臨床診療方案的實施。

    4.3 Michigan評分 Michigan評分[40]是專為PICC相關VTE制定的風險評估標準,其評價標準主要包括:白細胞計數(shù)、PICC導管腔道情況、CVC和PICC是否同時存在、是否為腫瘤患者;根據(jù)上述情況對患者進行個體化評分,評分為1~4級,1~4級血栓發(fā)生率分別為:0.9%、1.6%、2.7%、4.7%。有文獻指出,淋巴瘤相關VTE形成可能與CVC相關[41-42],但Michigan評分對評估淋巴瘤相關VTE的價值尚需進一步的大樣本前瞻性研究加以驗證。

    4.4 TS評分 TS評分是ANTIC等[3]專為淋巴瘤患者設計的血栓生成風險相關模型,其優(yōu)點在于不僅能夠體現(xiàn)淋巴瘤相關VTE評分的專有性,同時較其他評分標準有更強的適用性。如KRS評分是一項觀察性的研究結果,其重點可能更傾向于研究是否有中性粒細胞計數(shù)減少及其他VTE相關并發(fā)癥,但對VTE發(fā)生率的研究較少。其評分細則主要包括一些實驗室指標,如血紅蛋白及中性粒細胞計數(shù),又如淋巴瘤患者自身因素如BMI、體能狀況,既往有無血栓、心力衰竭、腦卒中史,同時也包括了具有淋巴瘤特色的指標如是否有淋巴結外受累、縱隔受累等。TS評分根據(jù)分值高低分為低危組(評分為0~1分)、中危組(評分為2~3分)、高危組(評分為3分以上)。然而,RUPA-MATYSEK等[43]對TS評分進行了外部驗證后發(fā)現(xiàn),TS評分并不能精準預測淋巴瘤相關VTE風險;同時也提到,類似于BMI>30 kg/m2這一危險因素,部分淋巴瘤患者因為種族人群或者腫瘤消耗的問題并不能達到此項標準,用BMI>30 kg/m2來評價血栓風險其偏倚性較大;該研究還發(fā)現(xiàn),中性粒細胞計數(shù)減少(<1×109/L)這一指標,在淋巴瘤治療中常用的一些化療方案如CHOP(環(huán)磷酰胺,吡柔比星,長春新堿,潑尼松)方案,ABVD(吡柔比星,博來霉素,長春新堿,地塞米松)方案均有導致中性粒細胞計數(shù)減少的可能,因此,無法辨別中性粒細胞計數(shù)減少是化療導致還是誘發(fā)VTE的危險因素;同時,該研究數(shù)據(jù)指出淋巴結外受累可能也跟VTE生成的關系不大。因此,雖然TS評分專為淋巴瘤相關VTE風險預測,但預測性欠佳。

    5 結語

    長期以來,腫瘤患者具有較高的VTE風險,并且VTE是接受化療的腫瘤患者的主要死亡原因之一[44]。然而,最近的研究表明,淋巴瘤也有相當高的VTE發(fā)生率[20]。雖然已有多項研究[8,20,23,27,36,45]對淋巴瘤相關 VTE 影響因素進行了分析(表1),但不同的研究納入的人群及評價體系尚未完全統(tǒng)一,研究結果未達到公認、一致的標準,一些VTE風險預測評分也不具有廣泛適用性。另一方面,對于一些大型的前瞻性腫瘤相關VTE影響因素的研究,淋巴瘤常被排除在臨床試驗之外,或在VTE臨床試驗中因樣本量小而代表性不足。因此,應開展更多大樣本的、前瞻性的臨床研究以及淋巴瘤相關VTE生成機制的研究,進一步細化淋巴瘤患者的VTE風險,以便于對淋巴瘤相關VTE的防治作出更好地指導。

    表1 淋巴瘤相關VTE影響因素分析的相關研究Table 1 Studies on influencing factors of lymphoma-associated VTE

    作者貢獻:楊婧詩、鄒立群進行文章的構思與設計,檢索文獻,撰寫論文;鄒立群進行論文的修訂,負責文章的質量控制及審校,對文章整體負責、監(jiān)督管理。

    本文無利益沖突。

    本文文獻檢索策略:

    檢索數(shù)據(jù)庫為PubMed數(shù)據(jù)庫,檢索關鍵詞:lymphoma,venous thromboembolism,venous thrombosis,influence factors,prognostic model,forecasting。檢索時間:2008年1月—2020年2月。文獻納入標準:(1)各研究假設和研究方法相似;(2)有研究開展或發(fā)表的年限;(3)各研究對樣本大小有明確規(guī)定;(4)各研究中患者的選擇和病例的診斷及其分期有明確標準,干預和對照的措施明確。排除標準:(1)重復報告;(2)存在研究設計缺陷,質量差;(3)數(shù)據(jù)不完整、結局效應不明確;(4)統(tǒng)計學方法錯誤且無法修正。

    猜你喜歡
    淋巴瘤計數(shù)血栓
    HIV相關淋巴瘤診治進展
    傳染病信息(2022年3期)2022-07-15 08:24:12
    防栓八段操 讓你遠離深靜脈血栓
    中老年保健(2021年8期)2021-12-02 23:55:49
    古人計數(shù)
    血栓會自己消除么? 記住一個字,血栓不上身!
    遞歸計數(shù)的六種方式
    古代的計數(shù)方法
    認識兒童淋巴瘤
    血栓最容易“栓”住哪些人
    這樣“計數(shù)”不惱人
    鼻咽部淋巴瘤的MRI表現(xiàn)
    磁共振成像(2015年5期)2015-12-23 08:52:50
    日本黄色片子视频| 成年女人毛片免费观看观看9| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 我要搜黄色片| 国产伦精品一区二区三区视频9 | 亚洲中文av在线| www日本黄色视频网| 亚洲精品一区av在线观看| 久久精品人妻少妇| 欧美日本亚洲视频在线播放| 人人妻人人澡欧美一区二区| 亚洲国产精品sss在线观看| 亚洲国产看品久久| 热99在线观看视频| 久久久久久久久久黄片| 精品乱码久久久久久99久播| 国产黄a三级三级三级人| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 日本a在线网址| 成人无遮挡网站| 后天国语完整版免费观看| 两人在一起打扑克的视频| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 黑人操中国人逼视频| ponron亚洲| 欧美午夜高清在线| 99久久无色码亚洲精品果冻| 99久久成人亚洲精品观看| 日韩精品中文字幕看吧| 久久久成人免费电影| 色播亚洲综合网| 人妻久久中文字幕网| 国产伦在线观看视频一区| 此物有八面人人有两片| 免费大片18禁| 99久久精品国产亚洲精品| 99久久精品一区二区三区| 1000部很黄的大片| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 国产精品一及| 真人一进一出gif抽搐免费| 观看免费一级毛片| 1000部很黄的大片| 99在线人妻在线中文字幕| 毛片女人毛片| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 午夜影院日韩av| 极品教师在线免费播放| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 波多野结衣高清作品| 国产精品久久视频播放| 级片在线观看| 成年女人看的毛片在线观看| 日韩三级视频一区二区三区| 亚洲人成伊人成综合网2020| 国产熟女xx| 午夜影院日韩av| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 亚洲国产欧美网| 国产精品98久久久久久宅男小说| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | av视频在线观看入口| 麻豆国产97在线/欧美| 天堂动漫精品| 色综合站精品国产| 老汉色av国产亚洲站长工具| 最近视频中文字幕2019在线8| 久久久久久大精品| 极品教师在线免费播放| 最近视频中文字幕2019在线8| 亚洲精华国产精华精| 黄片大片在线免费观看| 夜夜爽天天搞| 亚洲av熟女| 久久久色成人| 亚洲人与动物交配视频| 又爽又黄无遮挡网站| 很黄的视频免费| 成人av在线播放网站| 久9热在线精品视频| 两性夫妻黄色片| 国产精品久久视频播放| 桃红色精品国产亚洲av| 国产美女午夜福利| 国产成人欧美在线观看| 桃色一区二区三区在线观看| 免费看日本二区| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲无线观看免费| 全区人妻精品视频| 色在线成人网| 波多野结衣高清作品| 狠狠狠狠99中文字幕| 在线观看免费午夜福利视频| 91在线观看av| 97人妻精品一区二区三区麻豆| а√天堂www在线а√下载| 亚洲欧美精品综合久久99| 国产精品一区二区精品视频观看| 精品国产美女av久久久久小说| 99久久无色码亚洲精品果冻| 成年女人毛片免费观看观看9| 真人做人爱边吃奶动态| 久久香蕉精品热| 国产精品影院久久| 国产精品一区二区三区四区久久| 亚洲av电影在线进入| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 欧美+亚洲+日韩+国产| 九九久久精品国产亚洲av麻豆 | 两人在一起打扑克的视频| 精品久久久久久久久久免费视频| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 亚洲 国产 在线| 国产欧美日韩一区二区三| 一个人免费在线观看电影 | 美女午夜性视频免费| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 亚洲第一电影网av| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 九色成人免费人妻av| 熟女人妻精品中文字幕| 人人妻人人看人人澡| 免费看a级黄色片| 黄色视频,在线免费观看| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产精品1区2区在线观看.| 免费电影在线观看免费观看| 精品一区二区三区四区五区乱码| 一个人看的www免费观看视频| 免费电影在线观看免费观看| 操出白浆在线播放| 天天一区二区日本电影三级| 黄片小视频在线播放| 亚洲国产精品成人综合色| 欧美色欧美亚洲另类二区| 99久久成人亚洲精品观看| 曰老女人黄片| 成人三级黄色视频| 综合色av麻豆| 91av网站免费观看| 欧美乱妇无乱码| 99久国产av精品| 国产精品电影一区二区三区| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 在线观看舔阴道视频| 国产精品亚洲一级av第二区| 久久久久久九九精品二区国产| 啦啦啦免费观看视频1| 宅男免费午夜| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 在线观看午夜福利视频| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 成人18禁在线播放| netflix在线观看网站| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 久久人人精品亚洲av| 国产私拍福利视频在线观看| 岛国在线免费视频观看| 毛片女人毛片| 级片在线观看| 欧美激情久久久久久爽电影| 又粗又爽又猛毛片免费看| 999久久久精品免费观看国产| 免费av不卡在线播放| 女同久久另类99精品国产91| 国产一区二区在线观看日韩 | 在线a可以看的网站| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 日本在线视频免费播放| 淫妇啪啪啪对白视频| 国产av麻豆久久久久久久| 99国产精品一区二区三区| 亚洲电影在线观看av| 美女免费视频网站| 综合色av麻豆| 老司机午夜十八禁免费视频| 高潮久久久久久久久久久不卡| 免费无遮挡裸体视频| 日韩成人在线观看一区二区三区| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 欧美黑人欧美精品刺激| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 亚洲人成伊人成综合网2020| 久久久精品大字幕| 亚洲欧美日韩东京热| 成人国产一区最新在线观看| 亚洲片人在线观看| 欧美黑人欧美精品刺激| 欧美激情在线99| 久久久久九九精品影院| 色播亚洲综合网| 给我免费播放毛片高清在线观看| 亚洲人成电影免费在线| 给我免费播放毛片高清在线观看| 又爽又黄无遮挡网站| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 国产伦精品一区二区三区四那| 黄色成人免费大全| 悠悠久久av| 美女免费视频网站| 欧美黄色片欧美黄色片| 久久久久久大精品| 国模一区二区三区四区视频 | 婷婷亚洲欧美| 我的老师免费观看完整版| av欧美777| 亚洲av电影在线进入| 国产黄色小视频在线观看| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 美女 人体艺术 gogo| 国产单亲对白刺激| 亚洲在线自拍视频| 免费看光身美女| 999久久久国产精品视频| 2021天堂中文幕一二区在线观| 国产成人福利小说| 黄片大片在线免费观看| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 看片在线看免费视频| 全区人妻精品视频| 精品国产三级普通话版| 嫩草影院精品99| 黄色片一级片一级黄色片| 一级毛片女人18水好多| 亚洲成人免费电影在线观看| 少妇丰满av| 十八禁网站免费在线| 精品国产乱码久久久久久男人| 两性夫妻黄色片| 亚洲欧美精品综合久久99| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 日韩人妻高清精品专区| 国产私拍福利视频在线观看| 亚洲精华国产精华精| 久久久久国产一级毛片高清牌| 久久久久免费精品人妻一区二区| 国产99白浆流出| 他把我摸到了高潮在线观看| 免费搜索国产男女视频| 日本三级黄在线观看| 一个人看的www免费观看视频| 美女大奶头视频| 男女之事视频高清在线观看| 色综合欧美亚洲国产小说| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 亚洲片人在线观看| 国模一区二区三区四区视频 | 91在线观看av| 美女免费视频网站| 99久久无色码亚洲精品果冻| av黄色大香蕉| 国产极品精品免费视频能看的| 成年女人永久免费观看视频| 夜夜夜夜夜久久久久| 日韩精品中文字幕看吧| 99热只有精品国产| 欧美日韩福利视频一区二区| 国产一级毛片七仙女欲春2| 成人午夜高清在线视频| 搡老熟女国产l中国老女人| 黄片小视频在线播放| 色综合欧美亚洲国产小说| 男人舔奶头视频| 男插女下体视频免费在线播放| 757午夜福利合集在线观看| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 国产综合懂色| 国产精品久久久人人做人人爽| 欧美3d第一页| 午夜免费成人在线视频| 国产亚洲av嫩草精品影院| 欧美激情久久久久久爽电影| 一夜夜www| 窝窝影院91人妻| 香蕉av资源在线| 91麻豆av在线| 美女大奶头视频| 午夜激情欧美在线| 亚洲专区中文字幕在线| 国产精华一区二区三区| 岛国在线观看网站| 亚洲av美国av| 欧美色欧美亚洲另类二区| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 国产精品av视频在线免费观看| 天天躁日日操中文字幕| 久久人妻av系列| 亚洲人成伊人成综合网2020| 一区二区三区国产精品乱码| 久久精品人妻少妇| 91在线精品国自产拍蜜月 | 亚洲天堂国产精品一区在线| 悠悠久久av| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 丁香欧美五月| 18美女黄网站色大片免费观看| 成人一区二区视频在线观看| 亚洲成人免费电影在线观看| 日本精品一区二区三区蜜桃| 黄色片一级片一级黄色片| 欧美日本视频| av欧美777| 99在线视频只有这里精品首页| 搡老熟女国产l中国老女人| 最新中文字幕久久久久 | 久久久精品大字幕| 午夜福利在线在线| 欧美zozozo另类| 日本一本二区三区精品| 18禁观看日本| 午夜亚洲福利在线播放| 亚洲天堂国产精品一区在线| 男人舔女人的私密视频| 国产高清有码在线观看视频| 99久久成人亚洲精品观看| 91字幕亚洲| 亚洲国产欧美一区二区综合| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲精品在线观看二区| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 亚洲成人久久爱视频| 精品国内亚洲2022精品成人| av中文乱码字幕在线| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 真人做人爱边吃奶动态| 欧美三级亚洲精品| 88av欧美| 99在线视频只有这里精品首页| 麻豆一二三区av精品| 午夜福利18| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国产成人啪精品午夜网站| 网址你懂的国产日韩在线| 亚洲,欧美精品.| 熟女人妻精品中文字幕| 国产伦一二天堂av在线观看| 日本五十路高清| 亚洲黑人精品在线| 两个人看的免费小视频| 国产三级在线视频| 亚洲五月婷婷丁香| 中文字幕av在线有码专区| 欧美在线黄色| 99精品久久久久人妻精品| 亚洲专区国产一区二区| or卡值多少钱| 国产av一区在线观看免费| 婷婷精品国产亚洲av在线| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 最新在线观看一区二区三区| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 国产精品av久久久久免费| 99久久成人亚洲精品观看| 午夜福利18| 在线观看日韩欧美| 女同久久另类99精品国产91| 制服丝袜大香蕉在线| 中文字幕最新亚洲高清| 国产高潮美女av| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 亚洲国产欧洲综合997久久,| 久久伊人香网站| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 成人无遮挡网站| 中文字幕最新亚洲高清| 免费看a级黄色片| 中国美女看黄片| 一级毛片精品| 男人舔女人下体高潮全视频| 亚洲欧美日韩高清专用| 又黄又爽又免费观看的视频| 国产一区二区在线观看日韩 | 午夜免费激情av| 国产探花在线观看一区二区| 国产精品综合久久久久久久免费| 嫩草影院入口| 国产1区2区3区精品| 黄色女人牲交| 国产视频内射| 日本熟妇午夜| 亚洲美女视频黄频| av女优亚洲男人天堂 | 日韩三级视频一区二区三区| 亚洲一区高清亚洲精品| 老熟妇仑乱视频hdxx| 国产精品 国内视频| 欧美最黄视频在线播放免费| 欧美在线黄色| 夜夜夜夜夜久久久久| 大型黄色视频在线免费观看| 免费看十八禁软件| 国产毛片a区久久久久| 免费高清视频大片| 在线观看日韩欧美| 亚洲电影在线观看av| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 日日摸夜夜添夜夜添小说| 国产高清激情床上av| xxxwww97欧美| 999久久久国产精品视频| 成人午夜高清在线视频| 中文字幕久久专区| 欧美日本亚洲视频在线播放| 在线观看午夜福利视频| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 成人特级av手机在线观看| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 午夜视频精品福利| 男女视频在线观看网站免费| 国产探花在线观看一区二区| 亚洲欧美日韩无卡精品| 亚洲五月婷婷丁香| 国产成人精品久久二区二区免费| 欧美黄色片欧美黄色片| 久久久久性生活片| 又紧又爽又黄一区二区| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 欧美午夜高清在线| 国产激情久久老熟女| 亚洲精品在线观看二区| 青草久久国产| 国产伦一二天堂av在线观看| 久久久水蜜桃国产精品网| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 精品久久久久久成人av| 91字幕亚洲| 欧美成狂野欧美在线观看| 国内精品一区二区在线观看| 久久久国产精品麻豆| 色尼玛亚洲综合影院| ponron亚洲| 嫁个100分男人电影在线观看| 一级毛片精品| 老汉色av国产亚洲站长工具| 色综合欧美亚洲国产小说| 日韩免费av在线播放| 一本一本综合久久| 老司机在亚洲福利影院| 亚洲中文av在线| 久久热在线av| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 日韩有码中文字幕| 黄色成人免费大全| 制服丝袜大香蕉在线| 少妇的逼水好多| 精品国产三级普通话版| 人妻久久中文字幕网| 午夜福利18| 久9热在线精品视频| 久久久久久九九精品二区国产| 一进一出抽搐动态| 亚洲专区中文字幕在线| 黄色片一级片一级黄色片| 一进一出抽搐gif免费好疼| 亚洲国产欧美网| 神马国产精品三级电影在线观看| 两个人视频免费观看高清| 啦啦啦韩国在线观看视频| 九九久久精品国产亚洲av麻豆 | 午夜日韩欧美国产| 精品国产三级普通话版| 好男人在线观看高清免费视频| 国产毛片a区久久久久| 九九热线精品视视频播放| 最新美女视频免费是黄的| 午夜免费成人在线视频| 亚洲欧美日韩高清专用| 动漫黄色视频在线观看| 日韩高清综合在线| h日本视频在线播放| 51午夜福利影视在线观看| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 国产精品免费一区二区三区在线| 国产久久久一区二区三区| 日本与韩国留学比较| 国产真实乱freesex| 国产亚洲av高清不卡| 精品久久久久久久末码| 少妇熟女aⅴ在线视频| 嫩草影院精品99| 日韩欧美在线二视频| 午夜a级毛片| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 久久人人精品亚洲av| 久久这里只有精品19| ponron亚洲| 久久久国产成人免费| 两个人的视频大全免费| 美女cb高潮喷水在线观看 | 老鸭窝网址在线观看| www日本在线高清视频| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 99久久99久久久精品蜜桃| 90打野战视频偷拍视频| 成人精品一区二区免费| 1024香蕉在线观看| 精品午夜福利视频在线观看一区| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 首页视频小说图片口味搜索| 嫩草影视91久久| 99在线视频只有这里精品首页| 欧美三级亚洲精品| 欧美乱妇无乱码| 亚洲精品在线美女| 国产成人影院久久av| 国产午夜福利久久久久久| 午夜福利视频1000在线观看| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 男女之事视频高清在线观看| 在线观看舔阴道视频| 一个人免费在线观看的高清视频| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 97超视频在线观看视频| 成熟少妇高潮喷水视频| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 两性夫妻黄色片| 免费无遮挡裸体视频| 天天添夜夜摸| 欧美一级a爱片免费观看看| 男女下面进入的视频免费午夜| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 在线永久观看黄色视频| 国产人伦9x9x在线观看| 久久99热这里只有精品18| 婷婷丁香在线五月| www日本黄色视频网| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 日本 av在线| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 欧美av亚洲av综合av国产av| 首页视频小说图片口味搜索| 亚洲成人精品中文字幕电影| 美女高潮的动态| 欧美又色又爽又黄视频| 欧美色欧美亚洲另类二区| 国产三级在线视频| 成年免费大片在线观看| 色在线成人网| 久久久国产成人精品二区| 亚洲自拍偷在线| 国产单亲对白刺激| www日本黄色视频网| 美女扒开内裤让男人捅视频| 日本 av在线| 成人18禁在线播放| 1024香蕉在线观看| 国产在线精品亚洲第一网站| 国产高清视频在线观看网站| 精品国内亚洲2022精品成人| 国产一区二区激情短视频| 中文字幕av在线有码专区| 最近视频中文字幕2019在线8| 国产亚洲精品一区二区www| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 欧美不卡视频在线免费观看| 欧美成狂野欧美在线观看| 一级a爱片免费观看的视频| 精品国内亚洲2022精品成人| 免费搜索国产男女视频| 午夜福利在线在线| 真实男女啪啪啪动态图| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 日韩欧美 国产精品| 日韩欧美在线二视频| 中文字幕熟女人妻在线| 亚洲电影在线观看av| 老司机午夜福利在线观看视频| 99在线人妻在线中文字幕| 老司机在亚洲福利影院| 亚洲欧美激情综合另类| 亚洲,欧美精品.| 天天一区二区日本电影三级| 成人性生交大片免费视频hd| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 精品一区二区三区av网在线观看| 岛国在线免费视频观看| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 天堂影院成人在线观看| 免费大片18禁| 日韩欧美 国产精品| 国产精品永久免费网站| 亚洲性夜色夜夜综合| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 成熟少妇高潮喷水视频| 久久久久久大精品| 久久精品91蜜桃| 校园春色视频在线观看| 90打野战视频偷拍视频| 婷婷精品国产亚洲av| 国内精品久久久久久久电影| 亚洲精品色激情综合| 少妇熟女aⅴ在线视频| 99久久国产精品久久久| 日韩欧美三级三区| 色老头精品视频在线观看| 很黄的视频免费| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 一个人看的www免费观看视频| 亚洲成a人片在线一区二区| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 国产精品98久久久久久宅男小说| 日本黄色片子视频| 床上黄色一级片| 国产亚洲av高清不卡| 欧美成人免费av一区二区三区| 免费高清视频大片| 一二三四在线观看免费中文在| 亚洲成a人片在线一区二区| 99在线人妻在线中文字幕| 在线观看免费视频日本深夜| 欧美成人免费av一区二区三区|