糖原蛋白125聯(lián)合腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子對老年急性心肌梗死患者急性心力衰竭的預(yù)測價值

汪雅婷，姚杰，管世鶴*，程誠

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是臨床上一類常見的心血管急危重癥，隨著PCI和溶栓技術(shù)的不斷發(fā)展，AMI患者住院病死率逐漸降低，但是AMI后發(fā)生急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）仍然是臨床醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)之一。調(diào)查顯示，AMI后發(fā)生AHF的比例超過30%，AHF是冠狀動脈再灌注治療后面臨的主要問題之一［1］。及時識別AMI患者發(fā)生AHF的風(fēng)險對于早期干預(yù)和改善預(yù)后具有積極意義。糖原蛋白125（CA-125）作為一種高度糖基化的黏蛋白，其在多種癌癥患者血清中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，近年來研究表明，CA-125水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度、血流動力學(xué)障礙程度相關(guān)，已經(jīng)成為診斷AHF的新型生物標(biāo)志物［2］。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）作為神經(jīng)營養(yǎng)因子家族成員之一，廣泛存在于動物中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，對于神經(jīng)元的生長、分化、突觸重塑具有重要作用。近年來BDNF的心血管效應(yīng)引起了業(yè)內(nèi)的廣泛關(guān)注，研究表明，BDNF可通過與特異性的受體相結(jié)合，激活下游信號通路，發(fā)揮心血管保護(hù)作用［3］；BDNF在動脈粥樣硬化血管內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)，參與了AMI的血管重構(gòu)、炎性反應(yīng)和心肌重塑后的細(xì)胞凋亡［4］。目前國內(nèi)外關(guān)于CA-125聯(lián)合BDNF對AMI后發(fā)生AHF的預(yù)測研究較少，其臨床意義尚需要更多研究予以證實［5］。為此筆者團(tuán)隊進(jìn)行了此項隨訪研究，報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年3月—2020年3月安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科收治的AMI患者144例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［6］中關(guān)于ST段抬高型心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）接受靜脈溶栓或者急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）手術(shù)；（3）臨床資料完整；（4）能夠堅持隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重的肝、腎、肺功能障礙者；（2）合并惡性腫瘤或自身免疫性疾病者；（3）既往存在心力衰竭者；（4）合并其他器質(zhì)性心臟病者；（5）既往存在心肌梗死病史者。患者及家屬簽署知情同意書，安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 治療方式 患者均于入院后給予抗凝、穩(wěn)定血壓等基礎(chǔ)治療，給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)、血氧飽和度監(jiān)測，予阿司匹林腸溶片（德國拜耳公司）負(fù)荷量300 mg，氯吡格雷（商品名：波立維，廠家：賽諾菲杭州有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20130083）300 mg；嚴(yán)格按照《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［6］中的指征選取靜脈溶栓或者急診經(jīng)皮冠狀動脈治療（PCI），靜脈溶栓成功后24 h內(nèi)給予冠狀動脈造影確定血管再通情況；PCI或溶栓成功后給予阿司匹林腸溶片100 mg/次、1次/d（終身維持）+替格瑞洛（商品名：倍林達(dá)，廠家：阿斯利康制藥公司，國藥準(zhǔn)字：J20130020）90 mg/次、2次/d維持（維持時間視患者情況而定，一般不超過12個月，必要時可適當(dāng)延長使用時間）。

1.3 臨床資料收集 收集所有患者性別、年齡、吸煙史（每日平均吸煙量超過3支，連續(xù)5年及以上）、飲酒史（平均每日攝入酒精含量超過10 g，連續(xù)6個月及以上）、入院時血壓（收縮壓、舒張壓）、合并癥（高血壓、糖尿病、高脂血癥、腎功能不全）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、發(fā)病至入院時間、病變支數(shù)（單支/多支）、梗死區(qū)域（前壁、下壁、前間壁）、冠狀動脈再通方式及服用藥物情況等臨床資料。

1.4 實驗室檢查 于PCI或靜脈溶栓成功后次日清晨空腹采集患者靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min，取上層血清，采用貝克曼Access2測定肌鈣蛋白I（cTnI）和腦鈉肽前體（BNP）水平，采用羅氏cobas e601全自動發(fā)光免疫分析儀測定血清CA-125和BDNF水平。

1.5 AHF診斷及分組 所有患者于靜脈溶栓或者急診PCI治療成功后1周采用Killip 分級法評估心功能，Ⅰ級為無AHF，Ⅱ級為輕中度AHF，Ⅲ級為重度AHF，Ⅳ級為心源性休克［7］。其中評估為Ⅰ級納入對照組（102例），Ⅱ～Ⅳ級納入心力衰竭組（42例）。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；AMI患者發(fā)生AHF的影響因素采用多因素Logistic回歸分析；繪制CA-125、BDNF及二者聯(lián)合預(yù)測AMI患者發(fā)生AHF的受試者工作特征（ROC）曲線，確定最佳截斷值并計算ROC曲線下面積（AUC）、靈敏度、特異度。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較 兩組性別、年齡、吸煙史、飲酒史、合并癥、發(fā)病至入院時間、入院時收縮壓、舒張壓、LVEF、病變支數(shù)、梗死區(qū)域、冠狀動脈再通方式、服用藥物情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；心力衰竭組cTnI、BNP、CA-125、BDNF高于對照組，病變支數(shù)多于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups of patients

2.2 影響老年AMI患者發(fā)生AHF的多因素Logistic分析 以是否發(fā)生心力衰竭（賦值：1=是，0=否）為因變量，以單因素分析P<0.05的指標(biāo)，病變支數(shù)（賦值：1=多支，0=單支）、cTnI（賦值：實測值）、BNP（賦值：實測值）、CA-125（賦值：實測值）、BDNF（賦值：實測值）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，BNP、CA-125、BDNF水平升高是AMI患者發(fā)生AHF的獨立危險因素（P<0.05），見表2。

表2 影響老年AMI患者發(fā)生AHF的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis affecting the occurrence of AHF in elderly patients with AMI

2.3 CA-125、BDNF及二者聯(lián)合對AMI患者發(fā)生AHF的預(yù)測價值 CA-125（AUC=0.727）、BDNF（AUC=0.701）及聯(lián)合預(yù)測（AUC=0.902）對預(yù)測AMI患者發(fā)生AHF的AUC比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=3.987，P<0.05），見圖1。其中聯(lián)合預(yù)測AUC高于CA-125和BDNF單獨預(yù)測，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-3.987，4.312；P<0.05），CA-125、BDNF聯(lián)合預(yù)測AMI患者發(fā)生AHF的最佳截斷值為0.163，靈敏度為78.57%，特異度為89.22%（表3）。

表3 CA-125、BDNF及二者聯(lián)合預(yù)測老年AMI患者發(fā)生AHF的診斷效能Table 3 The diagnostic efficacy of CA-125，BDNF and their combination in predicting the occurrence of AHF in elderly patients with AMI

圖1 CA-125、BDNF及二者聯(lián)合預(yù)測老年AMI患者發(fā)生AHF的ROC曲線Figure 1 The ROC curve of CA-125，BDNF and their combination in predicting the occurrence of AHF in elderly patients with AMI

3 討論

AMI是心血管疾病中的一類急危重癥，已經(jīng)成為影響人類健康和生命安全的公共衛(wèi)生事件，AMI能夠誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)和心肌細(xì)胞凋亡，引起心肌損傷和心室重構(gòu)，導(dǎo)致心力衰竭。AMI并發(fā)AHF后1年內(nèi)再入院率為12%，對于心力衰竭Ⅳ級的患者1年死亡率可達(dá)60%［8］。AMI后發(fā)生AHF早期缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，使得臨床治療上更偏重于開通梗死灶血管，恢復(fù)缺血區(qū)的灌注，對于預(yù)防和糾治心力衰竭重視度不夠。目前尋找AMI后發(fā)生AHF先兆性指標(biāo)受到業(yè)內(nèi)越來越廣泛的關(guān)注。

CA-125水平被廣泛用于卵巢癌的臨床篩查、診斷、疾病評估和治療預(yù)后，20世紀(jì)90年代人們開始發(fā)現(xiàn)CA-125在心血管疾病中的變化，指出CA-125可作為檢測心功能不全和心臟移植患者血流動力學(xué)和心功能改變的指標(biāo)之一［9］。目前關(guān)于CA-125與心血管疾病的研究主要集中在慢性心力衰竭和心臟外科手術(shù)方面，對于AMI后并發(fā)心力衰竭過程中其水平變化的研究較少［10］。近年來，已報道BDNF在血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和動脈粥樣硬化血管中表達(dá)，其是調(diào)節(jié)血管發(fā)育的關(guān)鍵細(xì)胞因子［11］。

BNP是腦鈉肽家族成員，主要由心肌細(xì)胞活動時持續(xù)分泌，在臨床工作中其對于心力衰竭的診斷具有較高的價值，但由于其影響因素較多，且此類患者一般情況較差，伴有基礎(chǔ)疾病較多，對于AHF發(fā)生的預(yù)測意義有限；本研究重點分析CA-125和BDNF與AMI后發(fā)生AHF的關(guān)系。ROC曲線分析結(jié)果顯示，CA-125聯(lián)合BDNF預(yù)測AMI患者發(fā)生AHF的AUC高于CA-125和BDNF單獨預(yù)測，其診斷靈敏度為78.57%，特異度為89.22%，這一結(jié)果對于指導(dǎo)臨床實踐是一個比較有科學(xué)意義的參考。有研究指出，在慢性心力衰竭患者中，由于機體炎性因子大量釋放和體液潴留引起的機械應(yīng)力作用可促進(jìn)間皮細(xì)胞分泌CA-125［12］。近年來有關(guān)研究指出，心力衰竭患者早期CA-125水平升高可能有以下幾個原因：（1）AMI后間皮細(xì)胞受到刺激導(dǎo)致了CA-125的升高；（2）心肌的缺血、缺氧及壞死狀態(tài)可能對CA-125水平升高產(chǎn)生一定影響［13-14］。國外一項研究指出，AMI的患者梗死灶面積的大小可能會通過影響心肌收縮力，從而促進(jìn)細(xì)胞因子的表達(dá)，刺激間皮細(xì)胞分泌CA-125［15］。另外還有研究證實，對于射血分?jǐn)?shù)保留的AHF患者，CA-125水平與心力衰竭嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［16］。

對于BDNF與AMI發(fā)生AHF的關(guān)系分析認(rèn)為：BDNF在AMI的梗死區(qū)域和非梗死區(qū)域均有表達(dá)，但在梗死邊界區(qū)域的心肌細(xì)胞中高表達(dá)，這就說明對于缺血程度不嚴(yán)重的區(qū)域，早期識別并給予充分的灌注后能夠恢復(fù)這部分的心肌細(xì)胞功能，降低心力衰竭的風(fēng)險。一項BDNF與冠心病關(guān)系的研究指出，血漿BDNF水平可作為預(yù)測冠心病患者3年內(nèi)全因死亡的獨立相關(guān)因子，表明高血漿BDNF水平可能與未來的主要不良心血管事件和全因死亡有關(guān)［17］。另一項關(guān)于有氧運動的促血管生成機制與外周循環(huán)中的BDNF水平的研究指出，體內(nèi)高BDNF水平與心肌新生血管生成有關(guān)，能夠明顯促進(jìn)心肌重構(gòu)［18］。因此筆者團(tuán)隊分析AMI早期血清BDNF水平越高，對于新生血管生成的促進(jìn)作用越大，心肌重構(gòu)的正向促進(jìn)力越大，而心肌重構(gòu)對于心力衰竭是一項危險因素。另外，一項BDNF在減輕大鼠心肌再灌注損傷的研究中指出，BDNF能夠?qū)е滦难芄δ苷系K，BDNF在巨噬細(xì)胞及動脈粥樣硬化冠狀動脈的平滑肌細(xì)胞中表達(dá)增強，且能夠增強NAD（P）H氧化酶的活力、促進(jìn)過氧化物酶在體外培養(yǎng)的平滑肌的再生，其氧化應(yīng)激作用能夠引起動脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定［19］。通過對CA-125及BDNF對AMI患者AHF發(fā)生的預(yù)測分析結(jié)果顯示，二者單項預(yù)測此類疾病發(fā)生均具有一定效能，但預(yù)測價值有限，通過聯(lián)合預(yù)測能有效提升預(yù)測的特異度，從而降低假陽性可能，這充分說明了CA-125聯(lián)合BDNF對AMI患者早期發(fā)生AHF具有較好的預(yù)測價值，對早期指導(dǎo)治療具有顯著的臨床意義。

本研究著重分析了CA-125聯(lián)合BDNF在早期預(yù)測老年AMI患者發(fā)生AHF的預(yù)測價值，但限于本研究樣本量較小，后期仍需要增大樣本量進(jìn)行研究；另外，關(guān)于BDNF的機制研究尚不明確，后期筆者團(tuán)隊還需在動物實驗中深入研究BDNF影響心功能的生物學(xué)機制。

綜上所述，血清CA-125和BDNF能夠作為早期預(yù)測老年AMI患者發(fā)生AHF風(fēng)險的新型生物學(xué)標(biāo)志物，并且其水平高低與臨床心功能受損嚴(yán)重程度相關(guān)。

作者貢獻(xiàn)：汪雅婷進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，數(shù)據(jù)收集、整理，統(tǒng)計學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；姚杰進(jìn)行研究的實施與可行性分析；程誠進(jìn)行論文的修訂；管世鶴負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。