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    首薈通便膠囊治療慢性便秘的療效可能優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療:基于隨機對照試驗的系統(tǒng)評價

    2021-07-12 05:44:24王天園陳朝霞王彥博胡晶馮碩張會娜李博
    中國全科醫(yī)學(xué) 2021年23期
    關(guān)鍵詞:西醫(yī)異質(zhì)性膠囊

    王天園 ,陳朝霞 ,王彥博 ,胡晶 ,馮碩 ,張會娜 ,李博 *

    隨著社會節(jié)奏的日益加快,人們?nèi)粘I罘绞疆a(chǎn)生了巨大改變,人口老齡化現(xiàn)象不斷加劇,消化道系統(tǒng)疾病成為影響人們健康生活的常見疾病,其中,便秘是較為高發(fā)的一類疾病[1]。便秘是一種(組)癥狀,表現(xiàn)為排便困難和/或排便次數(shù)減少、糞便干硬。排便困難包括排便費力、排出困難、排便不盡感、肛門直腸堵塞感、排便費時和需輔助排便。排便次數(shù)減少指每周排便少于3次。慢性便秘的病程至少為6個月[2]。

    慢性便秘是胃腸功能紊亂常見表現(xiàn)之一,全球慢性便秘患病率估計為14%[3]。慢性便秘更常見于女性、老年人和社會經(jīng)濟地位較低的人群[4]。一些西方國家如法國、巴西、哥倫比亞、伊朗的慢性便秘患病率分別為22.4%、26.9%、21.7%、22.9%[5],中國慢性便秘患病率為6%,相對于西方國家低[6]。慢性便秘的并發(fā)癥包括痔瘡、糞塊嵌塞、大便失禁、直腸脫垂和腸扭結(jié)等,為急性心腦血管疾病的誘發(fā)因素,與癡呆、結(jié)直腸癌等發(fā)病有密切聯(lián)系[7]。長期便秘還會對患者的心理造成影響,產(chǎn)生不安等緊張情緒,導(dǎo)致焦慮,嚴重降低患者生活質(zhì)量[8]。

    根據(jù)引起便秘的原因不同將便秘分為原發(fā)性便秘和繼發(fā)性便秘。常見慢性便秘的繼發(fā)因素有藥物、神經(jīng)及肌肉系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌或代謝疾病、器質(zhì)性狹窄、腸神經(jīng)病變等[9]。引起原發(fā)性便秘的因素很多,包括地域性、文化程度、性格、心理狀況等[10]。

    現(xiàn)有慢性便秘的常規(guī)治療藥物主要為滲透性瀉劑、刺激性瀉劑等,但滲透性瀉劑在改善糞便性狀和腸道傳輸時間方面仍存在爭議,而長期使用刺激性瀉劑容易出現(xiàn)吸收不良、藥物依賴、和電解質(zhì)紊亂,部分患者反復(fù)就醫(yī)或濫用瀉藥,增加了醫(yī)療費用[11]。中醫(yī)藥療法以辨證論治為理論指導(dǎo),運用整體觀念治療慢性便秘,不良反應(yīng)較小,有其獨特的優(yōu)勢[12]。

    本研究創(chuàng)新點:

    慢性便秘的發(fā)病較為普遍,增加了心腦血管疾病的誘發(fā)風(fēng)險,且瀉藥支出造成一定經(jīng)濟負擔。慢性便秘常規(guī)治療用藥主要為瀉劑類,容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)藥物依賴、電解質(zhì)紊亂等問題。中醫(yī)藥治療慢性便秘有其獨特的優(yōu)勢,目前對首薈通便膠囊治療慢性便秘的有效性和安全性的系統(tǒng)評價少見,本文采用Meta分析的方法,對首薈通便膠囊治療慢性便秘的有效性和安全性進行綜合評價后發(fā)現(xiàn),首薈通便膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療慢性便秘的臨床療效可能優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療,可能會有效改善患者排便頻率與排便困難程度,降低化療后便秘發(fā)生率,并且對于化療后便秘可以預(yù)防性用藥,不良反應(yīng)發(fā)生率較低,具有良好的有效性與安全性。但現(xiàn)有臨床試驗樣本量較小,質(zhì)量較低,結(jié)局指標應(yīng)考慮應(yīng)用國際公認的直接指標、不利指標。以上結(jié)論還需更多高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗證實。

    首薈通便膠囊成分為何首烏、蘆薈、決明子、枸杞子、阿膠、人參、白術(shù)、枳實,具有養(yǎng)陰益氣、瀉濁通便的功效,根據(jù)臨床試驗結(jié)果表明,首薈通便膠囊可以有效治療慢性便秘,顯著改善便秘癥狀[12-14],但目前對首薈通便膠囊的有效性和安全性的系統(tǒng)評價少見。因此,本文采用Meta分析的方法,對首薈通便膠囊治療慢性便秘的有效性和安全性進行綜合評價,為臨床應(yīng)用提供證據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 納入標準

    1.1.1 研究設(shè)計類型 隨機對照試驗(RCT),無論是否采用盲法。

    1.1.2 研究對象 年齡與種族不限,符合2019年《中國慢性便秘專家共識意見》[2]中慢性便秘的診斷標準,慢性便秘的診斷主要基于癥狀:主要癥狀包括排便次數(shù)減少、糞便干硬、排便費力、排便時肛門直腸梗阻或堵塞感、需要手法輔助排便、排便不盡感。也可借鑒功能性便秘羅馬Ⅳ標準[15]:符合下列2項或2項以上癥狀:(1)1/4(25%)以上的排便感到費力;(2)1/4(25%)以上的排便為干球糞或硬糞(Bristol糞便性狀量表1~2型);(3)1/4(25%)以上的排便有不盡感;(4)1/4(25%)以上的排便有肛門直腸梗阻/堵塞感;(5)1/4(25%)以上的排便需要手法輔助(如用手指協(xié)助排便、盆底支持);(6)每周自發(fā)排便(spontaneous bowel movement,SBM)少于3次。

    1.1.3 干預(yù)措施 試驗組使用首薈通便膠囊藥物治療,對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療(包括飲食調(diào)理、口服乳果糖口服液等)。

    1.1.4 結(jié)局指標 (1)主要結(jié)局指標:排便頻率[16];(2)次要結(jié)局指標:臨床有效率、排便困難程度、便秘發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

    1.2 排除標準 (1)非RCT;(2)數(shù)據(jù)不全或無法提取數(shù)據(jù)的研究;(3)重復(fù)發(fā)表的研究。

    1.3 檢索策略 計算機檢索PubMed、EMBase、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(SinoMed)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺,檢索時間均從建庫至2020-05-25。中文檢索詞包括:首薈通便膠囊、便秘、慢性便秘、原發(fā)性便秘、特發(fā)性便秘、功能性便秘、功能性排便障礙、便秘型腸易激綜合征、繼發(fā)性便秘、藥物性便秘、隨機。英文檢索詞包括:shouhuitongbian capsule,Shouhui Tongbian Capsules,constipation,dyschezia,colonic inertia,chronic constipation,primary constipation,idiopathic constipation,functional constipation,functional defecation disorder,irritable bowel syndrome with constipation,secindary constipation,drug constipation,randomized。根據(jù)各數(shù)據(jù)庫的特點,采取主題詞并用自由詞或用上述檢索詞在全文、主題、題目、關(guān)鍵詞等進行綜合檢索。

    1.4 文獻篩選與資料數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者根據(jù)文獻納排標準獨立進行文獻篩選,結(jié)合本研究納入文獻的特點,制訂文獻信息提取表,主要包括以下信息:第一作者姓名、發(fā)表時間、樣本量、研究對象年齡、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標。意見不一致時通過咨詢第三方評價者意見,并與其他研究者共同討論決定。

    表中:d是子彈的直徑;L是子彈的全長;γ是由于子彈拋撒順序不同引起的鄰層角度差;h是由于子彈拋撒順序不同引起的鄰層高度差。

    1.5 偏倚風(fēng)險評價 根據(jù)Cochrane Handbook 5.3.0提供的文獻評價標準[17]對所納入的研究進行偏倚風(fēng)險評價,包括隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、研究結(jié)局的盲法評價、結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)局和其他偏倚。每個條目如果滿足即為低風(fēng)險,不滿足即為高風(fēng)險,文獻中無充足信息判定即為偏倚風(fēng)險不明。偏倚風(fēng)險評價由兩名研究者獨立進行,意見不一致時與其他研究者共同討論決定。

    1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量選用相對危險度(relative risk,RR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。納入的研究采用Q檢驗(檢驗水準α=0.05)結(jié)合I2判斷異質(zhì)性大小。若I2≤50%,P≥ 0.10認為無明顯異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型;若I2>50%,P<0.10認為存在異質(zhì)性,需要對異質(zhì)性來源進行分析;臨床異質(zhì)性不明顯時,采用隨機效應(yīng)模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻的檢索與篩選 根據(jù)檢索策略檢索出相關(guān)文獻18篇,閱讀全文根據(jù)納排標準篩選最終納入3篇文獻[12-14],具體文獻篩選過程見圖1。

    圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature selection

    2.2 納入研究的基本特征 本研究共納入3篇文獻[12-14],均為RCT,3個試驗共納入241例受試者(表1)。

    表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

    2.3 納入文獻質(zhì)量評價 文獻均提及隨機,其中2篇文獻[12,14]說明了隨機方法,均為隨機數(shù)字表法;1篇文獻[13]未提及隨機方法。文獻均未設(shè)計分配隱藏方法,均未對研究者和受試者施盲,均未對研究結(jié)局進行盲法評價;研究結(jié)局數(shù)據(jù)均具有完整性;文獻均未選擇性報告研究結(jié)局,均未提及其他偏倚情況。納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價見表2。偏倚風(fēng)險評價,見圖2。偏倚風(fēng)險總結(jié),見圖3。

    圖2 納入文獻偏倚風(fēng)險圖Figure 2 Risk of bias graph of included studies

    圖3 納入文獻偏倚風(fēng)險總結(jié)圖Figure 3 Risk of bias summary for each included study

    表2 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價Table 2 The methodological quality of of the included studies

    2.4 Meta分析

    2.4.1 排便頻率 共納入2篇文獻[12-13]報道排便頻率,共178例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示,P=0.17,I2=46%,存在臨床異質(zhì)性,采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗組改善排便頻率的效果優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=0.73,95%CI(0.31,1.15),P=0.000 6〕,見圖 4。

    圖4 兩組排便頻率比較的森林圖Figure 4 Forest plot of defecation frequency between the two groups

    2.4.2 臨床有效率 共納入3篇文獻[12-14]報道臨床有效率,共241例患者。試驗組121例,臨床有效率91.7%(111/121)。對照組120例,臨床有效率76.7%(92/120)。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示,P=0.97,I2=0,無臨床異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗組臨床有效率優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.20,95%CI(1.07,1.34),P=0.002〕,見圖5。

    圖5 兩組臨床有效率比較的森林圖Figure 5 Forest plot of clinical response rate between the two groups

    圖6 兩組排便困難程度比較的森林圖Figure 6 Forest plot of defecation difficulty between the two groups

    2.4.4 便秘發(fā)生率 1篇文獻[14]報道了便秘發(fā)生率,選取經(jīng)過多周期化療,既往化療期間均出現(xiàn)便秘的患者,進行化療后出現(xiàn)便秘情況的RCT。試驗組便秘發(fā)生率(9%)低于對照組(48%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

    2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 共納入3篇文獻[12-14]報道不良反應(yīng)發(fā)生情況,但均報道無不良反應(yīng)發(fā)生。

    3 討論

    慢性便秘是世界范圍內(nèi)常見慢性胃腸病,在普通人群中有較高的患病率,慢性便秘雖不會危及生命,但卻是一些心腦血管疾病的誘發(fā)因素,長期便秘會對患者身體和心理健康產(chǎn)生一定程度的影響[18]。WALD等[19]進行了一項多國聯(lián)合性研究,共收集13 879份有效調(diào)查問卷,結(jié)果顯示有20%~40%患者雖然使用了大量緩瀉劑,但仍然存在便秘癥狀。因此,優(yōu)化對慢性便秘患者的干預(yù)措施,能為臨床提供更有效的治療方案。

    首薈通便膠囊成分為何首烏、蘆薈、決明子、枸杞子、阿膠、人參、白術(shù)、枳實,其中何首烏、蘆薈潤腸通便、瀉肝清熱;決明子、枸杞子滋養(yǎng)肝腎、利水通便;阿膠、人參益氣養(yǎng)血、補中益氣;白術(shù)、枳實補氣健脾、行氣消積祛濕;諸藥配伍,共奏養(yǎng)陰益氣、瀉濁通便的功效。藥理學(xué)研究顯示,何首烏潤腸通便,因其含有結(jié)合性蒽醌衍生物,促進腸蠕動,能產(chǎn)生瀉下作用[20]。蘆薈、決明子中蘆薈大黃素刺激腸壁蠕動,同時可改變滲透壓,有利于排出腸道內(nèi)廢物,達到刺激性緩瀉作用[21]。白術(shù)有調(diào)節(jié)水液代謝的作用[22]。

    3.1 本研究的主要發(fā)現(xiàn) 本研究結(jié)果顯示,(1)首薈通便膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療慢性便秘的臨床療效可能優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療;(2)與西醫(yī)常規(guī)治療相比,首薈通便膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可能會有效改善患者的排便情況,增加其排便頻率;(3)與西醫(yī)常規(guī)治療相比,首薈通便膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可能會減輕患者排便困難程度;(4)與西醫(yī)常規(guī)治療相比,首薈通便膠囊治療可能降低放化療后的便秘發(fā)生率,提示可能會對腫瘤患者化療后便秘有預(yù)防作用;(5)納入的研究均未報道有不良反應(yīng)發(fā)生。

    3.2 異質(zhì)性分析 本研究結(jié)果顯示,排便困難程度各研究結(jié)果間存在較大異質(zhì)性(I2=65%),可能是因為結(jié)局指標采用評分方式,存在主觀性,且主要結(jié)局指標的各評分指標標準不一,一項研究依據(jù)視覺模擬評分法(VAS)對患者排便時困難程度進行評價,0~10分痛苦程度逐漸增加[12];一項研究并未說明評價依據(jù)方法,只寫出排便困難程度:無需用力可自然排便(0分),需用力才能排出(1分),努力用力才能排出(2分),需要按摩肛周甚至用手摳(3分)[13]。另外,納入的研究選取的治療療程也不統(tǒng)一,分別為28 d、14 d、化療結(jié)束第3天,相差較多,一定程度上增加了臨床異質(zhì)性。

    3.3 研究的局限性

    3.3.1 研究對象 本研究納入的患者雖均符合慢性便秘診斷標準,但患者可能伴隨其他基礎(chǔ)疾病,患者年齡范圍也存在差異。張樹彬等[12]研究對象為肝、膽、胰腫瘤化療后便秘患者,年齡為60~80歲;周佳寶等[13]研究對象為老年功能性便秘患者,年齡為60~80歲;高春會等[14]研究對象為胃、大腸、食管腫瘤化療后便秘患者,年齡為45~70歲。類型不一,可能會對結(jié)果分析產(chǎn)生影響。

    3.3.2 干預(yù)措施 本研究納入的對照組干預(yù)措施類型不一,同為西醫(yī)常規(guī)治療,但治療方式上存在差異,如有的西醫(yī)常規(guī)治療采用乳果糖口服液治療[12-13],有的通過飲食調(diào)理治療[14],可能會對分析結(jié)果產(chǎn)生影響。

    本研究納入的3項研究質(zhì)量偏低,隨機方法方面,3項研究中有1項[13]未提及隨機方法,在分配隱藏的實施、結(jié)局評價者的設(shè)盲、研究結(jié)局的盲法評價方面3項研究均未提及,可能有偏倚影響。

    3.3.3 結(jié)局指標 結(jié)局指標的各評分指標標準不一,納入的研究中,結(jié)局指標同為排便頻率,一項研究評分標準為具體天數(shù)[12],一項研究評分標準為轉(zhuǎn)化后的分數(shù)[13]。納入的研究中,即使均用轉(zhuǎn)化后的分數(shù)作為評分指標,各研究的評分方法也不統(tǒng)一。對于結(jié)局指標排便困難程度,一項研究依據(jù)VAS[12],一項研究并未說明評價依據(jù)方法[13]。這些均可能會對結(jié)果分析產(chǎn)生影響。納入的研究在結(jié)局指標的選擇上,幾乎沒有選擇國際公認的結(jié)局指標如首次排便時間、糞便性狀,而選用臨床有效率這種主觀結(jié)局指標較多。對于客觀指標便秘發(fā)生率,只有一項研究提及了放化療后胃、大腸、食管腫瘤患者便秘發(fā)生率[12]。首薈通便膠囊中的何首烏為毒性中藥,3項研究中均報道無不良反應(yīng)發(fā)生情況,但只有敘述沒有具體地進行不良反應(yīng)發(fā)生率的統(tǒng)計分析。

    3.4 對未來研究的啟示 建議今后開展大樣本RCT,研究者應(yīng)嚴謹設(shè)計試驗方案并嚴格保證實施的質(zhì)量,還應(yīng)參考Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具,提升研究方法學(xué)的質(zhì)量。盡量統(tǒng)一療效判定的標準,并使用國際標準。制訂較為統(tǒng)一的評價標準,如疼痛類指標的VAS、糞便性狀評估采用Bristol糞便分級等。建議選取首次排便時間作為主要療效指標,考慮選取放化療后胃、大腸、食管腫瘤患者發(fā)生便秘的預(yù)防作用作為結(jié)局指標,選擇排便頻率、糞便性狀評估、排便困難程度、排便發(fā)生率等客觀指標為首選結(jié)局指標。還應(yīng)加入對于不良反應(yīng)發(fā)生率的統(tǒng)計,使得研究結(jié)果更加完整可靠。

    3.5 結(jié)論 首薈通便膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療慢性便秘的臨床療效可能優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療,可能能有效改善患者排便頻率與排便困難程度,降低化療后便秘發(fā)生率,且不良反應(yīng)發(fā)生率較低,具有良好的有效性與安全性,提示臨床醫(yī)生治療慢性便秘可以考慮西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)用首薈通便膠囊,并且對于化療后便秘可以預(yù)防性用藥,但現(xiàn)有臨床研究數(shù)量較少,質(zhì)量偏低,還需更多高質(zhì)量的臨床RCT證實,建議統(tǒng)一用國際公認的結(jié)局指標進一步驗證上述結(jié)論。

    作者貢獻:王天園、陳朝霞進行文章的構(gòu)思與設(shè)計,研究的實施與可行性分析,結(jié)果的分析與解釋,論文的撰寫;王彥博、張會娜進行數(shù)據(jù)收集;王彥博、胡晶、馮碩、張會娜進行數(shù)據(jù)整理;王彥博、胡晶、馮碩進行統(tǒng)計學(xué)處理;王天園、李博進行論文的修訂;李博負責文章的質(zhì)量控制及審校,對文章整體負責、監(jiān)督管理。

    本文無利益沖突。

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