吉西他濱較絲裂霉素治療TURBT后非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的復(fù)發(fā)率低、毒副作用?。夯陔S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析

彭磊，蒙春楊，李金澤，李云祥*，李進(jìn)銘，趙攀，韋堂墻，伍季

膀胱癌（bladder cancer，BC）是侵襲性極強(qiáng)的泌尿系惡性腫瘤之一［1-2］。全球每年約有55萬(wàn)新增的BC患者，20萬(wàn)人因此死亡［3］。除某些特殊的職業(yè)暴露外，吸煙是罹患膀胱癌的主要原因，隨著女性吸煙率的增高，女性患膀胱癌的歸因風(fēng)險(xiǎn)已明顯升高［4-5］。非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（non-muscular invasive bladder cancer，NMIBC）約占初發(fā)膀胱惡性腫瘤的70%，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）廣泛普及于臨床，是治療NMIBC的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。淺表性膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，正確選擇術(shù)后膀胱內(nèi)灌注化療（bladder infusion chemotherapy，BIC）藥物，規(guī)律及時(shí)化療不僅是預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的重要措施，更能明顯提高患者術(shù)后生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者總體生存時(shí)間［6］。

絲裂霉素（mitomycin，MMC）是常用的BIC藥物［7］。近年來(lái)，吉西他濱（gemcitabine，GEM）也在局部進(jìn)展和轉(zhuǎn)移性晚期膀胱癌的治療中取得良好效果［8-9］。MMC和GEM均是影響DNA完整性的細(xì)胞毒劑，其分別通過誘導(dǎo)DNA損傷、干擾DNA修復(fù)或形成損傷誘導(dǎo)的DNA復(fù)合物來(lái)影響腫瘤細(xì)胞的復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)［10］。選擇控制腫瘤復(fù)發(fā)效果好且安全有效的灌注藥物對(duì)于臨床意義重大，目前對(duì)于兩種藥物間的臨床療效和毒副作用差異尚無(wú)定論。本文通過系統(tǒng)檢索國(guó)際上已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT），評(píng)估兩種藥物治療TURBT后NMIBC的有效性與安全性，為臨床用藥提供更好的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

本文創(chuàng)新點(diǎn)：

吉西他濱（GEM）和絲裂霉素（MMC）均是治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）的常用化療藥物，但是兩者在腫瘤控制效果與毒副作用的研究上還缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本文從循證醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，使用系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析的方法，發(fā)現(xiàn)使用GEM進(jìn)行灌注的NMIBC患者的2年復(fù)發(fā)率、總體并發(fā)癥發(fā)生率更低，而在1年復(fù)發(fā)率、血尿、肝腎功能損害等并發(fā)癥上，GEM組與MMC組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此使用GEM和MMC均是有效的膀胱灌注化療藥物，且GEM引起的并發(fā)癥更少。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索PubMed，EMBase，Web of Science，The Cochrane Library，中國(guó)知網(wǎng)（CNKI），萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），維普網(wǎng)（VIP），時(shí)間設(shè)定為從數(shù)據(jù)庫(kù)建立到2020-10-01，文獻(xiàn)語(yǔ)種設(shè)定為英文和中文。中文檢索詞：“絲裂霉素”“吉西他濱”“膀胱灌注”“化療”“膀胱惡性腫瘤”“膀胱癌”“非浸潤(rùn)性膀胱癌”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。英文檢索詞：“Mitomy cin”“Gemcitabine”“Bladder perfusion”“Bladder infusion chemotherapy”“Bladder tumor”“Bladder cancer”“Nonmuscular invasive bladder cancer”“Non-invasive bladder cancer”“Randomized controlled trial”“RCT”。對(duì)所納入的研究中的參考文獻(xiàn)和重要的會(huì)議、碩博論文也進(jìn)行手工檢索。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 將對(duì)比了GEM和MMC治療TURBT后NMIBC的研究納入本研究中，根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的PICO原則篩選文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）RCT；（2）研究對(duì)象：經(jīng)病理活檢確診為NMIBC，并進(jìn)行了TURBT的初發(fā)或復(fù)發(fā)BC患者，且隨訪時(shí)間≥1年；（3）干預(yù)措施：在TURBT后使用GEM行BIC為GEM組，使用MMC為MMC組；（4）結(jié)局指標(biāo)應(yīng)包括患者的腫瘤復(fù)發(fā)情況、毒副作用等。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）前瞻性非RCT研究、回顧性研究、病案分析、評(píng)論、信函綜述或書籍；（2）合并其他系統(tǒng)性疾病或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤、除TURBT外同期還施行了其他手術(shù)；（3）研究數(shù)據(jù)不可獲取，無(wú)所需指標(biāo)數(shù)據(jù)，試驗(yàn)數(shù)據(jù)不全的研究；（4）研究數(shù)據(jù)來(lái)源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、理論實(shí)驗(yàn)、計(jì)算機(jī)實(shí)驗(yàn)。

1.3 所納入文獻(xiàn)的證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)與結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)級(jí)別 所納入的原始研究均為RCT，故使用改良的Jadad量表對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分，量表總計(jì)7分，由隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出和退出組成，獨(dú)立對(duì)各個(gè)部分進(jìn)行評(píng)分，得分超過4分可視為高質(zhì)量研究。對(duì)最終所得的Meta分析結(jié)果使用GEADEpro 3.2版本進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)級(jí)，高等級(jí)質(zhì)量的結(jié)局指標(biāo)使用⊕⊕⊕⊕表示，而⊕○○○則表示極低質(zhì)量的證據(jù)。此步驟由兩名研究員單獨(dú)完成，并通過第三位研究員的介入來(lái)核對(duì)并解決有爭(zhēng)議之處。

1.4 數(shù)據(jù)提取 使用標(biāo)準(zhǔn)的Excel表格對(duì)所納入的研究進(jìn)行獨(dú)立的數(shù)據(jù)提取和錄入。所提取的數(shù)據(jù)應(yīng)包含基線數(shù)據(jù)和結(jié)局指標(biāo)兩類，基線數(shù)據(jù)應(yīng)包括：第一作者、發(fā)表年份、研究設(shè)計(jì)類型、證據(jù)等級(jí)、年齡、樣本量、腫瘤生長(zhǎng)情況、腫瘤WHO分級(jí)、TNM分期、藥物灌注劑量等。結(jié)局指標(biāo)應(yīng)包括：腫瘤復(fù)發(fā)情況（術(shù)后1年腫瘤復(fù)發(fā)率或術(shù)后2年腫瘤復(fù)發(fā)率），發(fā)生不良事件（adverse events，AE）的類型（膀胱刺激征、血尿、肝腎功能損害、皮疹、惡心嘔吐、恥骨上疼痛等其他并發(fā)癥）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Stata 16.0（StataCorp LP，University City，Texas，USA）進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)合并及最終的元分析。I2和Q檢驗(yàn)來(lái)評(píng)估各指標(biāo)所納入的研究間的異質(zhì)性，當(dāng)I2<50%，P≥ 0.10時(shí)可認(rèn)為各研究間異質(zhì)性顯著［11］，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，反之采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。根據(jù)所提取的數(shù)據(jù)類型，采用比值比（odds ratio，OR）對(duì)二分類變量進(jìn)行評(píng)價(jià)，并給出所得OR的95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）；對(duì)異質(zhì)性過高的研究結(jié)果（I2<75%）進(jìn)行敏感性分析和亞組分析，以降低研究間的異質(zhì)性，使最終薈萃分析結(jié)果更具循證醫(yī)學(xué)意義。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究的基本情況 最終有7篇RCT被納入Meta分析中，其中包括1篇英文研究［12］，6篇中文研究［13-18］。圖1展示了文獻(xiàn)檢索及納入、排除流程；各研究的基線情況詳見表1；基于Jadad量表的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分，其中5分以上（包含5分）的研究共計(jì)4項(xiàng)，見表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況Table 1 Baseline data for RCTs included in the meta-analysis

表2 納入文獻(xiàn)的Jadad質(zhì)量評(píng)分Table 2 The Jadad score of included RCTs

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow diagram of RCTs selection and enrollment

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 Meta分析結(jié)果的證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià) 將所得的Meta分析結(jié)果導(dǎo)入到GRADEpro軟件中進(jìn)行證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)，提示術(shù)后1年腫瘤復(fù)發(fā)率、肝腎功能損害、其他毒副作用為低質(zhì)量證據(jù)；術(shù)后2年腫瘤復(fù)發(fā)率、膀胱刺激征、血尿?yàn)橹械荣|(zhì)量證據(jù)；總體毒副作用為高質(zhì)量證據(jù)，見表3。

表3 薈萃分析結(jié)果在GRADEpro軟件中所顯示的證據(jù)級(jí)別Table 3 Evidence level of included RCT in the meta-analysis using GRADEpro software

2.2.2 術(shù)后1年腫瘤復(fù)發(fā)率 2篇文獻(xiàn)［13，15］報(bào)道了兩組患者的術(shù)后1年腫瘤復(fù)發(fā)率，共84例患者被納入此項(xiàng)分析中。各研究間存在同質(zhì)性（I2=0，P=0.595），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后1年腫瘤復(fù)發(fā)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.86，95%CI（0.29，2.56），P=0.17〕，見圖2。

圖2 兩組術(shù)后1年腫瘤復(fù)發(fā)率Meta分析的森林圖Figure 2 Forest plot of one-year recurrence rate in gemcitabine and mitomycin groups of non-muscular invasive bladder cancer patients after transurethral resection of bladder tumor

2.2.3 術(shù)后2年腫瘤復(fù)發(fā)率 5篇文獻(xiàn)［12，14，16-18］記錄了患者術(shù)后2年腫瘤復(fù)發(fā)率，共納入患者400例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，提示各研究間存在可接受的異質(zhì)性（I2=0，P=0.511），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，GEM組術(shù)后2年腫瘤復(fù)發(fā)率低于MMC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.37，95%CI（0.23，0.59），P=0.01〕，見圖 3。

圖3 兩組術(shù)后2年腫瘤復(fù)發(fā)率Meta分析的森林圖Figure 3 Forest plot of two-year recurrence rate in gemcitabine and mitomycin groups of non-muscular invasive bladder cancer patients after transurethral resection of bladder tumor

2.2.4 AE 所納入的7篇文獻(xiàn)［12-18］均對(duì)患者行BIC后的總AE發(fā)生率進(jìn)行了報(bào)道，共涉及484例患者。由于所納入的研究間具有可接受的異質(zhì)性（I2=18.9%，P=0.286），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，GEM組灌注化療后總AE發(fā)生率低于MMC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.28，95%CI（0.18，0.43），P=0.01〕，見圖 4。

圖4 兩組術(shù)后灌注化療后總不良事件發(fā)生率Meta分析的森林圖Figure 4 Forest plot of the overall incidence of adverse events in gemcitabine and mitomycin groups of non-muscular invasive bladder cancer patients after transurethral resection of bladder tumor

2.2.5 亞組分析 根據(jù)并發(fā)癥的類型：膀胱刺激征、血尿、肝腎功能損害、其他并發(fā)癥（包括皮疹、惡心嘔吐、恥骨上疼痛等）進(jìn)行亞組分析，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（I2=25.0%、0、47.8%、11.8%，P=0.255、0.798、0.166、0.322）選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組血尿〔OR=0.52，95%CI（0.21，1.26），P=0.22〕、肝腎功能損害發(fā)生率〔OR=0.51，95%CI（0.29，0.85），P=0.16〕比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；GEM組膀胱刺激征〔OR=0.30，95%CI（0.17，0.54），P=0.04〕和其他并發(fā)癥（皮疹、惡心嘔吐、恥骨上疼痛等）發(fā)生率〔OR=0.46，95%CI（0.24，0.88），P=0.01〕低于MMC組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖5。

圖5 兩組術(shù)后灌注化療后不良事件發(fā)生率Meta分析的森林圖Figure 5 Forest plot of adverse events（A：bladder irritation；B：hematuria；C：liver and kidney damage；D：rash，nausea and vomiting，suprapubic pain） in gemcitabine and mitomycin groups of non-muscular invasive bladder cancer patients after transurethral resection of bladder tumor

3 討論

即使專業(yè)的臨床醫(yī)師，對(duì)NMIBC患者實(shí)施TURBT也僅能夠達(dá)到肉眼無(wú)瘤化，術(shù)后需根據(jù)病理檢查結(jié)果選擇合適的灌注化療藥物，來(lái)徹底殺滅術(shù)中遺留的殘余腫瘤組織和降低因手術(shù)操作游離在膀胱內(nèi)的腫瘤細(xì)胞發(fā)生種植轉(zhuǎn)移的概率［19］。通常NMIBC患者均能從規(guī)范的手術(shù)和術(shù)后化療中明顯獲益，但仍舊無(wú)法避免約50%以上的患者在術(shù)后2～5年內(nèi)進(jìn)展性復(fù)發(fā)，且其中10%左右患者處于較晚期的級(jí)別和階段。從遠(yuǎn)期角度看，NMIBC仍是復(fù)發(fā)率高的難治性惡性腫瘤［20］。

對(duì)于高危的NMIBC患者，TURBT聯(lián)合術(shù)后卡介苗（bacille calmette-gu é rin，BCG）灌注雖在臨床常被推薦為一線療法，但約半數(shù)以下的患者在術(shù)后灌注無(wú)效及因BCG引起的廣泛毒副作用使其在臨床的應(yīng)用受到限制［21-22］。MMC現(xiàn)已逐漸替代BCG治療NMIBC，但并不能消除灌注后引起的膀胱刺激征、血尿、化學(xué)性膀胱炎等缺點(diǎn)，解決上述毒副作用的發(fā)生使患者獲益是泌尿外科醫(yī)師面臨的挑戰(zhàn)。GEM作為脂溶性抗腫瘤藥物，更容易在腫瘤細(xì)胞內(nèi)達(dá)到有效的藥物濃度，由于其血漿藥物濃度低，患者的耐受性也相應(yīng)更好［23］。本研究通過納入已發(fā)表包含484例患者的7篇RCT，采用Meta分析的方法，對(duì)GEM和MMC治療TURBT后NMIBC的有效性與安全性進(jìn)行深入的探討，以提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，在術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)情況中，兩組術(shù)后1年腫瘤復(fù)發(fā)率并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，該結(jié)果建立在兩篇研究之上［13，15］，且研究間結(jié)論相反，追溯其來(lái)源可明確各研究間對(duì)MMC的使用劑量并不相同，董雪成等［13］使用20 mg MMC作為基礎(chǔ)灌注劑量而獲得了更低的術(shù)后1年腫瘤復(fù)發(fā)率，對(duì)臨床上針對(duì)不同類型的患者選擇合適的藥物劑量以獲得更好的臨床效果有一定啟示。但所納入的研究過少，樣本量較小，兩組樣本量不對(duì)稱可能是造成上述結(jié)果的主要原因，且不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)于患者術(shù)后的輔助治療及灌注藥物保留時(shí)間、體位的變化和保持均是造成該結(jié)果的因素，故對(duì)此結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。GEM組術(shù)后2年腫瘤復(fù)發(fā)率要明顯低于MMC組，且結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與既往研究結(jié)果相符［12，24］。在較長(zhǎng)的腫瘤學(xué)預(yù)后隨訪中，GEM是有效的抗腫瘤藥物，能夠使患者在術(shù)后生存時(shí)間上獲益。

AE發(fā)生率是評(píng)估抗腫瘤藥物安全性的重要指標(biāo)，在灌注化療后總AE發(fā)生率上，GEM組低于MMC組，與所納入研究的結(jié)論相符。從亞組分析的結(jié)果可知，接受GEM化療的患者發(fā)生膀胱刺激征、恥骨上疼痛、惡心嘔吐、皮疹等AE的可能性更低，而發(fā)生血尿、肝腎功能損害的概率與MMC組相比并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。GEM是有效的嘧啶類抗代謝藥物，擁有相比其他化療藥物更小的毒性［21］，Meta分析結(jié)果從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度映證了這個(gè)結(jié)論，尤其是在膀胱刺激征、恥骨上疼痛等主觀的毒副作用上，GEM減輕了患者的痛苦。由于抗腫瘤藥物作用于上皮細(xì)胞的機(jī)制，在GEM或MMC使用后，少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)一過性血尿癥狀，但在2～3周內(nèi)可自行恢復(fù)，對(duì)患者的生活影響并不顯著［25］。在報(bào)道了肝腎功能損害的兩項(xiàng)研究中［14-15］，可見兩種化療藥物對(duì)肝腎功能的影響均較小。但由于缺乏其他研究對(duì)照且納入的樣本量較局限，Meta分析結(jié)果應(yīng)由進(jìn)一步的高質(zhì)量研究來(lái)驗(yàn)證。

GEM在不同危險(xiǎn)分層的NMIBC患者的治療中均有令人滿意的表現(xiàn)。MESSING等［26］將215例低度惡性的NMIBC患者隨機(jī)分為兩組，分別予以GEM單藥化療和0.9%氯化鈉溶液進(jìn)行對(duì)照并隨訪4年，結(jié)果提示GEM組和0.9%氯化鈉溶液對(duì)照組的4年腫瘤復(fù)發(fā)率分別為34%和54%。在周浴等［17］對(duì)80例高危NMIBC進(jìn)行的中位隨訪21.2個(gè)月的RCT中，GEM組和MMC組的腫瘤復(fù)發(fā)率分別為35.9%和60.0%，且GEM組腫瘤復(fù)發(fā)率高于MMC組（P<0.05）。同時(shí)也有研究證明，對(duì)于BCG治療失敗的高危型NMIBC，GEM也展現(xiàn)出良好的療效。GACCI等［27］對(duì)19例BCG難治性T1G3的膀胱癌分別選擇了GEM和BCG進(jìn)行膀胱灌注化療并隨訪至少27個(gè)月，GEM組與BCG組的總生存率分別為100%和80%。GEM在治療不同階段的NMIBC均有重要價(jià)值，對(duì)于BCG難治型的NMIBC患者，GEM是潛在的替代療法。

盡管此Meta分析有著嚴(yán)格的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，但仍然存在一定的局限性：（1）樣本量不足，在分析個(gè)別指標(biāo)時(shí)所納入的樣本量和研究相對(duì)較少，使結(jié)果證據(jù)力度較低；（2）灌注后患者的體位、膀胱灌注時(shí)間，患者其他的輔助治療是不可控制的混雜因素；（3）納入的研究雖然均是RCT，但仍缺乏高質(zhì)量、大樣本的RCT，結(jié)果說服力弱；（4）所納入研究多為單一國(guó)家單中心研究，缺乏一定代表性。

綜上所述，基于目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，選擇GEM進(jìn)行膀胱內(nèi)灌注化療可明顯降低NMIBC復(fù)發(fā)率，在灌注后毒副作用方面，GEM和MMC均可引起化療相關(guān)的毒副作用，但GEM所產(chǎn)生的毒副作用發(fā)生率更低，使患者的接受性更高，是安全有效的抗腫瘤化療藥物。對(duì)于低危的NMIBC，使用MMC進(jìn)行BIC仍是重要的治療手段，但MMC可能會(huì)引起更多的膀胱刺激征、消化道反應(yīng)和疼痛等其他毒副作用，臨床醫(yī)師需根據(jù)患者的基礎(chǔ)情況進(jìn)行化療藥物選擇。此項(xiàng)Meta分析的結(jié)論需要更大樣本量、設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行腞CT來(lái)證明。

作者貢獻(xiàn)：李云祥、伍季進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；彭磊進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，撰寫論文；蒙春楊進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理；李金澤進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋；韋堂墻進(jìn)行論文的修訂；趙攀負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；李云祥、李進(jìn)銘對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。