人工智能模型預測輸尿管結石自然排出的多中心臨床試驗的驗證研究

曾凱，王新敏，倪釗，王勤章，李強

輸尿管結石為泌尿外科常見疾病，大部分患者以“腎絞痛”癥狀首發(fā)就診，臨床治療方案多根據(jù)輸尿管結石位置及大小進行選擇［1］。最新泌尿外科疾病診療指南強調(diào)輸尿管結石處理原則是最大限度地清除結石、解除上尿路梗阻、緩解疼痛、控制尿路感染以及保護腎臟功能［2］。那么對于疼痛程度尚可耐受，沒有明顯感染及上尿路梗阻的輸尿管結石患者能否通過保守治療促進結石排出，臨床醫(yī)師通常難以給患者準確答案［3-4］。目前有學者應用人工智能模型（artificial intelligence model，AIM）建立了輸尿管結石排出的預測模型并取得了較為滿意的預測結果，但尚無獲得臨床一致認可的多中心驗證報道［5-6］。為進一步驗證該AIM預測輸尿管結石排出的準確性及普適性，本研究在新疆生產(chǎn)建設兵團范圍內(nèi)聯(lián)合多家醫(yī)院應用該預測模型進行多中心驗證，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2017年9月—2020年3月在新疆生產(chǎn)建設兵團一師醫(yī)院、四師醫(yī)院、七師醫(yī)院、九師醫(yī)院、十三師紅星醫(yī)院及石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院泌尿外科收治的1 620例采取保守排石治療的輸尿管結石患者為研究對象。納入標準：（1）通過泌尿系統(tǒng)超聲、腹部放射平片或CT檢查確診為輸尿管結石者；（2）單側輸尿管結石且結石直徑≤1.5 cm者；（3）自愿接受藥物保守排石治療者。排除標準：（1）發(fā)熱或嚴重感染者；（2）中重度腎積水者；（3）排石治療前已服用抗生素者；（4）腎功能不全或妊娠者。本研究經(jīng)石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準，納入本研究的患者均告知病情并簽署知情同意書。

1.2 排石方案 一般治療方法為適當運動，多飲水，保持每日尿量>2 000 ml；藥物治療包括α-受體阻滯劑〔坦索羅辛，安斯泰來制藥（中國）公司，規(guī)格：0.2 mg，0.4 mg/次，1次/d〕，同時輔以中成藥包括排石顆粒（江西南昌濟生藥業(yè)，5 g/次，3次/d）、復方石淋通膠囊（湖南德康制藥有限公司，1.5 g/次，3次/d）；患者疼痛劇烈難以耐受時可給予非甾體類抗炎藥或嗎啡等鎮(zhèn)痛藥物；保守排石期為2～4周，期間每周進行門診或電話隨訪，根據(jù)影像學檢查判斷結石是否排出，并據(jù)此將患者分為排出組、未排除組。

本研究的創(chuàng)新性：

影響輸尿管結石藥物排石治療效果的因素復雜，臨床醫(yī)師通常對治療結果難以把控，本課題組前期利用人工智能技術已建立了一套輸尿管結石自然排石的預測評估模型，本研究在多中心臨床進一步評估了該模型的預測準確性。此外，為今后人工智能技術在泌尿系統(tǒng)疾病領域中的應用奠定了基礎。

本研究的局限性：

本研究納入的研究對象仍存在地域的局限性，且樣本量相對較小；同時涉及到人工智能方面的技術問題仍需要進一步學習計算機理論知識，因此該輸尿管結石保守排石的人工智能預測模型的預測準確性仍有提升的空間。

1.3 觀察指標 采集納入患者的性別、年齡、疼痛程度（VAS疼痛評分標準）［5］、結石直徑、結石位置（上段、中段、下段）、白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、中性粒細胞分數(shù)、C反應蛋白（CRP）9項指標。為進一步驗證AIM對較大輸尿管結石預測效能，根據(jù)結石大小進一步分層，將直徑>1 cm輸尿管結石歸類為大結石組，≤1 cm輸尿管結石歸類為小結石組。

1.4 AIM建立及應用方法 采用SPSS Clementine 12.0統(tǒng)計軟件建立AIM，建立模型的具體參數(shù)參考2017年發(fā)表的《基于預測輸尿管結石自然排出的人工神經(jīng)網(wǎng)絡模型的建立及應用》［7］；將輸尿管結石預測模型導入SPSS Clementine 12.0統(tǒng)計軟件中建立三層BP神經(jīng)網(wǎng)絡模型；輸入層參數(shù)為患者年齡、疼痛級別、輸尿管結石位置、結石大小、白細胞及中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞及中性粒細胞分數(shù)、CRP 9項指標，運行AIM自動獲得測試集樣本結石自然排出結局。

1.5 統(tǒng)計學方法 運用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)整理及分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗；計數(shù)資料采用相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 隨訪結果 共有1 620例輸尿管結石患者納入本研究，其中第一師、第四師、第七師、第九師、第十三師紅星醫(yī)院及石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院患者分別為320例、182例、424例、128例、213例和353例；男1 080例（66.67%），女540例（33.33%）；年齡17～72歲，平均年齡（46.7±14.3）歲；輸尿管結石直徑為0.3～1.5 cm，平均直徑（0.72±0.23）cm；輸尿管上段、中段及下段結石患者分別為721例（44.51%）、459例（28.33%）和440例（27.16%）；通過為期4周的隨訪，992例患者排出結石，排出率為61.23%；628例未排出結石患者中，162例選擇體外沖擊波碎石術，376例選擇行經(jīng)尿道輸尿管鏡激光碎石術，90例選擇其他方式。

2.2 結石排出組與未排出組觀察指標比較 兩組年齡、結石位置、中心粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、中性粒細胞分數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組疼痛程度、結石直徑、白細胞計數(shù)、CRP比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

表1 結石排出組與未排出組觀察指標比較Table 1 Comparison of observation index between ureteral calculus patients with and without spontaneous ureteral calculus passage

2.3 AIM預測結果 通過4周的隨訪，將AIM的預測值與隨訪真實結果進行比較，結果顯示AIM預測輸尿管結石自然排出的靈敏度、特異度及準確率分別為87.10%、85.99%和86.67%（表2）；其中新疆第一師醫(yī)院AIM預測靈敏度、特異度及準確率分別為90.30%、84.52%和87.50%；第三師醫(yī)院分別為88.42%、90.16%和89.01%；第五師醫(yī)院分別為87.22%、78.38%和84.91%；第七師醫(yī)院分別為83.16%、90.91%和85.16%；第九師醫(yī)院分別為85.56%，72.73%和83.57%；石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院分別為86.44%，90.64%和89.23%。AIM在六家醫(yī)院中的預測總準確率均達到了83.00%以上。

表2 AIM預測輸尿管結石自然排出的價值Table 2 Value of the spontaneous ureteral calculus passage prediction model using artificial neural network

小結石組患者有1 121例，通過隨訪763例（68.06%）患者排出結石，AIM預測輸尿管結石自然排出的靈敏度、特異度和準確率分別為87.94%、87.15%和87.69%；大結石組患者為499例，排石率為229（45.89%），AIM預測輸尿管結石自然排出的靈敏度、特異度和準確率分別為84.28%、84.44%和84.37%。

3 討論

輸尿管結石致腎絞痛是泌尿外科的常見急癥，治療的首要原則為及時有效地緩解疼痛，在排除潛在重癥感染的前提下采取多種治療方式清除結石、解除上尿路梗阻。目前輸尿管結石的治療主要根據(jù)輸尿管結石的位置和結石大小制定治療策略，包括藥物排石、體外沖擊波碎石非侵入性治療和經(jīng)尿道輸尿管鏡碎石術、腹腔鏡輸尿管切開取石術及經(jīng)皮腎鏡碎石取石術等微創(chuàng)手術。每種方法有其適應證，對患者而言更容易接受非侵入性的治療方法，而對臨床醫(yī)生來說選擇保守藥物排石治療之前如何能準確地預測輸尿管結石排出，避免不必要的手術治療顯得十分必要。

人工智能技術作為一種具有預測判斷的信息處理技術，目前已經(jīng)廣泛應用于醫(yī)學領域。劉琚等［8］將人工智能技術運用于腦腫瘤的圖像分割并取得突破性的進展。還有研究證實，AIM可輔助醫(yī)師進行前列腺癌骨轉移的判斷［9］。楊龍雨禾等［10］通過神經(jīng)網(wǎng)絡模型在泌尿外科影像學診斷中的應用，證實人工智能可為臨床醫(yī)師提供更為開闊的思路。因此，本研究旨在利用人工智能技術判斷輸尿管結石自然排石價值，在前期的研究基礎上［5］進一步進行多中心研究。

本研究納入的1 620例輸尿管結石患者中，自然排出結石患者992例，排石率為61.23%。為進一步探討影響輸尿管結石自發(fā)排出的影響因素，排石組與未排石組間單因素分析結果表明，輸尿管結石大小、疼痛程度、白細胞計數(shù)及CRP 4項指標組間比較有統(tǒng)計學差異?？梢钥闯?，影響輸尿管自發(fā)排出的因素復雜，不僅與結石大小有關，炎性指標及患者疼痛程度也是影響結局的重要指標。因此，僅憑臨床醫(yī)師的經(jīng)驗來預測輸尿管結石能否自然排出存在一定的偏差和局限性。白細胞計數(shù)和CRP是機體非特異性炎性標志物，反應機體的感染程度，有學者研究表明CRP升高的患者輸尿管管壁厚度明顯增加，是判斷輸尿管結石嵌頓的獨立危險因素［11-12］。本研究結果顯示，輸尿管結石未排出組患者的CRP和白細胞計數(shù)明顯高于排出組。筆者認為，輸尿管結石在自然排出過程中，結石對輸尿管黏膜刺激或因結石梗阻造成上尿路感染引起炎性指標升高，是引起結石排出受阻的危險因素之一［13］。此外，本研究使用VAS疼痛評分將患者疼痛程度進行量化，結果表明疼痛程度可能會影響患者的排石率，目前關于疼痛程度影響輸尿管結石排出的研究尚不多，屈健等［14］研究表明疼痛程度與結石大小具有相關性，患者疼痛程度越重，結石直徑越小，同時排石率也越高；相反，結石越大疼痛反而越輕，排石率也越低。筆者認為，輸尿管平滑肌蠕動頻率和強度是輸尿管結石排出的關鍵因素，而腎絞痛或輸尿管絞痛可能是輸尿管平滑肌蠕動過于劇烈或平滑肌痙攣的表現(xiàn)，但可能也是促進結石排出的有利因素，這一觀點需要進一步的研究去證實。因此，在輸尿管結石藥物排石觀察期間，如患者疼痛尚可耐受，不推薦使用強效鎮(zhèn)痛藥物。

雖然曾凱等［5］學者建立的AIM可較為準確地判斷輸尿管結石患者保守治療的預后，但僅為單中心臨床研究，未得到廣泛驗證，該研究中納入225例輸尿管結石患者，結石直徑分布在0.4～1.0 cm，平均為0.71 cm，未納入直徑>1.0 cm的輸尿管結石患者；而在臨床工作中，尤其對于>1.0 cm的輸尿管結石患者，更難決定治療策略。在本研究中，筆者將結石大小的納入標準調(diào)整為≤1.5 cm，分層研究結果表明，AIM對1.0～1.5 cm大小的輸尿管結石的排出仍具有精確預測能力。此外，該AIM是否適用于其他地區(qū)的輸尿管結石患者尚未得到肯定的答案。為此，本研究聯(lián)合兵團地區(qū)6所醫(yī)院進行了大樣本、多中心的臨床驗證，研究結果表明，共有1 620例輸尿管結石患者納入本研究，AIM預測輸尿管結石自然排出的準確度為83.57%～89.23%，總準確度為86.67%，與曾凱等［5］研究結果基本一致；但較Cummings76%的預測模型更加精確［6］。

綜上所述，前期的研究證實人工智能技術可輔助臨床醫(yī)師制定治療決策［7］，而本研究結果表明AIM預測輸尿管結石自然排出得到多中心臨床的一致認可，具有較強泛化能力。隨著數(shù)據(jù)挖掘技術的不斷革新，提升AIM的預測效能仍有大幅空間，是今后臨床精準治療的方向。

作者貢獻：曾凱、李強進行文章的構思與設計；王新敏、倪釗、王勤章進行數(shù)據(jù)收集及數(shù)據(jù)整理并進行統(tǒng)計學處理；曾凱撰寫論文并進行論文的修訂；李強對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。