甲巰咪唑?qū)raves病及橋本甲亢相關(guān)指標的影響

劉巍　祝超瑜　高清歌　蔣伏松　肖元元　魏麗

【摘要】 目的：探討甲巰咪唑?qū)raves病及橋本甲亢相關(guān)指標的影響。方法：回顧性分析2015年1月-2017年1月于上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院東院內(nèi)分泌代謝科門診就診的65例甲亢患者的臨床資料。將初發(fā)Graves病的30例患者納入GD組，初發(fā)橋本甲亢的35例患者納入HT組。觀察兩組治療前后甲狀腺功能，統(tǒng)計兩組TRAb轉(zhuǎn)陰時間、治愈時間、藥物總劑量、藥物不良反應發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，兩組的TSH均高于治療前，F(xiàn)T3、FT4、TRAb均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后，HT組TgAb、TPOAb均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。GD組TgAb、TPOAb治療前后比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。GD組TRAb轉(zhuǎn)陰時間（527±161）d;治愈時間（881±353）d;

用藥總劑量（5 281±1 778）mg;肝損害1例。HT組TRAb轉(zhuǎn)陰時間（356±159）d;治愈時間（564±247） d;用藥總劑量（4 356±1 233）mg;肝損害0例;粒細胞減少2例。結(jié)論：甲巰咪唑治愈Graves病比橋本甲亢時間長，用量大，TRAb轉(zhuǎn)陰時間可能與Graves病治愈療程有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 甲巰咪唑 Graves病 橋本甲亢 藥物劑量

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Methimazole on Graves disease and related indexes of hashitoxicosis. Method： The clinical data of 65 patients with hyperthyroidism who were admitted to the department of endocrine metabolism， East Hospital of the Sixth People’s Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University from January 2015 to January 2017 were retrospectively analyzed. A total of 30 patients with initial Graves disease were included in the GD group and 35 patients with initial hashitoxicosis were included in the HT group. The thyroid function of the two groups before and after treatment was observed. The negative turning time of TRAb， cure time， total drug dose and the occurrence of adverse drug reactions in the two groups were counted. Result： After treatment， TSH in both groups were higher than before treatment， while FT3， FT4 and TRAb were lower than before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， TgAb and TPOAb in HT group were lower than before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in TgAb and TPOAb before and after treatment in GD group （P>0.05）. The time of TRAb turning negative in GD group was （527±161） d， the cure time was （881±353） d， the total dose was （5 281±1 778） mg， 1 case of liver damage. The negative turning time of TRAb in HT group was （356±159） d， the cure time was （564±247） d， the total dose was （4 356±1 233） mg， liver damage 0 cases， granulocytopenia in 2 cases. Conclusion： Methimazole can cure Graves disease longer than hashitoxicosis， and the time of TRAb turning negative may be related to the treatment course of Graves disease.

[Key words] Methimazole Graves disease Hashitoxicosis Drug dose

First-author’s address： Shenyang First People’s Hospital， Shenyang 110041， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.19.031

甲狀腺功能亢進癥簡稱甲亢，是指甲狀腺腺體本身產(chǎn)生甲狀腺激素過多而引起的甲狀腺毒癥，其病因包括彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves disease， GD）、多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫、甲狀腺自主高功能腺瘤等[1]。非甲狀腺功能亢進類型包括破壞性甲狀腺毒癥（例如亞急性甲狀腺炎、無痛性甲狀腺炎）和服用外源性甲狀腺激素。慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（橋本病，Hashimoto hyperthyroidism， HT）甲狀腺毒癥，又名橋本甲亢（hashitoxicosis），是指HT和GD兩者合并存在，可能是HT的一種特殊類型，也可能是GD的一種特殊轉(zhuǎn)歸。在臨床門診工作中，以Graves病和橋本甲亢這兩種自身免疫性疾病更為多見，考慮與遺傳因素、環(huán)境因素（如生活節(jié)奏快、工作壓力大、創(chuàng)傷、精神刺激、應激）等致免疫功能紊亂有關(guān)。目前甲亢的治療有抗甲狀腺藥物（antithyroid drug， ATD）治療、131I治療、手術(shù)治療三種治療方案[2-5]，ATD是我國最被普遍接受的治療方式，臨床應用已有五六十年的歷史，治愈率可達50%左右。一線使用的ATD有甲巰咪唑（Methimazole， MMI）和丙基硫氧嘧啶（Propylthiouracil， PTU）。其中MMI半衰期長，可以每天單次服用，并且有文獻指出其具有免疫調(diào)節(jié)作用，因而常常被作為首選而廣泛應用[6-8]。按照中國甲狀腺疾病診治指南，ATD治療分三個階段，起始期（30～45 mg/d）、減量期（每2～4周減藥1次，每次減量5～10 mg/d）及維持期（5～10 mg/d），不同個體存有差異，總療程一般1～1.5年。目前國內(nèi)外研究ATD治療不同類型甲亢的藥物總劑量及療程差異并不多見，為了研究不同類型甲亢ATD治療的差異，筆者選取了門診65例通過MMI治療治愈的GD和HT甲亢患者，在門診檔案中詳細記錄從初診到每月門診隨訪甲功、血常規(guī)、肝功、甲狀腺超聲及藥物調(diào)整劑量情況等，回顧性的對其治愈時間及用藥劑量進行了統(tǒng)計分析?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年1月-2017年1月于上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院東院內(nèi)分泌代謝科門診就診的65例甲亢患者的臨床資料。根據(jù)2019年甲狀腺功能亢進癥基層診療指南[9-10]，Graves病診斷標準：（1）甲亢診斷成立;（2）觸診和超聲檢查證實甲狀腺彌漫性腫大;（3）眼球突出和其他浸潤性眼征;（4）脛前黏液性水腫;（5）TRAb、TPOAb陽性。在以上標準中，（1）、（2）項為診斷必備條件，（3）（5）項為診斷輔助條件。橋本甲亢診斷標準：（1）兼有橋本甲狀腺炎和甲亢;（2）甲狀腺觸診質(zhì)地較韌，甲狀腺超聲可有網(wǎng)格狀特征性改變;（3）TgAb、TPOAb多呈高滴度陽性。納入標準：臨床確診的Graves病及橋本甲亢患者。排除標準：（1）非初發(fā)甲亢患者;（2）不配合研究者;（3）臨床資料不全者;（4）橋本一過性甲狀腺毒癥者;（5）6個月內(nèi)復發(fā)患者。將初發(fā)Graves病的30例患者納入GD組，初發(fā)橋本甲亢的35例患者納入HT組。調(diào)查對象自愿參與，均簽署知情同意書。本研究符合醫(yī)學試驗倫理學原則，經(jīng)醫(yī)院倫理學委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 根據(jù)患者甲狀腺功能檢測水平，應用甲巰咪唑片[商品名：賽治，生產(chǎn)廠家：默克制藥（江蘇）有限公司，批準文號：國藥準字J20171078，規(guī)格：10 mg/片]，起始期：起始劑量15～30 mg/d。減量期：根據(jù)復查的甲狀腺功能每2～4周調(diào)整劑量，每次MMI減量5～10 mg/d。維持期：MMI減至最低有效劑量，2.5 mg/d。MMI最小劑量維持半年，甲狀腺明顯縮小及TRAb轉(zhuǎn)陰無波動時停藥。在治療過程中出現(xiàn)甲狀腺功能低下或甲狀腺明顯增大者，予加用左甲狀腺素鈉片（商品名：優(yōu)甲樂，生產(chǎn)廠家：德國默克公司，注冊證號：H20140052，規(guī)格：50 μg/片）。肝功異常及粒細胞減少者加用保肝升白藥。

1.2.2 標本采集及甲狀腺功能測定 研究對象于晨起就診時抽取外周靜脈血（抽血前至少空腹8 h），采用全自動化學發(fā)光免疫分析儀（美國羅氏COSBAS 8000），進行TSH、FT3、FT4、TRAb、TgAb、TPOAb測定。

1.3 觀察指標 觀察兩組治療前后甲狀腺功能、TRAb轉(zhuǎn)陰時間、治愈時間、藥物總劑量、藥物不良反應發(fā)生情況，治愈指停藥6個月內(nèi)無復發(fā)。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;不符合正態(tài)分布的計量資料用M（P25，P75）表示，比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 GD組30例，男6例，女24例;年齡17～67歲，平均（33±11歲）。HT組35例，男13例，女22例;年齡20～62歲，平均（38±11歲）。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后甲狀腺功能的比較 治療后，兩組的TSH均高于治療前，F(xiàn)T3、FT4、TRAb均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后，HT組TgAb、TPOAb均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。GD組TgAb、TPOAb治療前后比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.3 兩組TRAb轉(zhuǎn)陰時間、治愈時間、藥物總劑量及藥物不良反應發(fā)生情況 GD組TRAb轉(zhuǎn)陰時間319～821 d，平均（527±161）d;治愈時間395～

1 360 d，平均（881±353）d;用藥總劑量2 619～

9 210 mg，平均（5 281±1 778）mg;肝損害1例。HT組TRAb轉(zhuǎn)陰時間196～608 d，平均（356±159）d;治愈時間296～959 d，平均（564±247） d;用藥總劑量2 184～6 201 mg，平均（4 356±1 233）mg;肝損害0例;粒細胞減少2例。

3 討論

Graves病及橋本甲亢，均屬于自身免疫性甲狀腺病，以甲狀腺內(nèi)淋巴細胞浸潤和甲狀腺自身抗體產(chǎn)生為共同特征，近幾年兩者的發(fā)病率均有逐漸增高的趨勢[11-12]，且成為臨床甲亢的常見病因，兩者僅憑臨床表現(xiàn)和實驗室檢查有時候很難鑒別，容易漏診、誤診，甚至誤治。目前針穿刺細胞學（FNAC）對鑒別橋本甲亢與GD具有重要的臨床價值，但因患者接受程度不同，限制了FNAC的開展，可能對HT一過性甲狀腺毒癥誤診誤治。而該病區(qū)別于橋本甲亢，治療上一般無需應用抗甲狀腺藥物[13-14]。

目前國內(nèi)外文獻中應用不同方法治療甲亢的研究很多，但針對MMI在治療全過程的總劑量研究卻沒有文獻可循。不同類型的甲亢，其ATD治療的療程、藥物劑量也有所不同，同時存在用藥不良反應及甲亢復發(fā)的情況[15-19]，基于這點，筆者研究了門診隨診的65例患者，分析不同種類型的甲亢ATD的治療時間及用藥劑量，并做以總結(jié)。

多項研究顯示MMI治療甲亢所引起不良反應是劑量相關(guān)性的[20]，因此本研究中，筆者應用了近幾年來提倡的MMI小劑量服用法，即MMI 15～30 mg/d。根據(jù)2019年甲狀腺功能亢進癥基層診療指南，甲狀腺明顯縮小及TRAb轉(zhuǎn)陰應停止藥物治療。在本院門診診療過程中，為了減少停藥后復發(fā)率，患者TRAb轉(zhuǎn)陰同時MMI最小劑量維持半年，三次TRAb測定正常無反復后，考慮臨床治愈，予停藥。在隨后觀察的6個月中，無一例患者復發(fā)。

本研究發(fā)現(xiàn)，TRAb轉(zhuǎn)陰時間及甲亢治愈時間GD組較HT組長，GD組治療藥物總劑量也較HT組大。在研究中GD組個別患者在TRAb轉(zhuǎn)陰約1年后停藥，原因是患者雖TRAb轉(zhuǎn)陰，但MMI還不是最小維持劑量，為防止停藥后可能會造成病情反復，因此延長了停藥時間。雖本研究樣本數(shù)不多，有些不足，但仍希望能給廣大臨床醫(yī)生在臨床工作中帶來一些啟示，更規(guī)范的臨床用藥治療。

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（收稿日期：2020-09-15） （本文編輯：姬思雨）