在肺癌患者中聯(lián)合應(yīng)用IGRT和還原型谷胱甘肽的治療效果

丁金泉 李曉靜 溫曉梅 張群貴 李為之 黃立 肖春暉 曾鶯婷

【摘要】 目的：探討肺癌患者聯(lián)合應(yīng)用還原型谷胱甘肽和影像引導(dǎo)調(diào)強(qiáng)放射治療（IGRT）的效果。方法：選取2019年1月-2020年12月本院60例肺癌患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組和研究組，每組30例。對照組應(yīng)用IGRT，研究組在對照組的基礎(chǔ)上應(yīng)用還原型谷胱甘肽。比較兩組的近期臨床療效、炎癥介質(zhì)水平、生活質(zhì)量評分、毒副反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：研究組近期總有效率為80.00%高于對照組的46.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組各項(xiàng)生活質(zhì)量評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組各項(xiàng)生活質(zhì)量評分均高于治療前，且研究組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組ACE、IL-6、TGF-β、IL-10、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組ACE、IL-10水平分別為（788.59±160.38）、（76.23±15.17）pg/mL，

均高于對照組的（581.89±140.18）、（65.06±14.81）pg/mL，IL-6、TGF-β、TNF-α水平分別為（58.36±20.61）、（4 067.26±278.24）、（51.62±20.72）pg/mL均低于對照組的（77.44±20.54）、

（4 987.39±304.17）、（87.05±22.01）pg/mL，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組骨髓抑制、放射性肺炎、放射性食管炎發(fā)生率分別為10.00%、3.33%、6.67%，均低于對照組的36.67%、26.67%、26.67%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：相較于單獨(dú)應(yīng)用IGRT，聯(lián)合應(yīng)用IGRT+還原型谷胱甘肽治療效果更佳，可以有效降低毒副反應(yīng)的發(fā)生率以及患者機(jī)體中的炎癥介質(zhì)水平，提高治療效果的同時(shí)提高患者的生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 還原型谷胱甘肽 IGRT 肺癌 放療 毒副反應(yīng)

Therapeutic Effect of Combined Application of IGRT and Reduced Glutathione in Patients with Lung Cancer/DING Jinquan， LI Xiaojing， WEN Xiaomei， ZHANG Qungui， LI Weizhi， HUANG Li， XIAO Chunhui， ZENG Yingting. //Medical Innovation of China， 2021， 18（32）： 0-014

[Abstract] Objective： To investigate the effect of combined reduced glutathione and IGRT in lung cancer patients. Method： A total of 60 lung cancer patients in our hospital from January 2019 to December 2020 were selected， and they were divided into control group and study group according to random number table method， 30 cases in each group. The control group was treated with IGRT， and the study group was treated with reduced glutathione on the basis of the control group. The recent clinical efficacy， changes in inflammatory mediators， quality of life scores， incidence of toxic reactions were compared between two groups. Result： The recent total effective rate in the study group was 80.00%， which was higher than 46.67% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in all dimensions quality of life scores between two groups （P>0.05）; after treatment， the all dimensions quality of life scores in both groups were higher than those before treatment， and those in the study group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the levels of ACE， IL-6， TGF-β， IL-10 and TNF-α between two groups （P>0.05）; after treatment， the levels of ACE and IL-10 in the study group were （788.59±160.38） pg/mL and

（76.23±15.17） pg/mL， which were higher than （581.89±140.18） pg/mL and （65.06±14.81） pg/mL in the control group， IL-6， TGF-β and TNF-α levels in the study group were （58.36±20.61） pg/mL， （4 067.26±278.24） pg/mL， and （51.62±20.72） pg/mL， which were lower than （77.44±20.54）， （4 987.39±304.17）， （87.05±22.01） pg/mL in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of bone marrow suppression， radiation pneumonitis， and radiation esophagitis in the study group were 10.00%， 3.33%， and 6.67%， respectively， which were lower than 36.67%， 26.67%， 26.67% in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Compared with IGRT alone， IGRT combined with reduced glutathione has a better therapeutic effect， which can effectively reduce the incidence of toxic reactions and the level of inflammatory mediators in the body of patients， improve the therapeutic effect and improve the quality of life of patients.

[Key words] Reduced glutathione IGRT Lung cancer Radiation therapy Toxic reaction

First-author’s address： Ganzhou Cancer Hospital， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.32.003

原發(fā)性支氣管肺癌簡稱肺癌，是起源于氣管、支氣管黏膜或腺體的最常見的一種肺部原發(fā)性惡性腫瘤[1]。流行病學(xué)顯示，全球范圍內(nèi)肺癌的死亡率、發(fā)病率均有升高趨勢，目前臨床中沒有明確肺癌的病因，致病因素主要包括職業(yè)暴露、吸煙、遺傳、肺部病史、空氣污染、飲食、電離輻射等[2]。通常此類患者確診時(shí)均處于中、晚期，僅能通過放化療治療。影像引導(dǎo)調(diào)強(qiáng)放射治療（IGRT）是常用的治療方式，其設(shè)備上自帶錐體束CT，放療前掃描可以通過電腦矯正誤差，保證治療的精確性，能延長患者的生存周期[3]。隨著放療的廣泛應(yīng)用，如何減輕放射性肺損傷成為臨床的關(guān)注重點(diǎn)。還原型谷胱甘肽（GSH）是一種還原劑，具有抗氧化及調(diào)節(jié)代謝的作用，在機(jī)體的氧化還原中均有參與，對細(xì)胞膜中的蛋白質(zhì)、巰基酶有保護(hù)作用。當(dāng)機(jī)體的細(xì)胞組織發(fā)生氧化應(yīng)激、衰老或感染時(shí)，其細(xì)胞中的生物合成能力會降低，此時(shí)適當(dāng)?shù)亟o予外源性的還原型谷胱甘肽具有中止細(xì)胞損害的效果。近幾年，GSH主要作為抗氧化劑用于保肝、護(hù)肝的治療中，有研究指出，將其用于大鼠放射性肺損傷模型中可以減少肺組織中炎性細(xì)胞的聚集，降低炎性因子的水平，從而降低急性放射性肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。本文主要探討肺癌患者聯(lián)合應(yīng)用IGRT+GSH治療的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月-2020年12月本院60例肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為肺癌;（2）KSP評分≥70分;（3）預(yù)計(jì)生存周期>6個(gè)月;（4）初次放療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有精神病史;（2）合并真菌感染、高血壓或糖尿病;（3）合并其他惡性腫瘤;（4）合并心、肝、腎等器官功能不全;（5）研究前3個(gè)月應(yīng)用過免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素;（6）合并凝血、免疫功能障礙;（7）肺癌已經(jīng)轉(zhuǎn)移;（8）合并肺氣腫、肺源性心臟病等疾病[5]。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和研究組，每組30例。本研究獲得倫理會準(zhǔn)許，患者均簽訂知情同意書。

1.2 方法 治療前均給予患者常規(guī)檢查。對照組應(yīng)用IGRT治療，確定計(jì)劃靶區(qū)（PTV）、腫瘤靶區(qū)（GTV）、臨床靶區(qū)（CTV），之后依據(jù)危及器官受量、肺功能確定放療計(jì)劃。放療通過中心照射治療，總劑量：50～66 Gy，劑量2.0 Gy/（次·d），5次/周

（周一到周五）。研究組在對照組的基礎(chǔ)上應(yīng)用還原型谷胱甘肽（生產(chǎn)廠家：山東綠葉制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030002，規(guī)格：0.6 g）

1.8 g+0.9%氯化鈉溶液100 mL，混合均勻后在放療前1 h，靜脈滴注，1次/d。4周為一個(gè)療程，兩組共治療4個(gè)療程觀察效果。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組近期（治療4個(gè)療程后）療效。依據(jù)WHO制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定，①未出現(xiàn)新病灶且所有靶病灶均完全消失，持續(xù)時(shí)間>4周代表完全緩解（CR）;②靶病灶的最大直徑和減少程度≥30%，持續(xù)時(shí)間>4周代表部分緩解（PR）;③有新病灶出現(xiàn)，或靶病灶最大直徑和增加程度≥20%代表進(jìn)展（PD）;④靶病灶最大直徑和減少程度<PR，或增大程度<PD代表穩(wěn)定（SD）?？傆行?CR+PR。（2）比較兩組治療前后生活質(zhì)量，通過SF-36生活質(zhì)量量表進(jìn)行評估，其主要包含8個(gè)維度，即社會功能、生理功能、精神健康、生理職能、活力、總體健康、軀體疼痛、情感職能，每個(gè)維度均為百分制，分?jǐn)?shù)與生活質(zhì)量呈正相關(guān)。（3）比較兩組治療前后的炎癥介質(zhì)水平，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），抽取患者5 mL空腹靜脈血采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測。（4）比較兩組的毒副反應(yīng)發(fā)生情況，包括骨髓抑制、放射性肺炎、放射性食管炎。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 研究組女14例，男16例;年齡37～68歲，平均（55.41±2.16）歲;疾病類型：9例肺鱗癌，21例肺腺癌;TNM分期：4例Ⅱ期，16例Ⅲ期，10例Ⅳ期。對照組女12例，男18例;年齡37～68歲，平均（55.64±2.10）歲;疾病類型：11例肺鱗癌，19例肺腺癌;TNM分期：5例Ⅱ期，17例Ⅲ期，8例Ⅳ期。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組近期臨床療效比較 研究組近期總有效率為80.00%高于對照組的46.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=6.426，P<0.05），見表1。

2.3 兩組治療前后生活質(zhì)量評分比較 治療前，兩組各項(xiàng)生活質(zhì)量評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組各項(xiàng)生活質(zhì)量評分均高于治療前，且研究組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后炎癥介質(zhì)水平比較 治療前，兩組ACE、IL-6、TGF-β、IL-10、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組ACE、IL-10水平均高于治療前，TGF-β、IL-6、TNF-α水平均低于治療前，且研究組ACE、IL-10水平均高于對照組，TGF-β、IL-6、TNF-α水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組骨髓抑制、放射性肺炎、放射性食管炎發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

3 討論

肺癌是常見的一種惡性腫瘤，依據(jù)組織病理學(xué)特點(diǎn)不同，可以分為小細(xì)胞癌和非小細(xì)胞癌，其中非小細(xì)胞肺癌主要包含鱗癌、腺癌兩個(gè)亞型。肺癌沒有傳染性但具有一定的遺傳易感性和家族聚集性。肺癌患者的臨床癥狀和腫瘤的類型、大小、發(fā)生部位、發(fā)展階段、有無并發(fā)癥、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，部分患者可能沒有明顯的疾病癥狀，當(dāng)疾病發(fā)展到一定階段才出現(xiàn);而有癥狀的患者最常出現(xiàn)的癥狀為喘鳴、咳嗽、發(fā)熱、胸痛、咯血等，嚴(yán)重的會導(dǎo)致呼吸衰竭。較多患者確診時(shí)均處于中晚期，往往失去了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)，具有較高的病死率，且中晚期患者的自然生存期相對較短，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[6]。目前針對中晚期的肺癌患者多給予放、化療，但放、化療均會損傷患者的機(jī)體，因此臨床中需要深入研究，找到能降低不良反應(yīng)發(fā)生率同時(shí)也能保證療效的方法[7]。

放療治療肺癌時(shí)其放射線會引發(fā)并發(fā)癥，臨床中常見的并發(fā)癥就是放射性肺炎，主要發(fā)生原因是正常肺組織受到放射線的損傷發(fā)生特殊炎癥[8]。放射治療時(shí)放射線損傷正常組織無法避免，損傷后會導(dǎo)致肺組織的毛細(xì)血管通透性增加，引發(fā)免疫因子浸潤、肺泡水腫，從而導(dǎo)致不可逆的肺組織損傷[9]。相關(guān)研究指出，肺組織正常單次最高的承受放射性物質(zhì)的量小于5 Gy，總量低于50 Gy，如果治療時(shí)超出上述劑量，會損傷正常的肺組織引發(fā)炎癥[10]。一旦發(fā)生放射性肺炎，會對靶區(qū)劑量造成限制，導(dǎo)致患者的局部控制率較低，且其會引發(fā)呼吸困難、咳嗽等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[11]。

谷胱甘肽其活性狀態(tài)就是還原型谷胱甘肽（GSH），其在哺乳動(dòng)物體內(nèi)廣泛分布，是一種低分子多肽物質(zhì)，其主要功能基團(tuán)是巰基，具有整合解毒，維持、修復(fù)細(xì)胞膜的生物功能，保護(hù)細(xì)胞膜，抗氧化，減輕細(xì)胞損傷的作用，常用于降低放療導(dǎo)致的心肌毒性、放射性黏膜炎以及神經(jīng)毒性的治療中[12]。同時(shí)其對機(jī)體中氧自由基的清除以及蛋白質(zhì)的合成有利，可以有效避免器官組織的過氧化損傷，從而保護(hù)細(xì)胞[13]。另外，巰基能結(jié)合碘乙酸、鉛等毒素，達(dá)到整合解毒的效果，有利于機(jī)體中有毒物質(zhì)的排泄，從而降低放療導(dǎo)致的細(xì)胞組織損傷[14]。相關(guān)研究表明，放療藥物的毒性損害肝臟時(shí)，會誘導(dǎo)大量氧自由基的生存，導(dǎo)致肝臟過氧化損傷，同時(shí)會抑制肝臟中谷胱甘肽的合成，加速其消耗，導(dǎo)致肝臟形成了惡性損傷循環(huán)[15]。有研究證實(shí)，針對肺癌放療治療患者，給予外源性GSH，可以有效改善患者體內(nèi)的谷胱甘肽含量，GSH可以結(jié)合放療藥物的代謝物，從而達(dá)到整合解毒的效果，能有效提高患者肝細(xì)胞的抗氧化能力，具有保護(hù)肝細(xì)胞，增強(qiáng)肝臟代謝活性的作用[16]。另外，其活性物質(zhì)巰基可以結(jié)合肝臟中的自由基，從而加速氧自由基的清除，降低肝臟的過氧化損傷[17]。以往有研究證實(shí)，腎臟對谷胱甘肽的利用能力和其對放療藥物毒性的抵抗作用呈正相關(guān)[18]。另有研究表明GSH聯(lián)合順鉑應(yīng)用于惡性腫瘤的治療中，在不影響治療效果的同時(shí)可以降低順鉑導(dǎo)致的肝腎損傷[19]。本結(jié)果顯示：研究組骨髓抑制、放射性肺炎、放射性食管炎發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明IGRT治療后的肺癌患者應(yīng)用GSH治療可以有效降低發(fā)生毒副反應(yīng)的概率，有利于治療效果的提高。放射性肺損傷是放射性治療后最嚴(yán)重的一種并發(fā)癥，對患者的生存質(zhì)量有嚴(yán)重影響[20]。靶細(xì)胞損傷產(chǎn)生會增加細(xì)胞因子的合成，細(xì)胞中炎癥介質(zhì)的相互傳導(dǎo)會引發(fā)肺組織損傷[21]。有研究指出，放射性肺損傷的發(fā)生與多種細(xì)胞因子的相互作用有關(guān)，且有研究證實(shí)放射性肺損傷的發(fā)生和ACE、IL-6等細(xì)胞因子水平密切相關(guān)。ACE是一種外肽酶，能反映血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，有研究指出，肺癌患者治療中ACE的水平表達(dá)越低就代表肺部損傷越嚴(yán)重，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)更大、治愈率更低[22]。IL-6在放射性肺損傷的進(jìn)展中有參與，是重要的一種促炎性因子，主要由肺成纖維細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞以及肺泡Ⅱ型商品細(xì)胞產(chǎn)生。TGF-β有調(diào)節(jié)免疫功能以及細(xì)胞的生長分化的作用;TNF-α是重要的延續(xù)反應(yīng)細(xì)胞因子，與IL-6一樣在放射性肺損傷的進(jìn)展中有重要作用[23]。IL-10是重要的一種多功能負(fù)性調(diào)節(jié)因子，也是最重要的一種抗炎性細(xì)胞因子。本研究結(jié)果顯示：治療后，研究組ACE、IL-10水平均高于對照組，TGF-β、IL-6、TNF-α水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。表明IGRT治療后的肺癌患者應(yīng)用GSH治療可以減低患者機(jī)體中的炎性因子水平，有利于降低并發(fā)癥發(fā)生率。

生活質(zhì)量能綜合反應(yīng)放療患者的生存狀態(tài)，同時(shí)也可以用于治療方式是否可取的評估中[24]。結(jié)果還顯示：研究組近期總有效率為80.00%高于對照組的46.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，研究組生理功能、軀體疼痛、社會功能、總體健康評分均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。表明IGRT治療后的肺癌患者應(yīng)用GSH治療可以提高治療效果和患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，相較于單獨(dú)應(yīng)用IGRT，聯(lián)合應(yīng)用IGRT+還原型谷胱甘肽治療效果更佳，可以有效降低毒副反應(yīng)的發(fā)生率以及患者機(jī)體中的炎癥介質(zhì)水平，提高治療效果的同時(shí)提高患者的生活質(zhì)量，值得推廣和應(yīng)用。

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（收稿日期：2021-10-08） （本文編輯：張明瀾）