左旋多巴與帕金森病周圍神經(jīng)病變的研究進(jìn)展

劉杰 陳佳琦 嚴(yán)旺

【摘要】 帕金森病是繼阿爾茨海默病之后第二大常見的神經(jīng)退行性疾病，近年來帕金森病合并周圍神經(jīng)損害也越來越多地受到人們的關(guān)注。左旋多巴是治療帕金森病的主要藥物，多項(xiàng)研究表示口服左旋多巴可導(dǎo)致帕金森病周圍神經(jīng)病變發(fā)病率升高，但其發(fā)病機(jī)制尚不明確。本文從流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、病理、臨床表現(xiàn)、神經(jīng)電生理、治療方面論述左旋多巴與帕金森病周圍神經(jīng)病變的研究進(jìn)展，為帕金森病周圍神經(jīng)病變治療提供思路。

【關(guān)鍵詞】 帕金森病 左旋多巴 周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病

Research Progress of Levodopa and Neuropathy in Parkinson Disease/LIU Jie， CHEN Jiaqi， YAN Wang. //Medical Innovation of China， 2021， 18（32）： -185

[Abstract] Parkinson disease （PD） is the second most common neurodegenerative disorder after Alzheimer’s disease. In recent years， peripheral neuropathy （PNP） in patients with PD has attracted more and more attention. Levodopa is the main drug in the treatment of PD， however， several studies have shown that an increased prevalence of peripheral neuropathy （PN） in patients with PD and long history of Levodopa exposure， but its pathogenesis is still unclear. In this paper， the research elucidates the relationship between Levodopa and neuropathy in PD from epidemiology， pathogenesis， pathology， clinical manifestation， neuroelectrophysiology and treatment， providing reference for exploring new treatment strategies of neuropathy in PD.

[Key words] Parkinson disease Levodopa Peripheral neuropathy

First-author’s address： School of Medicine， Ningbo University， Ningbo 315211， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.32.045

帕金森?。≒arkinson disease，PD）是中老年人群中常見的神經(jīng)退行性疾病，是一種累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，最終影響運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的疾病[1]。近年來帕金森病合并周圍神經(jīng)損害也越來越多地受到人們的關(guān)注，其主要特征是遠(yuǎn)端感覺喪失，這可能會(huì)導(dǎo)致平衡和行動(dòng)能力的問題。左旋多巴是治療帕金森病的主要藥物，但多項(xiàng)研究表示口服左旋多巴可導(dǎo)致帕金森病周圍神經(jīng)病變發(fā)病率升高[2]，目前其發(fā)病機(jī)制尚不明確，本文主要綜述左旋多巴與帕金森病周圍神經(jīng)病變的研究進(jìn)展。

1 流行病學(xué)

2008年，Toth等人首次描述了帕金森病患者周圍神經(jīng)病變的高患病率。有研究表明多發(fā)性神經(jīng)病在帕金森病患者中的患病率高于年齡匹配的對(duì)照組[3]。最近由不同的研究小組證實(shí)了一種關(guān)聯(lián)，他們報(bào)告PD患者周圍神經(jīng)病的患病率在38%～58%，而健康對(duì)照組為8%～9%[4]。各項(xiàng)研究帕金森病周圍神經(jīng)病患病率不同，這可能與采用不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)[5-6]。左旋多巴作為PD的主要治療藥物，對(duì)周圍神經(jīng)的損傷較為明顯，目前左旋多巴療法已被確定為神經(jīng)病的危險(xiǎn)因素[7]。多數(shù)研究顯示帕金森周圍神經(jīng)損傷與左旋多巴的日劑量呈正相關(guān)[8]。多項(xiàng)研究也證實(shí)了多發(fā)性周圍神經(jīng)病、PD和多巴胺替代療法之間的病理聯(lián)系，估計(jì)高達(dá)55%的口服左旋多巴治療的患者和75%的左旋多巴/卡比多巴腸道凝膠輸注（Levodopa/Carbidopa Intestinal Gel Infusion，LCIG）的患者可能在病程中出現(xiàn)周圍神經(jīng)病的臨床或亞臨床體征[7，9]。文獻(xiàn)[8]描述了長期（3年以上）較短期（3年以下）左旋多巴暴露的患者患周圍神經(jīng)病的風(fēng)險(xiǎn)增加了3.08倍，而長期接觸左旋多巴可能會(huì)使周圍神經(jīng)病的風(fēng)險(xiǎn)增加2.38～3.08倍。

2 發(fā)病機(jī)制

目前發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，下面對(duì)從左旋多巴的生化改變及左旋多巴引起腸道菌群改變進(jìn)行敘述。

2.1 生化 左旋多巴是一類大的中性氨基酸，因溶解度低，多口服給藥[10-12]。當(dāng)左旋多巴經(jīng)口服給藥時(shí)，其在近端小腸中被吸收，通過L-氨基酸脫羧酶在腸道代謝多巴胺，只有大約30%的左旋多巴劑量到達(dá)體循環(huán)[12]。為了防止L-氨基酸脫羧酶引起的外周和腸道左旋多巴代謝，多數(shù)情況下將左旋多巴的脫羧酶抑制劑（如卡比多巴）與左旋多巴同時(shí)使用[12]。在脫羧酶抑制劑存在下，左旋多巴的代謝主要通過兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）形成3-O-甲基多巴（3-O-methyldopa，3-OMD），該酶在肝臟和腎臟中具有最高的活性[11]。

左旋多巴通過兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶接受S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl-methionine，SAM）中的甲基代謝為3-OMD，進(jìn)一步的新陳代謝導(dǎo)致同型半胱氨酸的形成，在依賴鈷胺（維生素B12）和葉酸（維生素B9）的反應(yīng)中，同型半胱氨酸被重新甲基化成甲硫氨酸，或者以吡哆醇（維生素B6）作為輔因子被代謝成半胱氨酸。同時(shí)吡哆醇（維生素B6）也是左旋多巴脫羧為多巴胺的輔助因子[7，13-14]。維生素B12是甲基丙二酰輔酶A（methylmalonic acid-COA，MMA-CoA）到琥珀酰輔酶A（SA-CoA）酶碳重排的重要輔助因子，缺乏維生素B12會(huì)導(dǎo)致甲基丙二酸（methylmalonic acid，MMA）濃度升高[15]。

多項(xiàng)臨床研究中，使用左旋多巴的PD患者與未使用者比較，血清維生素B12、葉酸和維生素B6水平降低，同型半胱氨酸和MMA水平升高[2，4，8，16]。血清同型半胱氨酸（Hcy）與多種疾病有關(guān)，其在周圍神經(jīng)病變中的潛在致病作用也得到了證實(shí)。高同型半胱氨酸血癥本身可能具有潛在的神經(jīng)毒性[17]，有研究提出高同型半胱氨酸似乎是周圍神經(jīng)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3，5]。帕金森病的周圍神經(jīng)病的嚴(yán)重程度與左旋多巴暴露和MMA水平呈正相關(guān)[9]。

2.2 左旋多巴與腸道菌群

2.2.1 帕金森病與腸道菌群 越來越多的證據(jù)表明微生物-腸-腦軸的調(diào)節(jié)異常可能與PD的發(fā)病有關(guān)。腸道菌群失調(diào)可能通過腦-腸軸影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腸神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)之間的雙向通訊，以及腸道和大腦中免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)[18]。腸道菌群失調(diào)可通過炎癥反應(yīng)等多種機(jī)制加劇了PD中α-突觸核蛋白（α-Synuclein，α-SYN）的沉積，從而加劇神經(jīng)退變，而且腸道菌群代謝產(chǎn)物可能會(huì)引發(fā)全身性促炎性免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)外周血中促炎細(xì)胞因子的增加[18-20]。

2.2.2 腸道細(xì)菌干擾左旋多巴生物利用度 腸道微生物區(qū)系可代謝左旋多巴，但外周產(chǎn)生的多巴胺不能通過血腦屏障，故而腸道菌群代謝左旋多巴可潛在地降低其生物利用度并導(dǎo)致副作用[21]。其主要代謝途徑包括左旋多巴最初脫羧為多巴胺，然后通過明顯的微生物脫羥反應(yīng)將多巴胺轉(zhuǎn)化為間酪胺[22]。具有酪氨酸脫羧酶（tyrosine decarboxylases，TDC）（乳桿菌屬，主要是糞腸球菌）的腸道細(xì)菌可以在大鼠小腸中有效地將左旋多巴羧化為多巴胺[23]，文獻(xiàn)[24]得出結(jié)論，TDC基因的自然變異與大鼠血液中左旋多巴水平呈負(fù)相關(guān)，與PD患者左旋多巴的每日劑量需求呈正相關(guān)。文獻(xiàn)[21]用富集培養(yǎng)的方法分離出了一株多巴胺脫羥基的惰性埃格特氏菌，轉(zhuǎn)錄學(xué)將這種活性與一種依賴鉬輔因子的多巴胺脫羥化酶聯(lián)系起來。但是，腸道細(xì)菌基因組中這種酶的存在與多巴胺代謝無關(guān)，另外，他們在多巴胺脫羥化酶基因中發(fā)現(xiàn)了預(yù)測活性的單核苷酸多態(tài)性（single-nucleotide polymorphism，SNP）。糞腸球菌、TDC和多巴胺脫羥化酶的單個(gè)SNP與帕金森病患者復(fù)合腸道微生物中的左旋多巴和多巴胺代謝相關(guān)，表明這些微生物、基因、酶甚至核苷酸在這一環(huán)境中是相關(guān)的。糞腸球菌已報(bào)道具有免疫調(diào)節(jié)特性[25]。有研究證明糞腸球菌通過增加結(jié)腸上皮細(xì)胞中的白細(xì)胞介素-10（IL-10）——一種抑制細(xì)胞因子合成的因子來改善結(jié)腸炎，IL-10是維持腸道穩(wěn)態(tài)所必需的細(xì)胞因子[26]。Are等[27]曾報(bào)道從新生兒分離的糞腸球菌具有調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受γ-1（peroxisome proliferator-activated receptor-1，PPARγ-1）磷酸化的活性，這導(dǎo)致下游靶基因的DNA結(jié)合和轉(zhuǎn)錄激活增強(qiáng)，包括IL-10。

多巴胺及其激動(dòng)劑已顯示出會(huì)影響腸蠕動(dòng)，可能會(huì)促進(jìn)左旋多巴脫羧細(xì)菌的定殖[24]，細(xì)菌降解會(huì)在左旋多巴被運(yùn)輸之前干擾左旋多巴，并升高管腔中的多巴胺水平。較高的腔內(nèi)多巴胺水平可能會(huì)影響腸蠕動(dòng)，進(jìn)而導(dǎo)致小腸細(xì)菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO），形成惡性循環(huán)[12]。根除小腸中左旋多巴的細(xì)菌降解會(huì)改變小腸腔內(nèi)左旋多巴代謝產(chǎn)物多巴胺的水平和/或消除SIBO引起的小腸炎癥[24，28]。

2.2.3 周圍神經(jīng)與炎癥有關(guān) 我國最近的一項(xiàng)研究證明帕金森周圍神經(jīng)病變與炎癥有關(guān)[29]。周圍神經(jīng)損傷后適當(dāng)調(diào)節(jié)的炎癥反應(yīng)對(duì)于軸突再生和恢復(fù)至關(guān)重要[30]。IL-10被認(rèn)為是一種抗炎細(xì)胞因子，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用的藥物，已發(fā)現(xiàn)IL-10可通過鞘氨醇-1-磷酸受體1（sphingosine-1-phosphate receptor 1，S1pr1）依賴性CD4+ T細(xì)胞遷移促進(jìn)自身免疫性神經(jīng)病[31]。也有研究證實(shí)抗炎細(xì)胞因子IL-10在坐骨神經(jīng)擠壓傷后終止炎癥和促進(jìn)再生中的表達(dá)和作用，擠壓傷后巨噬細(xì)胞迅速表達(dá)IL-10，且IL-10在控制巨噬細(xì)胞從受傷神經(jīng)的早期流入和后期流出中起作用，減少促炎性趨化因子和細(xì)胞因子的表達(dá)，這是必需的髓磷脂吞噬作用誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞從促炎性轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡仔訹30]。

2.3 左旋多巴可能增加Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）的表達(dá) TLR4是一種跨膜受體，啟動(dòng)信號(hào)通路，增強(qiáng)炎癥介質(zhì)和細(xì)胞黏附分子的表達(dá)。最近的研究證明，在多巴胺能神經(jīng)元退化的過程中，TLR受體在激活的小膠質(zhì)細(xì)胞中過表達(dá)[32]。這反過來會(huì)激活核轉(zhuǎn)錄因子，它被稱為炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的“主開關(guān)”。據(jù)報(bào)道，核轉(zhuǎn)錄因子可調(diào)控促炎細(xì)胞因子、趨化因子和細(xì)胞黏附分子等基因的表達(dá)，從而導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的退化[33]。也有研究表明Toll樣受體4在介導(dǎo)神經(jīng)炎癥狀態(tài)中的重要性，導(dǎo)致腸道菌群紊亂[34]。Kabel等[33]研究表明，左旋多巴可能增加TLR4的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)從膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)。

3 病理

大、小纖維病變均發(fā)生在PD的早期，可能是PD的感覺和自主神經(jīng)損傷的原因。左旋多巴對(duì)兩種纖維的影響不同[2]。PD的內(nèi)在特征可能是小纖維病變，在過去的10年中，發(fā)現(xiàn)PD有周圍神經(jīng)受累，長期使用左旋多巴治療的患者大纖維神經(jīng)病的發(fā)生率更高，提示左旋多巴可能有神經(jīng)毒性作用[35-38]。多數(shù)研究表明，與左旋多巴攝入相關(guān)的小纖維病理學(xué)上沒有顯著差異，文獻(xiàn)[36，39]發(fā)現(xiàn)了小纖維神經(jīng)病變與左旋多巴劑量之間的相關(guān)性。文獻(xiàn)[36]發(fā)現(xiàn)左旋多巴累積劑量與表皮內(nèi)纖維密度呈負(fù)相關(guān)，而文獻(xiàn)[39]未發(fā)現(xiàn)皮膚失神經(jīng)與左旋多巴累積劑量呈負(fù)相關(guān)，但表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度（intraepidermal nerve fiber density，IENFD）與疾病持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，可能反映了小纖維病理學(xué)和左旋多巴治療持續(xù)時(shí)間之間的聯(lián)系。

多項(xiàng)研究已經(jīng)顯示帕金森病小纖維和大纖維周圍神經(jīng)病變的臨床和組織病理學(xué)證據(jù)[8，39-40]。關(guān)于帕金森病周圍神經(jīng)病變的潛在病理生理學(xué)還沒有達(dá)成共識(shí)。累積的左旋多巴暴露已被認(rèn)為是通過同型半胱氨酸積聚和葉酸、維生素B12水平降低而導(dǎo)致大纖維神經(jīng)病的潛在原因[36，38]，炎性損傷是否由維生素缺乏和/或腸道微環(huán)境改變引起，尚需進(jìn)一步研究[16]。

4 臨床表現(xiàn)

口服左旋多巴相關(guān)的周圍神經(jīng)病多表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性軸索神經(jīng)病變，慢性發(fā)病，選擇性累及感覺纖維[3，8]。報(bào)告有輕微至中度遠(yuǎn)端麻木或刺痛的潛伏性發(fā)作，并伴有輕度虛弱，主要發(fā)生在下肢。強(qiáng)度相對(duì)較輕，但由于感覺異常和疼痛，可能會(huì)對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，也可能會(huì)對(duì)步態(tài)和姿勢穩(wěn)定性產(chǎn)生負(fù)面影響，這很可能是由于上行本體感覺通路受損所致[3]。癥狀進(jìn)展是可變的，從1個(gè)月到10個(gè)月不等。體格檢查顯示振動(dòng)閾值和/或針刺感降低，大多呈襪子分布，下肢深肌腱反射降低，肌力正常或輕度降低，肌張力和運(yùn)動(dòng)速度沒有受到影響[16]。

LCIG多表現(xiàn)為急性或亞急性發(fā)作[8]。周圍神經(jīng)病癥狀在4周內(nèi)達(dá)到最低點(diǎn)則定義為急性周圍神經(jīng)病，如果在4～8周達(dá)到最低點(diǎn)則定義為亞急性周圍神經(jīng)病。急性周圍神經(jīng)病患者主訴下肢中度至重度無力，隨后呈上升模式，并伴有遠(yuǎn)端刺痛，患者癥狀迅速發(fā)展，在7 d內(nèi)達(dá)到最低點(diǎn)。臨床表現(xiàn)為深肌腱反射和振動(dòng)閾值消失，遠(yuǎn)端針刺感覺輕度降低，四肢近端和遠(yuǎn)端肌力明顯降低，不能行走[3，16]。類似于格林-巴利綜合征的嚴(yán)重急性或亞急性周圍神經(jīng)病的軼事病例已被報(bào)道[6，16]。而亞急性周圍神經(jīng)病變與慢性周圍神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)類似[13]。

5 神經(jīng)電生理

帕金森病患者的周圍神經(jīng)病變以為對(duì)稱性、遠(yuǎn)端和以感覺性為主，多為軸索型神經(jīng)病[3]。慢性周圍性神經(jīng)病肌電圖和神經(jīng)傳導(dǎo)檢查顯示患者存在軸索性周圍神經(jīng)病，感覺減退，在某些情況下上肢和下肢的運(yùn)動(dòng)幅度也降低[16]。腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度與病程、左旋多巴攝入量、左旋多巴當(dāng)量日劑量呈負(fù)相關(guān)[41]。此外，Hoehn和Yahr分期與腓腸神經(jīng)感覺神經(jīng)動(dòng)作電位波幅呈負(fù)相關(guān)趨勢，文獻(xiàn)[42]研究表明，與年齡和性別匹配的健康對(duì)照組相比，盡管各結(jié)果在正常范圍內(nèi)，平均病程為8年的PD患者腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)參數(shù)可能有顯著改變。

有研究表明急性周圍性神經(jīng)病的患者電生理學(xué)顯示為嚴(yán)重的軸索感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病[6]。較輕患者的軸突受累僅限于感覺纖維。部分急性患者報(bào)告顯示軸突和脫髓鞘混合型，運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢小于正常值下限的70%，F(xiàn)波潛伏期延長，部分肌肉顯示失神經(jīng)跡象[6，16]。亞急性患者的電生理檢查與輕度至重度軸索感覺運(yùn)動(dòng)周圍神經(jīng)病變相一致[6]。

6 治療

強(qiáng)有力的證據(jù)支持B組維生素和相關(guān)輔助因素在左旋多巴相關(guān)周圍神經(jīng)病的發(fā)病機(jī)制中的作用，至少是部分作用。監(jiān)測血漿VitB6、VitB12、MMA和Hcy水平對(duì)于開始和繼續(xù)LCIG治療以及口服左旋多巴攝入量高或周圍神經(jīng)病風(fēng)險(xiǎn)較高的患者（例如，老年人、糖尿病、已知維生素缺乏、既往胃腸道手術(shù)）至關(guān)重要[2]。所有出現(xiàn)生化改變或周圍神經(jīng)病癥狀的患者都應(yīng)該開始補(bǔ)充維生素[43-45]。其他治療方法包括從LCIG開始就使用高劑量的VitB12和葉酸進(jìn)行預(yù)防性補(bǔ)充，不推薦補(bǔ)充VitB6，因?yàn)樗窒嗣擊让敢种苿ㄒ种谱笮喟屯庵苻D(zhuǎn)化為多巴胺）的作用且吡哆醇巨糖有潛在神經(jīng)毒性作用[44-46]。部分研究表明，COMT抑制劑可能有助于防止接受左旋多巴治療的患者發(fā)生周圍神經(jīng)病[47-48]，但另外研究表明服用恩他卡朋的患者周圍神經(jīng)病患病率沒有差異[16]。

周圍神經(jīng)病急性/亞急性病例的處理爭議較大。大部分學(xué)者對(duì)于發(fā)展為急性周圍神經(jīng)病的患者，應(yīng)該停止使用LCIG。建議進(jìn)行廣泛的臨床、電生理和生化檢查，以排除周圍神經(jīng)病的其他原因，并確定可能的特定致病因素，如維生素缺乏。只有在補(bǔ)充維生素和仔細(xì)分析與LCIG相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)/益處概況之后，才應(yīng)選擇是否重新啟動(dòng)LCIG。盡管如此，其他學(xué)者報(bào)告的病例中仍有三分之一選擇繼續(xù)LCIG[2]。

7 總結(jié)與展望

目前左旋多巴已被確定為神經(jīng)病的危險(xiǎn)因素，發(fā)病機(jī)制不明，目前研究大都在包括血清維生素B12、葉酸和維生素B6水平降低，同型半胱氨酸和MMA水平升高等生化改變上。研究顯示帕金森病周圍神經(jīng)損傷與左旋多巴的日劑量呈正相關(guān)，通過調(diào)節(jié)腸道菌群首先可以減少左旋多巴外周降解提高其生物利用度，從而減少左旋多巴日劑量;其次減少其引起的腸道炎癥，最終可能降低帕金森周圍神經(jīng)病的發(fā)生率。

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（收稿日期：2021-02-19） （本文編輯：張爽）