脆性左旋多巴反應(yīng)的臨床研究進(jìn)展

萬志榮，馮濤

1982年Mclellan等[1]首次報(bào)道了一例59歲的帕金森病(PD)女性患者，患者在疾病初期對(duì)左旋多巴療效滿意，但5年后出現(xiàn)左旋多巴相關(guān)異動(dòng)癥(LID)，開始是間斷發(fā)生，隨著疾病進(jìn)展，異動(dòng)逐漸加重，嚴(yán)重時(shí)持續(xù)2～3 h,作者稱該患者存在“脆性左旋多巴反應(yīng)”?；颊邔?duì)于外源性左旋多巴的緩沖能力極差，在正常劑量范圍內(nèi)，極易出現(xiàn)左旋多巴誘導(dǎo)的LID[1]。但此后臨床對(duì)此現(xiàn)象關(guān)注度不高，相關(guān)綜述或研究類文章偏少。目前本概念并無統(tǒng)一的共識(shí)，譬如：哪些人群容易發(fā)生？有哪些因素參與其中？單次多大左旋多巴劑量發(fā)生LID符合脆性左旋多巴反應(yīng)？如何區(qū)分脆性左旋多巴反應(yīng)和普通異動(dòng)癥(DK)？預(yù)防、治療方法有哪些？[1-3]。基于上述原因，本文系統(tǒng)介紹脆性左旋多巴反應(yīng)的臨床特征和診治進(jìn)展，以期有助于加深對(duì)此臨床現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)。

1 脆性左旋多巴反應(yīng)現(xiàn)象的由來

首先提出“脆性”這個(gè)概念其實(shí)是指糖尿病中最嚴(yán)重的一種類型，臨床上又稱不穩(wěn)定性糖尿病，指患者的血糖忽高忽低導(dǎo)致病情難以穩(wěn)定的狀況，這些患者大多具有瘦弱、營養(yǎng)不良的特點(diǎn)[4]。Mclellan等[1]報(bào)道了1例體質(zhì)量54 kg，病程12年的PD女性患者，她每天服用300 mg奧芬那君(抗毒蕈堿藥)和5片信尼麥(含左旋多巴、卡比多巴)，出現(xiàn)嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)遲緩(關(guān)期)和異動(dòng)(開期)，關(guān)期狀態(tài)患者四肢活動(dòng)受限，而開期狀態(tài)異動(dòng)劇烈，異動(dòng)持續(xù)2～3 h，嚴(yán)重影響生活和工作。后通過每次服用40 mg左旋多巴和10 mg芐絲肼，每隔30～150 min服用一次，每天左旋多巴、芐絲肼總量分別為520 mg、120 mg情況下，異動(dòng)得到了明顯控制。作者稱該患者屬于脆性左旋多巴反應(yīng)，且發(fā)現(xiàn)異動(dòng)出現(xiàn)與左旋多巴和芐絲肼單次劑量有關(guān)，如果每次左旋多巴和芐絲肼分別低于50 mg、12.5 mg，就不發(fā)生明顯異動(dòng)。

2 脆性左旋多巴反應(yīng)和DK

DK的臨床定義是在服用多巴胺能藥物之后出現(xiàn)的一系列的肌張力障礙或舞蹈樣的不自主運(yùn)動(dòng)，與疾病進(jìn)展和多巴胺能藥物使用有關(guān)，是PD常見的并發(fā)癥，不同程度影響PD患者的日常生活，嚴(yán)重時(shí)具有一定致殘性[5]。本文討論的脆性左旋多巴反應(yīng)現(xiàn)象屬于DK的一種特殊表現(xiàn)，它的要點(diǎn)是：(1)強(qiáng)調(diào)DK發(fā)生只是與左旋多巴藥物有關(guān)。我們知道，多巴能藥物除左旋多巴外，還包括多巴胺受體激動(dòng)劑(DA)、選擇單胺氧化酶-B抑制劑(MAO-B)和兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑；(2)強(qiáng)調(diào)單次左旋多巴劑量和導(dǎo)致DK發(fā)生的嚴(yán)重程度。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為左旋多巴劑量與LID發(fā)生有直接的關(guān)系，有觀點(diǎn)認(rèn)為最小劑量的左旋多巴[(0.66±0.08)mg/(kg·h)]就可產(chǎn)生LID[6]，也有觀點(diǎn)認(rèn)為日累積左旋多巴劑量達(dá)300 mg就可發(fā)生LID[7]，甚至發(fā)現(xiàn)低于50 mg左旋多巴就可誘發(fā)LID[8]。Martinez-Ramirez等[2]指出脆性左旋多巴反應(yīng)的定義是指：未曾接受腦深部電刺激(DBS)手術(shù)的PD患者，如單次左旋多巴劑量在100 mg或以下，就發(fā)生致殘性LID就表明該患者存在“脆性左旋多巴反應(yīng)”現(xiàn)象，DK致殘性評(píng)定根據(jù)PD綜合評(píng)分量表(UPDRS)-Ⅳ部分第33項(xiàng)進(jìn)行(需要達(dá)到中度及以上病殘)[8]。而單純DK并不強(qiáng)調(diào)單次多巴胺藥物劑量和殘疾程度。并將“脆性左旋多巴反應(yīng)”程度分為中、重度:單次左旋多巴劑量在51～100 mg之間出現(xiàn)“脆性左旋多巴反應(yīng)”的為中度，單次左旋多巴劑量在50 mg或更小劑量即出現(xiàn)“脆性左旋多巴反應(yīng)”的則為重度[2]。但也有人指出，脆性左旋多巴反應(yīng)的定義只是專指那些無法耐受每日最高左旋多巴單次給藥劑量的患者，如果他們能夠耐受更高的給藥劑量，將可以被排除“脆性反應(yīng)”[2]。另外，該定義把DBS手術(shù)后仍然發(fā)生與LID排除在外。筆者結(jié)合自身臨床體會(huì)，考慮只要患者單次服用100 mg或以下左旋多巴就出現(xiàn)中重度DK表現(xiàn)就符合脆性左旋多巴反應(yīng)現(xiàn)象，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)單次劑量偏小和由此有關(guān)導(dǎo)致的致殘性DK，提示患者對(duì)于外源性左旋多巴的緩沖能力極差。故還有待臨床更多的多中心研究來驗(yàn)證該定義的適用性并進(jìn)一步完善。

左旋多巴用于治療PD已四十余年，依然是用藥金標(biāo)準(zhǔn)[5]。隨著左旋多巴的長期應(yīng)用，帶來了多種多樣的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，LID就是其中之一[5,10]?；诓煌呐R床研究，PD發(fā)病年齡在40～49、50～59、60～69、70～79和80歲以上的，LID發(fā)生率分別為40%、53%、26%、16%和14%[11]。在疾病的不同階段，LID發(fā)生率也不盡相同，Hoehn-Yahr分期(H-Y分期)1～1.5期患者往往沒有異動(dòng)，2～2.5期、3期、4～5期患者發(fā)病率分別為29%、43%和60%以上[11]。但存在脆性左旋多巴反應(yīng)的患者在H-Y分級(jí)1～1.5期就可發(fā)生LID[2]。與左旋多巴應(yīng)用時(shí)間也密切相關(guān)，應(yīng)用左旋多巴1、2、3、4～6、9～15年之后LID發(fā)病率分別為7.5%、25.9%、28%、38.5%和87.8%[11]。但脆性左旋多巴的發(fā)病率目前研究甚少，Martinez-Ramirez等[2]研究是5.5%，期待今后更多的研究。

3 脆性左旋多巴反應(yīng)的臨床特征和發(fā)病機(jī)制

Martinez-Ramirez等[2]曾對(duì)345例PD患者參照脆性左旋多巴反應(yīng)定義分為脆性左旋多巴組19例和非脆性左旋多巴組326例。發(fā)現(xiàn)2組在性別、年齡、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、病程、左旋多巴均次劑量、左旋多巴服用年限、UPDRS-Ⅲ、Ⅳ等方面都存在顯著性差異。非脆性左旋多巴組女性占29%、年齡(68.1±10.2)歲、體質(zhì)量(79.6±18.5)kg、BMI(22.3±4.8)、病程(8.9±5.2)年、左旋多巴服用年限(5.9±4.3)年、左旋多巴均次劑量(180.2±72.5)mg、左旋多巴等效劑量(LED)(895.1±501.8)mg，而脆性左旋多巴組女性占58%、年齡(63.4±12.4)歲、體質(zhì)量(63.5±16.7)kg、BMI(22.3±4.8)、病程(12.6±7.5)年、左旋多巴服用年限(9.8±7.5)年、左旋多巴均次劑量(78.3±25.6)mg、LED(601.6±321.3)mg(均P<0.05)，提示發(fā)生脆性左旋多巴反應(yīng)現(xiàn)象的患者女性更多，起病年齡更輕，體質(zhì)量更低，病程更長，左旋多巴服用年限更長，左旋多巴均次劑量和等效劑量更高，這與DK發(fā)生的高危因素相似。根據(jù)脆性左旋多巴反應(yīng)嚴(yán)重程度對(duì)BR組進(jìn)行亞組分析，重度組為6例(31.6%)，她們均為女性，病程更長(16.7±10.0)年，有更低的BMI值(19.7±2.9)，接受左旋多巴治療年限也更長，平均達(dá)14.6年，LID持續(xù)時(shí)間更長(每天達(dá)66.7%，中度組為46.2%)，LID致殘度更高，中重度致殘率高達(dá)66.7%[2]。提醒需重點(diǎn)關(guān)注低齡起病的低體質(zhì)量女性人群，不要過早服用左旋多巴，如確因病情需要，其單次劑量和累積量均不宜過多。

進(jìn)一步還發(fā)現(xiàn)脆性左旋多巴組UPDRS-Ⅲ、Ⅳ評(píng)分明顯高于非脆性左旋多巴組(P<0.001)，提示脆性左旋多巴組LID持續(xù)時(shí)間更長，達(dá)53%，而非脆性左旋多巴組僅為9%；病殘度更高，脆性左旋多巴組中重度病殘達(dá)58%，非脆性左旋多巴組為4%；痛性LID發(fā)生率更高，達(dá)21%，而非脆性左旋多巴組為4%；肌肉晨痙攣現(xiàn)象發(fā)生率為53%，遠(yuǎn)高于非脆性左旋多巴組的29%。這些均表明脆性左旋多巴組LID發(fā)生率及致殘度方面明顯重于非脆性左旋多巴組。而二組在人種、身高、家族史、震顫百分率、H-Y分級(jí)、貝克抑郁自評(píng)量表(BDI)、PD患者生活質(zhì)量問卷(PDQ-39)、MAO-B、DA等其他多巴能藥物選擇等方面無差異[2]。

除了上述影響因素外，脆性左旋多巴反應(yīng)的發(fā)生可能還與其他多種危險(xiǎn)因素相關(guān)，譬如遺傳因素、疾病亞型、環(huán)境等[2,5,9-18]?？梢愿鶕?jù)DK發(fā)生的危險(xiǎn)因素將脆性左旋多巴影響因素分為可控因素與不可控因素[5]。主要不可控危險(xiǎn)因素包括疾病嚴(yán)重程度、病程、性別等；可控危險(xiǎn)因素為單次左旋多巴劑量和累積劑量、體質(zhì)量、焦慮等[9-10]。其中，病程、疾病嚴(yán)重程度為最顯著的危險(xiǎn)因素，提示DK可能與疾病本身最為相關(guān)[10-11]。但Martinez-Ramirez等[2]發(fā)現(xiàn)，是否發(fā)生脆性左旋多巴反應(yīng)與疾病嚴(yán)重程度、PD亞型并無明顯相關(guān)性(P>0.05)，而與前面所述的女性、低BMI、體質(zhì)量輕、病程長、單次左旋多巴劑量偏大、LED劑量大等相關(guān)，尤其是女性、體質(zhì)量輕、BMI低是發(fā)生脆性左旋多巴反應(yīng)的獨(dú)立高危因素。諸多研究均表明女性、低體質(zhì)量是DK發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能是因?yàn)榕曰颊叩捏w質(zhì)量較低，如果是攝入同等劑量的藥物，體質(zhì)量低的患者與體質(zhì)量高的患者比較，藥物在體內(nèi)的生物利用度要高[5,9-11,17-18]。但關(guān)于性別、體質(zhì)量在LID的發(fā)生機(jī)制闡釋方面卻是存在爭(zhēng)論的。Zappia等[19]認(rèn)為體質(zhì)量是左旋多巴外周藥代動(dòng)力學(xué)性別差異的重要影響因素，性別對(duì)LID的影響，是用體質(zhì)量/基因差異來間接闡釋。體質(zhì)量的變化可能導(dǎo)致藥物的外周藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化，體質(zhì)量較輕的PD患者在長期治療過程中，可能會(huì)獲得更大的左旋多巴累積劑量。實(shí)際工作中，左旋多巴往往又并不根據(jù)體質(zhì)量差異來調(diào)整劑量。從而導(dǎo)致我們?cè)谂R床上觀察到LID與性別的差異，因?yàn)榕曰颊咄w質(zhì)量更輕。但2018年的一項(xiàng)關(guān)于PD進(jìn)展標(biāo)志物預(yù)測(cè)因子的隊(duì)列研究分析，性別是獨(dú)立于體質(zhì)量/基因的獨(dú)立預(yù)測(cè)LID發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因子，其HR為1.61, 95%CI為1.05～2.47[20]。左旋多巴累積劑量、運(yùn)動(dòng)功能嚴(yán)重、非震顫表型、遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、焦慮和尾狀核DATPET明顯不對(duì)稱多巴胺能減少是其他6個(gè)LID預(yù)測(cè)因子[20]。筆者認(rèn)為，就目前來看，性別、體質(zhì)量和基因多態(tài)性這三者對(duì)于LID的影響是互相的，這些也是發(fā)生脆性左旋多巴反應(yīng)的重要影響因素，尤其是女性患者。我們期待今后有更多有關(guān)脆性左旋多巴的臨床研究去驗(yàn)證這些可能的高危因素，去深入了解其與DK在高危因素方面的異同。

脆性左旋多巴反應(yīng)的主要臨床表現(xiàn)是LID，故發(fā)病機(jī)制與DK是相似的，可分為突觸前機(jī)制和突觸后機(jī)制[21]。兩個(gè)因素相互作用，即紋狀體多巴胺神經(jīng)元的丟失和外源左旋多巴治療中產(chǎn)生的脈沖樣刺激共同作用的結(jié)果[12-13]。筆者認(rèn)為，發(fā)生脆性左旋多巴反應(yīng)的患者可能突觸后受體較一般DK更敏感，外源左旋多巴治療中產(chǎn)生的脈沖樣刺激也更明顯。其他影響機(jī)制還包括炎癥(TNF-α、誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶等含量增加)、阿片肽受體等[22]。

4 脆性左旋多巴反應(yīng)的臨床評(píng)估和治療原則

目前尚無針對(duì)脆性左旋多巴反應(yīng)的臨床評(píng)估量表，因其屬于DK特殊表現(xiàn)，故評(píng)估手段與當(dāng)前對(duì)DK的評(píng)估相似?？山柚鶯ID相關(guān)評(píng)估量表、功能MRI、便攜式傳感器等協(xié)助評(píng)估[9,23]。但需要特別指出因脆性左旋多巴強(qiáng)調(diào)單次左旋多巴劑量和LID出現(xiàn)致殘性的嚴(yán)重度，故建議結(jié)合每日左旋多巴最低劑量和UPDRS-Ⅳ部分32-35項(xiàng)來進(jìn)行[2]。

治療重點(diǎn)是預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生，對(duì)高危人群的藥物起始治療應(yīng)在DA、MAO-B、非多巴胺能藥物(NMDA受體拮抗劑金剛烷胺、安坦)等藥物中篩選。一旦發(fā)生LID，可考慮通過減少單次左旋多巴劑量，增加服藥次數(shù)、添加金剛烷胺等方式控制疾病[10,16,24]。對(duì)嚴(yán)重LID，調(diào)整藥物難以改善者，多項(xiàng)研究表明DBS手術(shù)是一種行之有效的治療手段[2-3]，有報(bào)道以蒼白球內(nèi)側(cè)部(GPi)為靶點(diǎn)要優(yōu)于丘腦底核(STN)，多個(gè)經(jīng)雙側(cè)STN手術(shù)后出現(xiàn)脆性左旋多巴反應(yīng)的患者，后更換GPi靶點(diǎn)后異動(dòng)消失，其中年齡<50歲，病程和病情嚴(yán)重程度是行STN手術(shù)后發(fā)生脆性左旋多巴反應(yīng)的高危因素[3]。

5 總結(jié)與展望

總之，脆性左旋多巴反應(yīng)現(xiàn)象臨床并不少見，突出的臨床特征就是較小劑量的左旋多巴就能發(fā)生致殘性LID，女性、發(fā)病年齡輕、病程長、體質(zhì)量輕、BMI低、LED累積劑量大、非震顫表型、遺傳風(fēng)險(xiǎn)是可能的影響因素。如一旦發(fā)生，藥物處理方案比較復(fù)雜，故防大于治。當(dāng)運(yùn)動(dòng)功能障礙影響患者生活質(zhì)量，需要添加左旋多巴藥物治療時(shí)，也應(yīng)該注意在治療中避免過度追求療效，以免左旋多巴劑量過大，建議采取多靶點(diǎn)治療理念，盡可能延長治療時(shí)間窗。通過上述學(xué)習(xí)希望醫(yī)生對(duì)脆性左旋多巴反應(yīng)有一個(gè)較清晰的理解和認(rèn)識(shí)，并在以后的臨床工作中進(jìn)一步地總結(jié)和驗(yàn)證。