持續(xù)性姿勢(shì)-感知性頭暈研究進(jìn)展

姜山，肖輝，陳隱漪

持續(xù)性姿勢(shì)-感知性頭暈[1](PPPD)是一種慢性前庭綜合征，以持續(xù)性非旋轉(zhuǎn)性頭暈和/或不穩(wěn)感為主要表現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間>3個(gè)月，不能用現(xiàn)有的臨床證據(jù)解釋癥狀持續(xù)存在的一種功能性疾病。

1 PPPD的前身

PPPD的發(fā)展史是各種臨床綜合征的演變和重疊史。19世紀(jì)70年代，Benedikt等[2]描述了在廣場(chǎng)及視覺(jué)豐富的環(huán)境中出現(xiàn)頭暈和不適并伴有焦慮的綜合征，將其命名為“廣場(chǎng)恐怖癥”(Agoraphobia)強(qiáng)調(diào)了神經(jīng)-眼過(guò)程與心理交互的特點(diǎn)。1989年，Jacob等[3]提出了空間運(yùn)動(dòng)不適綜合征(SMD)這一概念，強(qiáng)調(diào)了空間定向和運(yùn)動(dòng)過(guò)程中的不安全感。1995年，Bronstein[4]描述了視覺(jué)性眩暈(VV)，強(qiáng)調(diào)了視覺(jué)誘發(fā)頭暈，且對(duì)視覺(jué)過(guò)度依賴(lài)。1996年，Brandt等[5]描述了姿勢(shì)和步態(tài)性頭暈/不穩(wěn)感，稱(chēng)為“恐懼性姿勢(shì)性眩暈”(PPV)，強(qiáng)迫人格是PPV的重要特點(diǎn)。進(jìn)入21世紀(jì)，Staab和Ruckenstein[6]總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合自身研究結(jié)果，提出了慢性主觀(guān)性眩暈(CSD)這一定義， CSD強(qiáng)調(diào)持續(xù)性不穩(wěn)感和頭暈癥狀，以及誘發(fā)癥狀的視覺(jué)刺激[7]。

Agoraphobia、PPV、VV、SMD、CSD的異同點(diǎn)見(jiàn)表1。2010年巴拉尼協(xié)會(huì)回顧了PPV、SMD、VV和CSD相關(guān)研究證據(jù)，經(jīng)過(guò)廣泛討論形成共識(shí)， PPV、SMD、VV及CSD均包括一組核心軀體癥狀，能代表一個(gè)明確的前庭異常綜合征。確定該綜合征名稱(chēng)為PPPD,并寫(xiě)入第 11 版國(guó)際疾病分類(lèi)(ICD-11)中更新前庭疾病章節(jié)。

表1 Agoraphobia,PPV,VV、SMD、CSD的異同點(diǎn)名稱(chēng)癥狀觸發(fā)或加重因素焦慮相關(guān)性治療疾病歸屬Agoraphobia[2]眩暈廣場(chǎng)、車(chē)站、機(jī)場(chǎng)等社會(huì)環(huán)境伴焦慮心理、藥物、認(rèn)知行為療法精神疾病SMD[3]非旋轉(zhuǎn)性頭暈或不穩(wěn)感視覺(jué)豐富環(huán)境不伴焦慮藥物前庭中樞/周?chē)膊V[4]非旋轉(zhuǎn)性頭暈運(yùn)動(dòng)或運(yùn)動(dòng)環(huán)境常伴焦慮心理、藥物、認(rèn)知行為療法未明確PPV[5]非旋轉(zhuǎn)性頭暈、不穩(wěn)感簡(jiǎn)單活動(dòng)、社會(huì)環(huán)境伴或不伴焦慮心理、藥物、認(rèn)知行為療法未明確CSD[6]非旋轉(zhuǎn)性頭暈、不穩(wěn)感視覺(jué)豐富或運(yùn)動(dòng)環(huán)境伴或不伴焦慮心理、藥物、認(rèn)知行為治療、前庭康復(fù)功能性疾病

2 PPPD的診斷

PPPD的診斷必須全部滿(mǎn)足5條標(biāo)準(zhǔn)[1]：(1)在 3 個(gè)月或以上的大部分天數(shù)內(nèi)，出現(xiàn)頭暈、非旋轉(zhuǎn)性眩暈、不穩(wěn)感中的一種或多種。(2)每次癥狀的出現(xiàn)不需要特異性觸發(fā)因素，但直立姿勢(shì)、主動(dòng)或被動(dòng)運(yùn)動(dòng)及暴露于移動(dòng)或復(fù)雜的視覺(jué)環(huán)境下可加重。(3)這種失調(diào)往往由引起眩暈、不穩(wěn)、頭暈或平衡失調(diào)的急性、發(fā)作性前庭障礙或其他神經(jīng)、內(nèi)科或心理疾病引起。(4)癥狀導(dǎo)致顯著的焦慮或功能障礙。(5)癥狀不能由其他疾病解釋。

3 流行病學(xué)

PPPD 患者中女性多于男性，且發(fā)病年齡多在40～60歲之間[8-10]。但由于該病作為一項(xiàng)新的疾病被重新定義，目前神經(jīng)科、耳鼻喉科、精神科等均無(wú)準(zhǔn)確的發(fā)病率及患病率數(shù)據(jù)。Staab等[11]分析了多項(xiàng)急性、發(fā)作性前庭綜合征患者隨訪(fǎng)3～12個(gè)月的結(jié)果，提示急性前庭綜合征有高達(dá)25%的比率發(fā)展為PPPD，發(fā)作性前庭綜合征這一比例也高達(dá)25%。最近Godemann等[12]有一項(xiàng)回顧性研究納入了292例在多學(xué)科眩暈診療中心就診的眩暈患者，其中129例被診斷為PPPD或合并PPPD。人群中PPPD的流行率和發(fā)病率尚不清楚。

4 病理生理學(xué)

目前PPPD的確切病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確。PPPD的病理生理過(guò)程與多感覺(jué)整合系統(tǒng)的轉(zhuǎn)變，視覺(jué)信息輸入優(yōu)于前庭進(jìn)而導(dǎo)致僵化的姿勢(shì)控制有關(guān)。軀體功能障礙常繼發(fā)或伴發(fā)心理障礙，最終形成心身交互性疾病。

對(duì)頭暈、眩暈或跌倒威脅的正常生理反應(yīng)是激活高風(fēng)險(xiǎn)的姿勢(shì)控制策略(例如僵化的姿勢(shì)，較小的步幅)，視覺(jué)信息輸入優(yōu)于前庭。Seunghee等[13]的研究表明PPPD患者的眩暈程度與視覺(jué)皮層的活動(dòng)呈正相關(guān)，從側(cè)面反映了PPPD患者對(duì)于視覺(jué)信號(hào)輸入的過(guò)度依賴(lài)。生理狀態(tài)下，當(dāng)威脅消退時(shí)，高風(fēng)險(xiǎn)策略就會(huì)被自然放棄。然而，在急性前庭綜合征后出現(xiàn)持續(xù)性頭暈的患者中，應(yīng)激導(dǎo)致這些患者高度焦慮、空間定向高度依賴(lài)于視覺(jué)，持續(xù)采用高風(fēng)險(xiǎn)策略。為什么威脅消除后仍會(huì)持續(xù)采用高風(fēng)險(xiǎn)策略呢？Brandt等[5]認(rèn)為，這是條件反射的形成過(guò)程，是 PPV的病理機(jī)制，PPV患者對(duì)預(yù)期和實(shí)際姿勢(shì)改變過(guò)程中的短暫差異非常敏感。通常，這些對(duì)差異的感知被用于做出本能的運(yùn)動(dòng)校正。但刻意關(guān)注這些信號(hào)會(huì)強(qiáng)化對(duì)姿勢(shì)的控制，以減小這種偏差，從而導(dǎo)致姿勢(shì)的僵化。在這種狀態(tài)下，患者對(duì)眩暈和不穩(wěn)定感的預(yù)期被放大，使得感覺(jué)整合過(guò)程發(fā)生扭曲，這可以解釋PPV患者常伴有焦慮，且在前庭和視覺(jué)刺激下的頭暈和不穩(wěn)感加劇、姿勢(shì)更加僵化，這一病理生理過(guò)程為研究PPPD的確切機(jī)制提供了重要參考。

近年來(lái)快速發(fā)展的功能影像學(xué)為功能性疾病的病理生理學(xué)機(jī)制研究提供了客觀(guān)依據(jù)。多項(xiàng)關(guān)于VV、CSD和PPPD的神經(jīng)影像學(xué)研究表明，PPPD的發(fā)病與大腦皮質(zhì)整合多感覺(jué)信息功能失常有關(guān)(表2)。關(guān)于 PPPD 的分子病理學(xué)基礎(chǔ)，Cui等[19]研究表明，多巴胺受體D2 基因以及 DNA 的甲基化可能是PPPD發(fā)病的分子病理基礎(chǔ)。但是該研究樣本量小，尚需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

表2 多項(xiàng)關(guān)于VV、CSD和PPPD的神經(jīng)影像學(xué)研究參考文獻(xiàn)年份診斷樣本量評(píng)價(jià)指標(biāo)結(jié)果結(jié)論Se-unghee等[13]2018PPPD15sMRIPPPD患者雙側(cè)前庭區(qū)皮質(zhì)的 LGI 顯著降低,后島葉皮質(zhì)、邊緣葉上部和顳上回后部明顯,眩暈嚴(yán)重程度與視覺(jué)區(qū)的LGI呈正相關(guān),與頂葉右上部的LGI呈負(fù)相關(guān)視覺(jué)依賴(lài)是PPPD的一個(gè)重要病理生理過(guò)程Van Ombergen等[14]2017VV10fMRIVV患者右顳上回內(nèi)的功能活動(dòng)減少,枕極內(nèi)的功能活動(dòng)增加VV患者中,視覺(jué)和前庭皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的改變可能是典型的VV癥狀的基礎(chǔ)In-dovina等[15]2015CSD18fMRICSD患者后島葉、前島葉、前額葉、額下回、海馬和前扣帶皮質(zhì)的活動(dòng)減少PIVC、海馬, 前島葉、額下回和前扣帶回皮質(zhì)的活動(dòng)及聯(lián)系改變可能與CSD患者長(zhǎng)期頭暈有關(guān)Lee等[16]2018PPPD38fMRIPPPD患者(1)胼胝體下皮質(zhì)與左枕后外皮質(zhì)及左側(cè)額中回的連通性增強(qiáng)(2)海馬與雙側(cè)島蓋中部、左島蓋后部、右島葉及小腦的連通性降低(3)右伏隔核與左前顳梭狀回連通性下降PPPD患者在涉及多感覺(jué)前庭處理和空間認(rèn)知的區(qū)域之間的連接減少,但在連接視覺(jué)和情感處理的網(wǎng)絡(luò)中連接增加Ric-celli等[17]2017PPPD15fMRI相對(duì)于水平運(yùn)動(dòng),健康對(duì)照組島葉中央溝前側(cè)在垂直運(yùn)動(dòng)時(shí)活動(dòng)增強(qiáng),在PPPD患者中未見(jiàn)。頭暈與PPPD患者的視覺(jué)皮質(zhì)的活動(dòng)呈正相關(guān)PPPD患者視覺(jué)信息過(guò)度參與垂直方向運(yùn)動(dòng),可能對(duì)平衡控制產(chǎn)生不利影響,尤其是高度依賴(lài)視覺(jué)的患者Wurth-mann等[18]2017PPPD42VBM-MRIPPPD患者PIVC、扣帶回、中央前回、海馬、額前回背外側(cè)、尾狀核和小腦的灰質(zhì)體積減少。病程與視覺(jué)、感覺(jué)整合區(qū)灰質(zhì)體積呈負(fù)相關(guān)PPPD患者多感覺(jué)整合區(qū)皮質(zhì)體積減少,病程越長(zhǎng),灰質(zhì)變化越明顯,這可能是病程內(nèi)的適應(yīng)不良機(jī)制 注: PIVC:頂-腦島前庭皮質(zhì);LGI:局部折疊系數(shù);sMRI: 結(jié)構(gòu)MRI;fMRI: 功能MRI;VBM-MRI:基于體素形態(tài)學(xué)MRI

5 治療

5.1 患者教育 治療始于患者教育，向患者說(shuō)明發(fā)病機(jī)制及預(yù)后可有效的提高患者治療的信心，為后續(xù)治療打下基礎(chǔ)。溝通過(guò)程中應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：(1)PPPD是一種具有特定診斷標(biāo)準(zhǔn)的常見(jiàn)診斷，而不是單純以陰性癥狀和陰性檢查結(jié)果為依據(jù)的排除性診斷；(2)雖然誘發(fā)疾病通常是導(dǎo)致PPPD發(fā)生的原因，但引起癥狀的并不是殘余損傷，所以即使檢測(cè)到殘留前庭損傷，也應(yīng)強(qiáng)調(diào)PPPD的可逆性；(3)雖然心理因素在疾病的進(jìn)程中發(fā)揮了重要作用，但是醫(yī)生應(yīng)該意識(shí)到一些患者可能對(duì)過(guò)度的“心理治療”很敏感，認(rèn)為醫(yī)生對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)過(guò)于簡(jiǎn)單，所以醫(yī)生不能過(guò)于強(qiáng)調(diào)心理因素在病程中的作用。(4)PPPD確實(shí)是可以治愈的，但是治療需要足夠的時(shí)間及患者良好的依從性，醫(yī)生在與患者的溝通中不能將該病的治療過(guò)于樂(lè)觀(guān)化，以至于在初始治療失敗后打擊患者繼續(xù)治療的信心。根據(jù)Nigro等[20]的經(jīng)驗(yàn)，分享典型的“病例”對(duì)解釋該病非常有效。即使該“病例”的所有癥狀不能與患者完全吻合，但是這些解釋卻能讓患者產(chǎn)生共鳴，認(rèn)為其遇見(jiàn)了一位有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生，增加依從性及治療信心。分享“病例”，還可幫助病人回顧從發(fā)病到癥狀持續(xù)的動(dòng)態(tài)過(guò)程，突出結(jié)構(gòu)和心理交互在發(fā)病過(guò)程中的關(guān)鍵作用，這為引入物理治療、藥物治療、認(rèn)知行為康復(fù)等治療手段做鋪墊。

5.2 認(rèn)知行為治療(CBT) PPPD高度的心身交互作用特點(diǎn)，使得CBT在治療中的作用越來(lái)越突出[21]。 早期治療策略使用CBT的核心原則-幫助患者建立正確的認(rèn)知并鼓勵(lì)通過(guò)暴露和適度的體育活動(dòng)進(jìn)行自我控制的脫敏[22-23]。多項(xiàng)針對(duì)慢性眩暈的CBT治療方案包括以下內(nèi)容：(1)患者教育，通常稱(chēng)為“心理教育”，作為CBT治療的基礎(chǔ)，其作用及重要性前已述及。(2)在生理、情感和社會(huì)心理層面進(jìn)行自我觀(guān)察的引導(dǎo)，是打破認(rèn)知-行為不適應(yīng)循環(huán)的第一步。教育患者認(rèn)識(shí)到異常的姿勢(shì)控制(僵化的姿勢(shì)，視覺(jué)依賴(lài))以及對(duì)正常姿勢(shì)的過(guò)度反應(yīng)(如生理性晃動(dòng))，通過(guò)脫敏練習(xí)增加對(duì)不平衡的耐受性，減少自動(dòng)的“高風(fēng)險(xiǎn)”姿勢(shì)策略。(3)及時(shí)識(shí)別和評(píng)估對(duì)頭暈的過(guò)度反應(yīng)，通過(guò)特定的放松的方式(如深呼吸/腹式呼吸)訓(xùn)練患者在頭暈時(shí)作出冷靜的反應(yīng)，可以減少患者的恐懼和不良心境。(4)識(shí)別患者社會(huì)心理層面的回避和安全行為(如公共場(chǎng)合害怕跌倒、姿勢(shì)僵硬、懼怕社交等)，可以使用逐漸增加暴露程度的療法進(jìn)行糾正。(5)治療目標(biāo)應(yīng)向減少殘障和日常生活正?；姆较蜣D(zhuǎn)變，而不僅僅是減輕癥狀。

目前已有幾項(xiàng)試驗(yàn)評(píng)估了CBT治療PPPD及相關(guān)疾病的療效。Edelman等[24]一項(xiàng)納入41例慢性主觀(guān)眩暈患者的研究表明，每周1次，連續(xù)3周的CBT治療后[25]，75%患者癥狀顯著改善，且在1個(gè)月及3個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)療效仍然顯著。Best等[26]針對(duì)功能性眩暈患者的小型研究表明，使用CBT方法的心理治療干預(yù)導(dǎo)致靜態(tài)姿勢(shì)圖測(cè)量的姿勢(shì)行為正?；?。Yu等[27]的一項(xiàng)納入91例PPPD合并中度抑郁癥患者的臨床試驗(yàn)表明，CBT聯(lián)合舍曲林在眩暈殘障、焦慮和抑郁方面的改善明顯優(yōu)于單用舍曲林，且聯(lián)合治療組舍曲林用量更小，不良反應(yīng)報(bào)告率更低。但該研究在為期8周的每周兩次的CBT治療后，缺乏隨訪(fǎng)來(lái)驗(yàn)證CBT療效的持久性。雖然目前CBT的長(zhǎng)期療效尚需要進(jìn)一步驗(yàn)證，但是其作為一種非藥物療法，其臨床療效已被多項(xiàng)研究證實(shí)，CBT聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練或藥物治療的療效仍有待進(jìn)一步研究，可能是未來(lái)PPPD治療的方向。

5.3 前庭康復(fù)治療 前庭康復(fù)治療是一系列物理治療的總稱(chēng)，旨在修復(fù)各種前庭疾病中受損的平衡控制。前庭康復(fù)訓(xùn)練被用于各種類(lèi)型慢性眩暈已久，Thompson等[28]的一項(xiàng)回顧性研究表明，前庭康復(fù)訓(xùn)練也適用于PPPD，且其在對(duì)運(yùn)動(dòng)過(guò)敏的患者療效優(yōu)于對(duì)視覺(jué)過(guò)敏患者。在PPPD和相關(guān)疾病中，指導(dǎo)原則是通過(guò)使用習(xí)慣訓(xùn)練和放松技術(shù)使處于“高度警惕”狀態(tài)的平衡控制系統(tǒng)脫敏,它已經(jīng)發(fā)展成包含各種認(rèn)知行為原則，如分級(jí)暴露和認(rèn)知重構(gòu)，并且通常將認(rèn)知行為測(cè)試和前庭訓(xùn)練結(jié)合成一種混合療法[28-29]。前庭訓(xùn)練應(yīng)循序漸進(jìn)，從易到難，如：行走訓(xùn)練、頭眼訓(xùn)練、靶視訓(xùn)練、靜態(tài)平衡練習(xí)、動(dòng)態(tài)平衡等。

由于PPPD患者常表述不同的臨床癥狀，故而治療應(yīng)個(gè)體化，采用針對(duì)性的康復(fù)訓(xùn)練手段，提高治療效率。針對(duì)視覺(jué)誘發(fā)眩暈的脫敏，可以使用模擬的頭戴式顯示器或墻壁投影練習(xí)[23],或采用更簡(jiǎn)單的替代法，即患者坐著旋轉(zhuǎn)帶條紋雨傘，向上凝視雨傘15～30 s,然后停止，站立2 min。針對(duì)頭暈-警覺(jué)-焦慮反應(yīng)的脫敏，可以使用諸如膈呼吸或自體訓(xùn)練等放松練習(xí)[30-31]。針對(duì)功能性步態(tài)障礙，可以采用行走時(shí)分散患者注意力(如在患者行走時(shí)與患者交流)，以及難度更大的動(dòng)作(如倒走、跑步、滑動(dòng))，然后逐漸建立正常的步態(tài)[32]。考慮到前庭康復(fù)治療療程較長(zhǎng)，在患者進(jìn)行康復(fù)過(guò)程中，應(yīng)將康復(fù)治療師的指導(dǎo)治療與患者日常鍛煉相結(jié)合。 Thompson等[34]對(duì)26例前庭康復(fù)的PPPD患者進(jìn)行電話(huà)隨訪(fǎng)表明，14例患者癥狀部分或完全緩解。Morisod等[33]觀(guān)察了53例進(jìn)行前庭康復(fù)的CSD患者，其中42例報(bào)告有效，且基線(xiàn)地形圖異常率從79%將至33%。

5.4 藥物治療 五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)常用于伴或不伴精神癥狀的慢性功能性眩暈[7]。這兩種抗抑郁藥物治療CSD得到了許多前瞻開(kāi)放性臨床試驗(yàn)的支持，但缺乏隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，故而存在兩個(gè)問(wèn)題：(1)在功能性疾病中，療效與癥狀預(yù)期是高度相關(guān)的，預(yù)期會(huì)有顯著的安慰劑反應(yīng)；(2)評(píng)價(jià)指標(biāo)主觀(guān)性強(qiáng)，在非雙盲研究中結(jié)果的可靠性差。所以，仍需要隨機(jī)和雙盲試驗(yàn)來(lái)為這一潛在有效的治療方案提供更有力的證據(jù)。由于PPPD的康復(fù)依賴(lài)于前庭和平衡控制系統(tǒng)的“再適應(yīng)”，前庭抑制劑如抗組胺藥和苯二氮卓類(lèi)藥物可能不利于康復(fù)，應(yīng)盡量避免使用。

5.5 電刺激治療 基于PPPD患者出現(xiàn)皮層的功能及結(jié)構(gòu)改變[18,35]，經(jīng)顱直流電刺激被用于治療PPPD。Palm 等[36]對(duì)8例CSD患者進(jìn)行為期5 d，1次/d，每次30 min，直流電刺激左背外側(cè)額前回皮質(zhì)，在治療期間癥狀改善，但停止治療后療效即消失?；赑PPD患者常合并交感神經(jīng)過(guò)度興奮，Ozan等[37]采用非侵入性迷走神經(jīng)刺激法治療PPPD，28例入組病例，排除脫落5例，12例治療組患者的生活質(zhì)量明顯提高,抑郁水平明顯下降，而空白對(duì)照組無(wú)明顯改變，但是該研究沒(méi)有通過(guò)假刺激來(lái)避免神經(jīng)刺激的安慰劑效應(yīng)。電刺激治療是治療功能性眩暈的創(chuàng)新方法，且其操作簡(jiǎn)便，不良反應(yīng)可控，患者依從性好，但治療時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，且難以做到雙盲，仍需要進(jìn)一步探索。另外，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，目前已被用于神經(jīng)心理、康復(fù)、睡眠障礙等多個(gè)領(lǐng)域，其對(duì)PPPD是否有效，值得研究。

對(duì)恐懼癥性體位性眩暈和慢性主觀(guān)眩暈，長(zhǎng)期受益與早期治療有顯著相關(guān)性。病程越長(zhǎng)，患者不適應(yīng)越為顯著，其殘障程度及認(rèn)知扭曲越為嚴(yán)重，治療難度也越大。盡早識(shí)別并干預(yù)，對(duì)PPPD的預(yù)后尤為關(guān)鍵，故臨床醫(yī)生對(duì)于PPPD這一常見(jiàn)病應(yīng)保持足夠的警惕與關(guān)注。

6 展望

PPPD患者癥狀差異性較大，其常繼發(fā)于急性前庭綜合征，又常與急性前庭綜合征并發(fā)，臨床上常常不能用某一種眩暈解釋患者的癥狀，能否構(gòu)建眩暈診斷網(wǎng)絡(luò)，將眩暈這一診斷網(wǎng)絡(luò)化，值得探討。PPPD這一概念較為新穎，且癥狀相對(duì)不固定，診斷標(biāo)準(zhǔn)要求相對(duì)復(fù)雜，基層臨床醫(yī)生對(duì)于該病的知曉率低，臨床上其診斷率應(yīng)遠(yuǎn)低于實(shí)際發(fā)病率。而該病的早期診斷對(duì)于治療尤為重要，將PPPD這一概念推廣開(kāi)來(lái)仍任重道遠(yuǎn)。