肌原纖維肌病1例

鄒慧敏，曾燕華，王倩，陳蕓，宋芹，郝延磊

作者單位：272000 濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院(鄒慧敏，曾燕華)；濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(陳蕓，郝延磊)，風(fēng)濕免疫科(宋芹);清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(王倩)

肌原纖維肌病(MFMs)是以緩慢進(jìn)展的近端和遠(yuǎn)端無力為特點的一組遺傳骨骼肌疾病，具有高度的臨床和遺傳異質(zhì)性。研究發(fā)現(xiàn)8種經(jīng)典致病基因與MFMs有關(guān)，分別編碼結(jié)蛋白(DES)、肌收縮蛋白(MYOT)、Z帶選擇性接合PDZ蛋白(ZASP)、α-B晶體蛋白(CRYAB)、細(xì)絲蛋白C(FLNC)、Bcl-2相關(guān)抗凋亡蛋白3(BAG3)[1]。DES位于2q35，含有9個外顯子，其突變所致的結(jié)蛋白病是MFMs的一種亞型。結(jié)蛋白是存在于橫紋肌及平滑肌內(nèi)的高度保守的中間纖維，具有維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的作用[2]?，F(xiàn)報道1例DES基因突變所致的MFMs患者，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)對該病的臨床表現(xiàn)、病理特點以及基因突變情況等進(jìn)行分析。

1 病例患者，男性，26歲。因“雙下肢無力3年，加重半年”于2019年2月25日入住我院?；颊咦?016年起無明顯誘因下出現(xiàn)雙下肢無力，表現(xiàn)為蹲起困難，行走無明顯異常，無肌肉疼痛，無肉跳，無晨輕暮重，無皮疹。當(dāng)時未予重視，未進(jìn)行相關(guān)治療?；颊咦杂X雙下肢無力逐漸加重，近半年來尤甚，主要表現(xiàn)為蹲起困難，爬樓困難，有時行走后心悸?；颊咴颉靶募? d，加重1 d”于2014年2月19日入住我院。當(dāng)時查ECG示竇性心律，左前分支傳導(dǎo)阻滯，異常Q波，ST-T改變；心肌酶譜：肌酸激酶885 U/L，診斷為“心肌炎”。給予營養(yǎng)心肌等藥物治療，癥狀好轉(zhuǎn)后出院，復(fù)查肌酸激酶400～800 U/L。否認(rèn)其他既往病史及家族遺傳病史。查體：發(fā)育正常，體型消瘦，意識清楚，體檢合作。正常面容，顱神經(jīng)檢查未見異常。雙下肢肌容積輕度對稱性減少，四肢肌張力正常，無肌肉跳動。頸前屈、后伸肌力Ⅴ級，雙側(cè)肱二頭肌、肱三頭肌肌力Ⅴ級，雙手肌力Ⅴ級，股四頭肌肌力Ⅳ+級，足跖屈肌力Ⅳ級，足背曲肌力Ⅲ級。四肢深淺感覺體檢未見異常。四肢腱反射()，雙側(cè)Babinski征(-)。共濟(jì)運(yùn)動可，肌病步態(tài)。輔助檢查：血清肌酶：肌酸激酶1279 U/L(正常值2～200 U/L)，肌酸激酶同工酶59 U/L(正常值0～24 U/L)。抗核抗體譜、抗核抗體定量：陰性。血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、凝血常規(guī)、D-二聚體測定、糞便沉渣分析+隱血試驗、尿常規(guī)檢查加沉渣、甲狀腺功能大致正常。EEG：肌源性損害。雙側(cè)大、小腿MRI平掃：(1)雙側(cè)大、小腿肌肉萎縮并多發(fā)異常信號，考慮雙側(cè)大小腿肌肉營養(yǎng)不良性疾病并萎縮、變性；(2)雙側(cè)膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)少量積液(圖1)。心臟彩超：靜息狀態(tài)下心內(nèi)結(jié)構(gòu)及血流未見明顯異常，心室射血分?jǐn)?shù)65%。ECG：竇性心律；房性早搏；ST-T改變。右側(cè)腓腸肌肌活檢(圖2)：(1)HE：肌細(xì)胞大小不等，可見散在肌細(xì)胞壞死，部分肌細(xì)胞內(nèi)可見不定型嗜酸性團(tuán)塊狀物質(zhì)，部分肌細(xì)胞內(nèi)伴有空泡；(2)改良MGT：可見不典型鑲邊空泡；(3)NADH、SDH：可見擦涂樣纖維；(4)免疫組化：肌纖維膜蛋白表達(dá)正常、抗desmin抗體可見蛋白沉積。二代基因測序示DES基因外顯子區(qū)域存在一處雜合突變(c1024A>G)導(dǎo)致氨基酸改變，即p.Asn342Asp(天冬酰胺>天冬氨酸)(圖3)。

圖1 雙側(cè)大小腿MRI平掃 A：股內(nèi)側(cè)肌、股中間肌、縫匠肌、股薄肌、半腱肌可見對稱性T2WI高信號影；B：脛腓骨肌群對稱性的多發(fā)條片狀T2WI高信號影

圖2 肌肉活檢 A：肌細(xì)胞內(nèi)可見不定型嗜酸性團(tuán)塊狀物質(zhì)，部分肌細(xì)胞內(nèi)伴有空泡(HE染色，×200)；B：不典型鑲邊空泡(改良MGT染色，×200)；C：擦涂樣纖維(NADH染色，×200)；D：擦涂樣纖維(SDH染色，×200)；E：抗desmin抗體可見蛋白沉積(免疫組化染色，×200)

圖3 Sanger測序圖 A：患者chr2:22 0286062存在c.1024A>G突變；B：患者之父chr2:22 0286062無突變；C：患者之母chr2:22 0286062無突變

2 討論結(jié)蛋白包括一個氨基頭端，一個羧基末端和一個α螺旋的桿狀體區(qū)，其中桿狀體區(qū)又分成1A、1B、2A、2B區(qū)[3]。到目前為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的40多種基因突變主要分布在結(jié)蛋白的2B區(qū)[4]。在心臟中，結(jié)蛋白主要表達(dá)于與心臟傳導(dǎo)相關(guān)的蒲肯野纖維及閏盤[5]。因此，結(jié)蛋白病的臨床特點為成年起病，以肢體無力和心肌病為主要表現(xiàn)。結(jié)蛋白肌病患者的肢體無力主要集中于雙下肢，以遠(yuǎn)端為主，部分可表現(xiàn)為近端無力。近端無力起病患者常被誤診為肢帶型肌營養(yǎng)不良。心肌受累可表現(xiàn)為心臟病，包括擴(kuò)張性心肌病、肥厚性心肌病、限制性心肌病以及節(jié)律異常和傳導(dǎo)阻滯[6]。結(jié)蛋白病患者的預(yù)后主要取決于心臟受累的程度，所以疾病后期對心臟的干預(yù)會直接影響患者的生存期。因而定期ECG、心臟彩超檢查對結(jié)蛋白病患者尤為重要。

有文獻(xiàn)[7]報道，2B區(qū)的突變往往以骨骼肌受累突出。本例患者攜帶p.Asn342Asp雜合突變，主要表現(xiàn)為雙下肢無力，未出現(xiàn)心肌受累，與文獻(xiàn)報道相符。肌肉MRI在肌病的診斷中可發(fā)揮重要作用，本病主要表現(xiàn)為大腿的半腱肌、股薄肌、縫匠肌脂肪浸潤，小腿肌肉最早可見腓骨肌受累，逐漸累及脛骨肌及腓腸肌[8]。MFMs的病理學(xué)特征為病變的肌纖維內(nèi)出現(xiàn)異常蛋白的沉積[9]。在光鏡下HE染色可見嗜酸性小體或嗜酸性物質(zhì)；MGT染色示不定形或顆粒狀的異染物質(zhì)、鑲邊或非鑲邊空泡；在異常肌原纖維區(qū)域，特別是有嗜酸性小體區(qū)域，可見氧化酶活性局部減弱或缺失(擦涂纖維、漩渦纖維)；同時可存在角化肌纖維及肌纖維群化等神經(jīng)源性改變等[10]。本例骨骼肌MRI提示股內(nèi)側(cè)肌、股中間肌、縫匠肌、股薄肌、半腱肌脂肪浸潤，半膜肌相對保留。骨骼肌活檢示肌細(xì)胞內(nèi)可見不定型嗜酸性團(tuán)塊狀物質(zhì)，部分肌細(xì)胞內(nèi)伴有空泡；改良MGT可見不典型鑲邊空泡；NADH、SDH可見擦涂樣纖維；免疫組化可見肌纖維膜蛋白表達(dá)正常，抗desmin抗體蛋白沉積。病理改變符合本病病理特征，結(jié)合基因檢測結(jié)果可確診為結(jié)蛋白肌病。

本病在臨床表現(xiàn)上缺乏特異性，病情進(jìn)展緩慢，確診主要依賴于骨骼肌病理檢查及基因檢測。目前本病尚無有效治療方法，臨床以對癥支持治療為主，應(yīng)注意隨訪觀察。