新生兒低血糖癥的研究進(jìn)展

靳歡歡，楊 梅

(1. 承德醫(yī)學(xué)院,河北 承德 067000;2. 保定市第一中心醫(yī)院，河北 保定 071000)

新生兒體內(nèi)糖原的累積主要是胎兒時(shí)期通過胎盤從母體獲取能量并積攢起來的，孕期超過37周時(shí)胎兒體內(nèi)的肝糖原貯備才迅速增加，為生后脫離母體防止低血糖的發(fā)生做準(zhǔn)備[1]。生后隨著臍帶被切斷，葡萄糖供應(yīng)停止，血糖濃度會出現(xiàn)生理性下降，導(dǎo)致胰島素分泌減少，負(fù)反饋?zhàn)饔孟律羌に厝缫雀哐撬?、兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素隨之增加，從而使血糖濃度盡快趨于穩(wěn)定，研究表明健康新生兒生后72 h左右才達(dá)到成人濃度[2-3]。但是有高危因素的新生兒生后血糖較多控制不穩(wěn)定，低血糖可導(dǎo)致腦組織能量缺失，影響腦細(xì)胞正常的代謝和發(fā)育，致使腦神經(jīng)樹突的分支難以形成新的樹突[4]，頻繁和嚴(yán)重的低血糖癥都與生命后期不良的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果相關(guān)[5]。近期一個(gè)對101 060名新生兒低血糖癥患兒的分析和隨訪中顯示，入院時(shí)診斷為低度和中度低血糖患兒在后期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生率為5.1%，明顯高于入院時(shí)診斷為高度低血糖患兒的發(fā)生率3.3%，提示新生兒低血糖能造成神經(jīng)系統(tǒng)的損傷[6-7]。新生兒低血糖癥是新生兒期的一種常見病，現(xiàn)將該病的診斷及治療進(jìn)展情況綜述如下，以為縮短治療周期、減少腦損害后遺癥、提高低血糖糾正率做出更準(zhǔn)確及迅速地選擇。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

新生兒低血糖癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)國內(nèi)外仍存在爭議[8-9]。國外認(rèn)為健康新生兒出生24 h內(nèi)空腹血糖低于2～2.5 mmol/L即為新生兒低血糖癥。國內(nèi)目前的標(biāo)準(zhǔn)是，無論胎齡和日齡，以生后血糖低于2.2 mmol/L為低血糖癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床中血糖低于2.6 mmol/L為需要管理的界限值[9]。

2 發(fā)生原因及表現(xiàn)

近年來研究認(rèn)為母體血糖的管理和控制對新生兒生后血糖的高低起到了極其重要的作用。新生兒低血糖癥多見于一些高危兒，如早產(chǎn)兒、小于胎齡兒及糖尿病母親嬰兒，發(fā)生低血糖的原因有以下幾點(diǎn)[10]：①肝糖原儲備不足。當(dāng)患兒由于各種原因引起宮內(nèi)生長延緩，導(dǎo)致患兒小于胎齡兒，或者早產(chǎn)兒，致使患兒體內(nèi)糖原儲存不足。②葡萄糖消耗過多?；純涸诔錾鷷r(shí)或出生后可能會出現(xiàn)圍生期應(yīng)激、窒息、新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)等，致使患兒產(chǎn)生應(yīng)激性葡萄糖消耗過多，也可能由于生后病理性疾病如肺炎、敗血癥、紅細(xì)胞增多癥等致使患兒葡萄糖消耗過多。③胰島素水平過高。糖尿病母親嬰兒、胰島素增多癥患兒、母親用β-擬交感神經(jīng)藥等在母親體內(nèi)刺激新生兒內(nèi)源性的胰島素分泌增加，但是當(dāng)新生兒離開母體，停止輸入葡萄糖后，胰島水平調(diào)節(jié)落后，便會出現(xiàn)反應(yīng)性低血糖。④遺傳代謝性疾病。患兒患有家族遺傳性疾病如半乳糖血癥、糖原累積病、氨基酸代謝異常、糖尿病等會出現(xiàn)難以控制的低血糖。⑤內(nèi)分泌疾病?；純河邢忍煨源贵w功能低下，先天性腎上腺皮質(zhì)增多癥等內(nèi)分泌疾病時(shí)，會導(dǎo)致患兒出現(xiàn)低血糖癥。臨床中無癥狀性低血糖大約是癥狀性低血糖的10～20倍[10]，新生兒低血糖表現(xiàn)通常會有出生后反應(yīng)差、臨床型發(fā)紺、呼吸暫停、拒絕飲食、陣發(fā)性哭鬧等典型的癥狀。

3 低血糖的監(jiān)測

新生兒血糖可以通過體內(nèi)糖原的異生得以維持在正常水平[11]。低血糖癥常發(fā)生在那些糖異生功能受損的新生兒，存在上述高危因素的新生兒更需監(jiān)測血糖水平的變化。臨床中對足月適于胎齡兒一般不進(jìn)行血糖監(jiān)測，但是當(dāng)有進(jìn)食不足、喂養(yǎng)困難，或存在寒冷、感染等應(yīng)激因素時(shí),應(yīng)考慮監(jiān)測血糖[12]。過去，對于無癥狀的低血糖患兒能進(jìn)食者先進(jìn)食，并每2 h測血糖，血糖達(dá)正常水平后改為4 h監(jiān)測1次。糖尿病母嬰可在娩出后1 h就發(fā)生無癥狀性低血糖，即使生后能正常開奶并按時(shí)進(jìn)食，發(fā)生低血糖的可能也能持續(xù)至出生后12 h[13]；而其他有危險(xiǎn)因素的患兒在出生后72 h內(nèi)常規(guī)監(jiān)測血糖很有必要。但目前臨床中更注重依據(jù)新生兒個(gè)體差異、生產(chǎn)的高危因素等的來確定監(jiān)測的頻率，并根據(jù)患兒血糖水平具體調(diào)節(jié)[14]。

4 分層治療

4.1無癥狀性低血糖 無癥狀性低血糖并能盡早進(jìn)食者可先進(jìn)食[15]，早前治療提倡先喂10%葡萄糖水，然后再酌情喂乳汁，但臨床工作中發(fā)現(xiàn)較早喂食高濃度的糖水易引起高滲性的小腸壞死，導(dǎo)致壞死性小腸結(jié)腸炎；而且臨床由于妊娠期糖尿病母親嬰兒引起的低血糖患者較多，較早進(jìn)食高滲性糖水易誘發(fā)高胰島素血癥，進(jìn)而進(jìn)一步加重患兒的低血糖癥狀，所以目前不提倡對低血糖患兒喂食高滲性糖水治療。在給患兒早開奶的同時(shí)，要盡量多次給予患兒母乳或者配方奶的喂養(yǎng)。早產(chǎn)兒或小于胎齡兒等不能經(jīng)口進(jìn)食者，在確?；純何改c道可耐受的情況下，可以選擇插胃管進(jìn)行鼻飼，然后復(fù)查血糖仍低者，應(yīng)輔助輸注5%～10%葡萄糖液，速度為6～8 mg/(kg·min)。要保證每1 h監(jiān)測1次血糖，4～6 h根據(jù)血糖測定結(jié)果調(diào)節(jié)輸糖速率和輸注量，要待血糖恢復(fù)正常，并且保持穩(wěn)定24 h才能逐漸停用葡萄糖輸注。

4.2有癥狀性低血糖 如果患兒出現(xiàn)哭聲低、反應(yīng)差、進(jìn)食困難等有癥狀的低血糖通過口服喂養(yǎng)不能及時(shí)糾正者，應(yīng)立即推入高濃度葡萄糖液進(jìn)行緊急處理，一般應(yīng)用10%葡萄糖液，隨即靜脈滴入5%～10%葡萄糖液，速度為6～8 mg/(kg·min)，并于應(yīng)用后30 min 復(fù)測血糖水平，根據(jù)血糖水平調(diào)整輸糖速度及濃度，直至血糖保持正常。但是對于靜脈輸糖后連續(xù)監(jiān)測24 h后血糖仍<2.6 mmol/L者，可按照每次提高2 mg/(kg·min)逐步輸注葡萄糖，最高不超過12～15 mg/(kg·min)；如果24 h后，連續(xù)2次血糖監(jiān)測值均>2.6 mmol/L，則推薦按照每4～6 h降低2～4 mg/(kg·min)逐步降低輸糖濃度[11]。在補(bǔ)充葡萄糖的同時(shí)給予一定的腸內(nèi)營養(yǎng)支持，保持人工喂養(yǎng)。最后根據(jù)24 h后的血糖監(jiān)測結(jié)果逐步調(diào)整輸液量，血糖正常后改為4 h監(jiān)測1次，直至血糖穩(wěn)定正常24 h[16]。

4.3持續(xù)性低血糖 對于新生兒持續(xù)性低血糖，或疑似高胰島素血癥，以控制患兒的血糖水平為主。如果低血糖持續(xù)存在或泵入葡萄糖后仍不能維持血糖到>2.6 mmol/L,則需在低血糖時(shí)進(jìn)一步檢查胰島素、生長激素、皮質(zhì)醇、甲狀腺素、β-羥基丁酸和游離脂肪酸等糖調(diào)節(jié)激素以明確病因[17-18]。

4.3.1藥物治療

4.3.1.1糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用主要是影響代謝的作用，它能通過增加糖異生和增加肝糖原的合成降低外周對葡萄糖的吸收，同時(shí)能降低胰島素的敏感性，減少胰島素分泌，從而提高血糖的水平。新生兒全身性使用糖皮質(zhì)激素會產(chǎn)生較多的不良反應(yīng)，極小早產(chǎn)兒腎上腺功能發(fā)育不全，應(yīng)用激素會誘發(fā)腎上腺功能不足，影響患兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育；胃腸穿孔原因尚不明確，可能與高濃度的內(nèi)源性皮質(zhì)醇相關(guān)；影響腸道鈣的吸收，抑制骨骼的生長發(fā)育，影響新生兒生長發(fā)育；誘發(fā)新生兒高血壓；新生兒期感染，應(yīng)用激素會加重全身的炎癥反應(yīng)等。

4.3.1.2二氮嗪 二氮嗪是一種苯丙噻嗪類衍生物，它為ATP敏感性鉀離子通道激動劑的一種，使鉀通道處于開放狀態(tài),從而抑制胰島素分泌，維持血糖的穩(wěn)定。在各種類型的新生兒高胰島素血癥性低血糖的臨床治療中，二氮嗪被證實(shí)是較為有效的治療藥物[19]，但是僅有部分新生兒僅依靠二氮嗪的治療就能保持血糖的穩(wěn)定，大多數(shù)依然需要聯(lián)合其他藥物治療[20]。不良反應(yīng)包括:①水鈉潴留，推薦同時(shí)使用噻嗪類利尿劑，但是利尿劑也增強(qiáng)了二氮嗪對胰島素分泌的抑制作用[21]。并且應(yīng)用此藥物的大多都是高危兒，一旦發(fā)生水鈉潴留會嚴(yán)重影響心臟前負(fù)荷，造成肺水腫等，嚴(yán)重者可能會造成患兒充血性心力衰竭。②多毛癥。③過敏、惡心、畏食等其他不良反應(yīng)。國內(nèi)應(yīng)用的二氮嗪并不能在醫(yī)院中直接購買，需國外郵購，較耗時(shí)，途徑不穩(wěn)定，且治療效果難以確定及不良反應(yīng)較多，影響其臨床使用。

4.3.1.3奧曲肽 奧曲肽是一種長效的生長激素抑制因子類似物，是胰島素釋放的潛在抑制劑[22]，其與生長抑素受體結(jié)合,抑制乙酰膽堿的活性,減少β細(xì)胞內(nèi)鈣離子的內(nèi)流,降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度,抑制胰島素合成和分泌所需要的一系列酶或蛋白，還能在K+-ATP通道發(fā)揮作用，抑制胰島素分泌[23]。奧曲肽是治療妊娠期糖尿病(GDM)母嬰低血糖的有效藥物，能在短時(shí)間內(nèi)有效控制低血糖。最近研究推測小腸壞死性結(jié)腸炎的發(fā)生和奧曲肽之間存在相關(guān)性，因奧曲肽的使用會造成胃腸功能紊亂[24]。長期高劑量使用奧曲肽有致肝損害的可能，膽結(jié)石為罕見的長期并發(fā)癥，如長期應(yīng)用需每年定期進(jìn)行腹部檢查。作為一種生長激素抑制劑，它的應(yīng)用有可能造成患兒的生長受限，極少數(shù)情況下可引起甲狀腺功能不全、身體發(fā)育緩慢等，但與藥物暴露相關(guān)的臨床效果和安全效應(yīng)尚無明確定論。

4.3.1.4胰高血糖素 胰高血糖素的應(yīng)用有促新生兒肝糖分解代謝的作用，它能促進(jìn)肝糖原的快速分解和糖異生以提高血糖水平[25]。臨床并不把胰高血糖素作為首選的治療藥物，只有當(dāng)患兒出現(xiàn)持續(xù)性低血糖應(yīng)用靜脈注射葡萄糖難以控制時(shí)，可選用胰高血糖素靜注或者肌內(nèi)注射，控制低血糖發(fā)作。它能很快地將血糖升高到正常水平，但是并不能代替葡萄糖，目前經(jīng)常應(yīng)用于治療先天性高胰島素血癥，僅在極其嚴(yán)重低血糖時(shí)應(yīng)急使用胰高血糖素。當(dāng)其大量應(yīng)用時(shí)可導(dǎo)致反應(yīng)性胰島素的釋放，需要配合輸注葡萄糖以免發(fā)生更嚴(yán)重的低血糖，致使患者再次陷入昏迷。胰高血糖素的不良反應(yīng)包括新生兒嘔吐、腹瀉等胃腸道疾病以及游走性壞死性紅斑，有時(shí)還會出現(xiàn)低鉀血癥。

4.3.1.5鈣通道阻滯劑 鈣通道阻滯劑能抑制多種內(nèi)分泌功能，包括抑制胰島素和胰高血糖素的分泌。但臨床僅有個(gè)案報(bào)道，僅見于臨床中應(yīng)用奧曲肽及二氮嗪仍不能控制的低血糖患者[26]，且有一定的不良反應(yīng)，如水鈉潴留、低血壓、心動過緩、心電傳導(dǎo)阻滯、抑制心肌收縮力或者過敏等，尚無大規(guī)模有效研究報(bào)道，有待進(jìn)一步評估[27]，一般不作為臨床首選用藥。

4.3.1.6特殊飲食療法 臨床確診低血糖患兒的病因?yàn)橄忍煨源x缺陷時(shí)，如半乳糖血癥患兒是由于半乳糖代謝途徑中酶的遺傳代謝缺陷所引起的先天性代謝疾病，飲食就需要限制乳類，改為免乳糖配方的飲食，并且要輔助維生素、脂肪等必需的營養(yǎng)物質(zhì)；糖原累積病是一類由于先天性酶缺陷造成的糖原代謝障礙的先天性疾病，未經(jīng)正規(guī)治療的患兒常伴有高尿酸血癥引起的通風(fēng)、高血脂，此類患兒的飲食就需要長期飲用高碳水化合物如生玉米淀粉等；氨基酸代謝異常同樣作為一種遺傳代謝疾病，需要補(bǔ)充不含有氨基酸的半合成氨基酸混合奶，成年后續(xù)低蛋白飲食以長期治理。

4.3.2外科治療 當(dāng)內(nèi)科治療仍不能緩解低血糖或高度懷疑高胰島素血癥時(shí)，建議進(jìn)行外科手術(shù)治療，但臨床中部分重癥患兒隨著年齡和體重的增長，低血糖癥狀可自行緩解，有時(shí)能恢復(fù)正常，故新生兒期的手術(shù)治療需慎重考慮[28]。術(shù)前需要通過一些特殊的輔助檢查先判斷病變的范圍，一般分為局限性病變或彌漫性病變2種[29]。對于確診為局限性病變者可采用局限性切除，一般選擇通過腹腔鏡切除胰腺來達(dá)到治療目的；而彌散性病變則需依據(jù)檢查范圍或術(shù)中的判斷切除大部分胰腺，大多此類手術(shù)選擇開腹手術(shù)，以更好地判斷切除范圍，切除胰腺組織的面積從80%～98%均有報(bào)道，但預(yù)后效果與病變范圍相關(guān)，彌散性手術(shù)的預(yù)后效果差異較大[30]。常見并發(fā)癥有:①局限性病變，可能因?yàn)樾g(shù)中的保守切除，患兒術(shù)后仍然有低血糖發(fā)生的可能性，仍需藥物繼續(xù)治療，嚴(yán)重的仍需二次手術(shù)；②彌漫性病變的手術(shù)，可能因?yàn)榍谐姆秶^大，影響了胰島素的分泌，致使患兒出現(xiàn)糖尿病，需術(shù)后終身依靠胰島素治療；③術(shù)中僅留下十二指腸處胰腺組織的患兒，胰腺周圍的神經(jīng)損傷，會造成患兒術(shù)后胃輕癱，另外也可見到膽管損傷;④也有可能造成患兒外分泌功能不足，一般使用胰酶替代治療[31]。

5 預(yù)后情況

無癥狀性的低血糖患兒經(jīng)過治療后大多血糖能保持穩(wěn)定，一般預(yù)后良好，很少有嚴(yán)重的后遺癥。持續(xù)反復(fù)的低血糖患兒可能會影響腦細(xì)胞的發(fā)育，嚴(yán)重的可造成患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，引起不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如腦癱、植物狀態(tài)等。

6 預(yù)防對策

新生兒低血糖癥對患兒預(yù)后影響巨大，但是在生活中，疾病的預(yù)防遠(yuǎn)比治療更有效，所以在新生兒產(chǎn)前和產(chǎn)后要積極做好預(yù)防措施[32]。①孕期產(chǎn)婦要加強(qiáng)對血糖控制的認(rèn)知，做好產(chǎn)檢和糖尿病篩查工作，妊娠期合理飲食，定期監(jiān)測餐前餐后血糖，酌情控制孕期體重增長，預(yù)防妊娠期糖尿病的發(fā)生；②孕期合并其他疾病，要積極配合醫(yī)生治療，對于有缺陷的胎兒要盡早進(jìn)行干預(yù)，盡量延長孕周，給胎兒器官成熟和糖原儲備留足時(shí)間；③產(chǎn)時(shí)要給孕婦足夠的能量，做到少食多餐，能量充足，并且要給予產(chǎn)婦足夠的心理安慰，避免產(chǎn)程過長，消耗大量能量，造成產(chǎn)后雙方低血糖；④產(chǎn)后新生兒要盡早開奶，在合理喂奶的同時(shí)可酌情補(bǔ)充奶粉的攝入，對于有高危因素的產(chǎn)兒要定期監(jiān)測血糖，盡早發(fā)現(xiàn)無癥狀性低血糖的發(fā)生，早期進(jìn)行臨床干預(yù)。

7 討 論

新生兒低血糖癥是新生兒期常見的以生后反應(yīng)差或臨床無明顯癥狀的一種臨床現(xiàn)象，病因多樣，機(jī)制復(fù)雜。尤其是近年隨著妊娠期糖尿病的發(fā)病率逐年提高，低血糖的發(fā)病率也隨之增高，盡管在其治療方面取得了一定的進(jìn)展，但與此相關(guān)的發(fā)病率和病死率仍然很高。因此，除了了解新生兒持續(xù)性低血糖的機(jī)制外，更要加強(qiáng)對孕產(chǎn)婦的知識宣講，控制妊娠期糖尿病。在胎兒娩出后，當(dāng)血糖<2.6 mmol/L時(shí)要積極進(jìn)行臨床干預(yù)，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。