慢性腎臟病并發(fā)血管鈣化發(fā)病機制及中西醫(yī)研究進(jìn)展※

張璐蕓 鄧躍毅

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200032)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是由各種因素導(dǎo)致的慢性腎臟結(jié)構(gòu)與功能紊亂，最常見的并發(fā)癥是心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)，主要有心室肥厚、充血性心力衰竭、血管和心臟瓣膜鈣化，以及缺血性心臟病等，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[1-2]。血管鈣化(vascular calcification，VC)是導(dǎo)致CKD患者CVD并發(fā)率增加及死亡率顯著升高的主要因素，其主要病理特征是心肌、血管壁及動脈瓣發(fā)生鈣磷沉積[3]。CKD患者隨著病情進(jìn)展，骨及礦物質(zhì)代謝逐漸紊亂，并且血管中膜、內(nèi)膜鈣化加快，其中透析患者的鈣化速度更快[4]。有研究表明，CKD患者VC的發(fā)生較正常人提前超過10年，VC的發(fā)生及嚴(yán)重程度可作為預(yù)測CKD末期死亡率的獨立因素[5]。因此，探究CKD患者VC發(fā)病機制及特點有助于預(yù)防CVD及降低CKD病死率。近幾年，醫(yī)學(xué)工作者對于CKD并發(fā)VC做了大量研究工作，茲對CKD并發(fā)VC發(fā)病機制及中西醫(yī)研究進(jìn)行綜述。

1 CKD并發(fā)VC的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識

1.1 VC分類 VC屬于心血管鈣化的一種，心血管鈣化主要指心血管系統(tǒng)中軟組織發(fā)生生物礦化，依據(jù)鈣化位置分為瓣膜鈣化及VC，VC又分中膜鈣化及內(nèi)膜鈣化2種主要的病理類型[6-7]。中膜鈣化發(fā)生于血管中膜層，無炎癥細(xì)胞聚集及脂類物質(zhì)沉積，鈣化貫穿整個動脈，阻礙血管順應(yīng)性，血流動力學(xué)遭到破壞，易引發(fā)心肌缺血、脈壓增高及左心室肥大。內(nèi)膜鈣化主要發(fā)生于大血管及冠狀動脈，臨床中又稱為動脈粥樣硬化，主要由脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致，血管內(nèi)膜下聚集大量巨噬細(xì)胞及脂類物質(zhì)，鈣化呈現(xiàn)斑塊狀，易引發(fā)血管變窄及堵塞，并導(dǎo)致心肌缺血、心肌梗死等重大并發(fā)癥[8]。研究表明，中膜鈣化出現(xiàn)在CKD患者心血管鈣化早期，主要為無脂質(zhì)代謝紊亂的年輕患者，而內(nèi)膜鈣化多發(fā)生于CKD中晚期及脂質(zhì)代謝異?；颊遊9]。透析患者出現(xiàn)VC的幾率高達(dá)90%，是正常人群的8倍[10]。VC加重CKD病情惡化，增加心血管事件發(fā)生率，因此早期積極防治VC對控制CKD患者病情及提高生活質(zhì)量有重要意義。

1.2 VC高危因素 CKD患者出現(xiàn)VC受多種因素影響，主要包括透析及傳統(tǒng)危險因素。透析因素主要有慢性炎癥狀態(tài)、透析齡、氧化應(yīng)激、骨及礦物質(zhì)異常代謝，傳統(tǒng)危險因素主要有原發(fā)性高血壓、高脂血癥、2型糖尿病、貧血、高齡、肥胖、營養(yǎng)不良及吸煙等。

2 CKD并發(fā)VC的發(fā)病機制

CKD并發(fā)VC發(fā)病機制主要包括血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)表型的轉(zhuǎn)化及其細(xì)胞外基質(zhì)礦化、VSMC的凋亡誘導(dǎo)、破骨細(xì)胞分化為單核-巨噬細(xì)胞的過程被抑制、鈣化促進(jìn)/抑制因子紊亂、炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)。

2.1 VSMC表型的轉(zhuǎn)化及其細(xì)胞外基質(zhì)礦化 VC通常被認(rèn)為是成骨細(xì)胞表型及合成礦化調(diào)節(jié)蛋白的細(xì)胞共同介導(dǎo)的調(diào)控過程。該過程是一個主動調(diào)節(jié)過程，是VSMC在CKD后期礦物質(zhì)代謝失衡狀態(tài)下的適應(yīng)性自我改變與保護(hù)。在此過程中，鈣化囊泡生成，鈣化抑制因子水平降低及鈣化趨向基因被重新修飾。VC與骨鈣化類似，均存在羥磷灰石結(jié)晶與基質(zhì)囊泡。礦物質(zhì)代謝紊亂聯(lián)合高鈣、高磷會引發(fā)VSMC細(xì)胞表型從收縮型轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞。侯躍龍等[11]研究表明，VSMC礦化調(diào)節(jié)能力的上調(diào)會促使VSMC細(xì)胞表型發(fā)生變化以適應(yīng)環(huán)境的改變，且高磷導(dǎo)致的VSMC細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞表型是通過鈉依賴磷轉(zhuǎn)運體實現(xiàn)的。在體外實驗中，抑制鈉依賴磷轉(zhuǎn)運體可降低鈣化、磷吸收及成骨細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)化[12]。

2.2 VSMC的凋亡誘導(dǎo) Mark D DeBoer等[13]研究表明，VSMC的凋亡與VC關(guān)系密切，凋亡是VSMC發(fā)生鈣化的主要調(diào)控因素，凋亡調(diào)控的VC中基質(zhì)囊泡起關(guān)鍵作用。成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞均可產(chǎn)生基質(zhì)囊泡，其中涵蓋所有鈣化啟動因子。有研究已在VSMC的鈣化中發(fā)現(xiàn)基質(zhì)囊泡，且證實該基質(zhì)囊泡很可能是凋亡細(xì)胞的殘余[14]。這些基質(zhì)囊泡具有聚集鈣并形成鈣結(jié)晶的能力，在鈣化中起主要介導(dǎo)作用。Nigel D Toussaint等[15]研究表明，高鈣會促進(jìn)VSMC凋亡，且由鈣磷共同作用，凋亡小體引發(fā)的鈣化體現(xiàn)在鈣磷攝取后出現(xiàn)顯著增高。

2.3 破骨細(xì)胞分化為單核-巨噬細(xì)胞的過程被抑制 破骨細(xì)胞產(chǎn)生的礦物質(zhì)吸收與成骨細(xì)胞產(chǎn)生的礦物質(zhì)沉積在骨形成的過程中保持一種良性平衡，當(dāng)這種平衡遭受破壞時，會引發(fā)骨質(zhì)疏松等病癥[16]。因此，在血管中可能也存在類似礦物質(zhì)吸收與沉積之間的動態(tài)平衡，且該平衡的紊亂會引發(fā)VC。血管壁鈣化后，其表面不僅存在成骨細(xì)胞，也存在單核-巨噬細(xì)胞，且此類細(xì)胞能向破骨細(xì)胞表型進(jìn)行分化。破骨細(xì)胞是細(xì)胞礦化及動脈穩(wěn)態(tài)中關(guān)鍵的調(diào)控細(xì)胞，破骨細(xì)胞水平紊亂會促進(jìn)鈣化發(fā)生。

2.4 鈣化促進(jìn)/抑制因子紊亂 在正常情況下，機體鈣化促進(jìn)因子和鈣化抑制因子處于一種平衡狀態(tài)。當(dāng)機體出現(xiàn)高鈣、高磷、高脂、高糖及氧化應(yīng)激反應(yīng)時，鈣化促進(jìn)/抑制因子平衡狀態(tài)被破壞，隨著防御機制不斷消耗，羥基磷灰石晶體增長情況及磷酸鹽的局部使用率均出現(xiàn)變化，此時VC過程便被激活[17]?；|(zhì)Gla蛋白(MGP)是維生素K依賴蛋白的一種，由軟骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞中的VSMC產(chǎn)生，其作為成骨細(xì)胞的關(guān)鍵因子，存在5個與羥基磷灰石高度親和的Gla殘基，具有阻礙羥基磷灰石晶體生長及抑制鈣沉積的作用，在抑制VSMC轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞中具有重要作用。骨形態(tài)蛋白是轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)超家族成員之一，參與異位鈣化的發(fā)生發(fā)展，其中骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7(BMP-7)在VC中發(fā)揮抑制作用，BMP-2則有介導(dǎo)成骨細(xì)胞分化及骨形成的作用。BMP-7作為骨穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)控因子，可抑制VSMC轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞表型及阻礙VC發(fā)生。BMP-2可通過促進(jìn)磷吸收加快鈣化的形成，其通過介導(dǎo)TGF-β信號途徑中的轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白(Smads蛋白)增加人類相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(runt-related transcription factor2，Runx2)基因的表達(dá)，從而使VSMC表型發(fā)生轉(zhuǎn)變。成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子(Osterix)、Runx2及堿性磷酸酶均是成骨細(xì)胞分化過程中重要標(biāo)志物，在VSMC表型轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用并參與VC的發(fā)生。

2.5 炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng) 血液透析并發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)患者體內(nèi)炎癥因子表達(dá)增加且易產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)。CKD患者礦物質(zhì)代謝異常從而發(fā)生VC，患者體內(nèi)可能出現(xiàn)炎癥、甲狀旁腺激素(PTH)水平增加及氧化應(yīng)激反應(yīng)。氧自由基在VSMC轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞的下游起著重要調(diào)控作用，在高磷條件下可誘導(dǎo)VC。Chang Hyun Byon等[18]研究表明，氧自由基可促進(jìn)成骨細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)化及VC增加，通過抑制氧自由基的形成能有效減緩鈣沉積。

3 CKD并發(fā)VC的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療

臨床上，一旦發(fā)生VC則較難治療，即使手術(shù)腎移植也難以阻止VC進(jìn)展，因此主要治療手段都以預(yù)防VC發(fā)生、防止VC進(jìn)展、提高患者生存率及生活質(zhì)量為主。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療CKD并發(fā)VC主要有降低血磷、血鈣，糾正脂質(zhì)代謝紊亂及炎癥狀態(tài)。

3.1 降低血磷

3.1.1 飲食控制 高磷血癥是VC的重要因素，因此飲食中控制磷的攝入極其重要。美國國家腎臟基金會(national kidney fondation,NKF)制訂的K/DOQI(kidney disease outcome quality initiative)指南建議CKD 3～4期患者血磷>1.48 mmol/L時和CKD 5期患者血磷>1.77 mmol/L時，磷的攝入量應(yīng)控制在800～1000 mg/d[19]。

3.1.2 藥物控制

3.1.2.1 磷結(jié)合劑 含鈣的磷結(jié)合劑，目前主要有碳酸鈣和醋酸鈣。然而值得注意的是，含鈣的磷結(jié)合劑易導(dǎo)致血鈣升高，反過來增加了VC的危險性[20]。不含鈣的磷結(jié)合劑，目前主要有司維拉姆和碳酸鑭。研究表明，與臨床使用碳酸鈣的患者比較，使用鹽酸司維拉姆的患者血鈣降低顯著，冠狀動脈鈣化的進(jìn)程減慢。并且，血清胎球蛋白A為VC抑制因子，鹽酸司維拉姆可提高血清胎球蛋白A水平，對VC具有顯著的抑制作用[21-22]。碳酸鑭也是一種高效的磷結(jié)合劑，可顯著改善透析患者的高磷血癥和鈣磷乘積升高，提高患者生存率，減輕VC的高負(fù)荷[23-24]。

3.1.2.2 維生素D制劑 SHPT會引起CVD發(fā)生，導(dǎo)致VC，進(jìn)而出現(xiàn)高死亡率，因此需控制SHPT，控制PTH分泌水平。臨床使用活性維生素D制劑治療SHPT，通過結(jié)合甲狀旁腺內(nèi)的維生素D受體，從而降低PTH分泌。但同時活性維生素D制劑也結(jié)合位于胃腸道內(nèi)的受體，使血清鈣和磷增高，又引起高鈣血癥和高磷血癥，增加VC風(fēng)險。新型維生素D類似物，即選擇性維生素D受體激動劑與甲狀旁腺的親和力更高，較少結(jié)合胃腸道內(nèi)的受體，能有效降低血清PTH水平，降低血清鈣和磷水平，減少高鈣血癥和高磷血癥的發(fā)生，降低VC風(fēng)險。目前，新型維生素D類似物包括馬沙骨化醇、帕立骨化醇和度骨化醇等[25]。

3.1.3 加強透析 采用高通透性的透析方式，增加透析時間和次數(shù)，能更加有效地清除磷及其他促進(jìn)VC的毒素，防止VC進(jìn)展。湯曉靜等[26]研究發(fā)現(xiàn)，夜間血液透析(夜間進(jìn)行血液透析，每次7～8 h，每周3～7次)較常規(guī)血液透析可增加溶質(zhì)清除，改善貧血和鈣磷代謝，從而防止VC。

3.2 降低血鈣 高鈣血癥是VC和心血管發(fā)病的重要因素，因此控制鈣的攝入極其重要，K/DOQI指南建議CKD 3～5期患者鈣的攝入量應(yīng)控制在<2 g/d[19]。

3.3 糾正脂質(zhì)代謝紊亂及炎癥狀態(tài) 脂質(zhì)代謝紊亂及炎癥狀態(tài)是VC和心血管疾病的重要因素，因此積極降脂治療，糾正脂質(zhì)代謝紊亂和炎癥狀態(tài)，可降低CKD患者CVD發(fā)病率及VC死亡率。研究發(fā)現(xiàn)，不含鈣的磷結(jié)合劑碳酸司維拉姆片除降低血磷外，還可降低血總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，降低血漿超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和內(nèi)毒素水平[27-28]。

4 CKD并發(fā)VC的中醫(yī)治療

目前，CKD并發(fā)VC的中醫(yī)發(fā)病機制尚不明確，治療手段有限。中醫(yī)藥治療CKD具有一定優(yōu)勢，但在CKD中醫(yī)VC方面報道較少。

4.1 中醫(yī)對CKD并發(fā)VC的病機認(rèn)識 CKD礦物質(zhì)代謝異常及VC都屬于慢性腎衰竭可能發(fā)生的并發(fā)癥。慢性腎衰竭患者發(fā)生礦物質(zhì)及骨代謝紊亂同時出現(xiàn)VC，病機特點是瘀血濁毒內(nèi)蘊，脾腎虧虛[29]。慢性腎衰竭屬中醫(yī)關(guān)格范疇，腎臟虧虛并累及多器官功能受損，濁邪內(nèi)蘊三焦，病機特點是本虛標(biāo)實，虛實夾雜[30]。VC的病機特點與CKD伴隨礦物質(zhì)代謝異常類似，主要為因虛致瘀，瘀血阻絡(luò)，因虛生毒，濁毒蔓延，瘀毒共存，從而發(fā)展為脈痹、胸痹[31]。

4.2 CKD并發(fā)VC的中藥研究 CKD并發(fā)VC的病機特點為本虛標(biāo)實，陰陽氣血虧損為本，痰瘀阻絡(luò)為標(biāo)。在中醫(yī)治療中應(yīng)養(yǎng)血通脈，益氣養(yǎng)陰，化痰通絡(luò)。柳詩意等[32-33]認(rèn)為，CKD的VC為脾腎虧虛、瘀毒內(nèi)阻所致，故擬經(jīng)驗方補腎活血方(藥物組成：熟地黃、生黃芪、當(dāng)歸、補骨脂、丹參、大黃)治療慢性腎衰竭大鼠VC。表明補腎活血方可能通過上調(diào)骨保護(hù)蛋白/骨保護(hù)蛋白受體活化因子/骨保護(hù)蛋白受體活化因子OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)中OPG mRNA表達(dá)，下調(diào)BMP-2/Runx2/Osterix信號通路蛋白表達(dá)，抑制腺嘌呤所致CKD大鼠VC。張江蓉等[34]認(rèn)為，CKD患者VC主要是由于骨骼中的鈣被析出進(jìn)入血液后沉積于動脈血管壁而形成。鈣從骨組織中流失導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，而鈣沉積于動脈血管壁上則導(dǎo)致VC和動脈硬化，而這種VC可看作是中醫(yī)的“瘀血”，因此通過復(fù)方丹參滴丸干預(yù)維生素D所誘導(dǎo)的大鼠VC，可改變鈣的沉積部位，使其在血管壁上沉積減少而轉(zhuǎn)運并沉積于骨骼上，這樣既抑制了VC又增加了骨的形成，還可使主動脈上的鈣化斑塊減少或消失。張旭升等[35]應(yīng)用麝香保心丸灌胃治療VC大鼠模型。結(jié)果：大鼠VC程度減輕，血漿單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)及其受體表達(dá)下調(diào)，表明麝香保心丸可能通過下調(diào)MCP-1表達(dá)，抑制VC發(fā)生。祝清秀等[36]應(yīng)用血液透析聯(lián)合通淋湯(藥物組成：桑寄生、魚腥草、茯苓、益母草、懷牛膝、澤瀉、蒼術(shù)、滑石、車前子、山藥)口服治療尿毒癥100例，對照組應(yīng)用血液透析治療100例。結(jié)果：2組治療4周后BMP-2和OPG水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。鐘建等[37]應(yīng)用基礎(chǔ)治療加透析聯(lián)合溫陽通絡(luò)泄?jié)岱?藥物組成：炮附子10 g，淫羊藿10 g，當(dāng)歸15 g，丹參15 g，紅花15 g，大黃12 g)口服治療維持性血液透析VC患者45例，對照組應(yīng)用基礎(chǔ)治療加透析治療45例。結(jié)果：治療組治療后TC、LDL-C、hs-CRP、磷、鈣磷乘積、PTH、堿性磷酸酶(ALP)、成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF23)水平及心臟瓣膜鈣化發(fā)生率均低于對照組(P<0.05)，Klotho蛋白水平高于對照組(P<0.05)。說明溫陽通絡(luò)泄?jié)岱娇赡芡ㄟ^調(diào)節(jié)血清Klotho蛋白、FGF23水平，改善血脂代謝紊亂，緩解炎性反應(yīng)，降低甲狀旁腺分泌水平，從而改善維持性血液透析患者VC。

5 結(jié)語

VC是VSMC轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞及血管發(fā)生鈣磷礦化的過程，也是導(dǎo)致CKD患者CVD并發(fā)率增加及死亡率升高的主要因素。VSMC的凋亡誘導(dǎo)、破骨細(xì)胞分化為單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的過程被抑制、鈣化促進(jìn)/抑制因子紊亂、炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)是CKD患者VC的主要發(fā)病機制。VC病機特點為本虛標(biāo)實，中醫(yī)治療以養(yǎng)血通脈、益氣養(yǎng)陰、化痰通絡(luò)為指導(dǎo)原則?，F(xiàn)有中藥復(fù)方制劑治療CKD患者VC的研究尚少，期待未來有更多中醫(yī)理論對CKD患者VC進(jìn)行闡釋，更多中醫(yī)藥在CKD患者VC治療中發(fā)揮重要作用，提高CKD患者生活質(zhì)量。