清熱解毒類中藥注射劑不良反應(yīng)/事件研究概述

付玉喜 路 然 張璐芳 李 萍 王 薇 田 晨

(河北省衛(wèi)生健康委員會(huì)綜合監(jiān)督服務(wù)中心，河北 石家莊 050071)

中藥注射劑是指藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑[1]。中藥注射劑作為現(xiàn)代中藥的新型劑型，具有作用迅速、生物利用度高的特色和優(yōu)勢(shì)，在中醫(yī)藥防治危急重癥中發(fā)揮了重要的作用[2]。隨著中藥注射劑的臨床應(yīng)用，其臨床不良反應(yīng)和安全性受到廣泛關(guān)注。2017年，我國(guó)《中藥注射劑臨床安全性集中監(jiān)測(cè)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施專家共識(shí)》提出，建立健全中藥臨床安全性集中監(jiān)測(cè)(clinical safety centralized monitoring，CSCM) 體系[3]，說(shuō)明重視中藥不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)勢(shì)在必行。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告(2020年) 》指出[4]，與2019年相比，2020年中藥不良反應(yīng)/事件(adverse drug reaction/event，ADR/ADE)報(bào)告數(shù)量有所上升，但嚴(yán)重程度報(bào)告占比有所下降，從給藥途徑看，注射用藥占比下降較為明顯。由于中藥注射劑具有一定的應(yīng)用范圍和臨床價(jià)值，對(duì)安全有效的中藥注射劑，應(yīng)該積極推廣使用，但是其ADR/ADE也不容忽視。茲對(duì)中藥注射劑ADR/ADE的易發(fā)人群、易發(fā)因素、臨床表現(xiàn)進(jìn)行綜述，重點(diǎn)闡述清熱解毒類中藥注射劑的ADR/ADE報(bào)告進(jìn)展，為臨床應(yīng)用清熱解毒類中藥注射劑提供參考依據(jù)。

1 中藥注射劑ADR/ADE特點(diǎn)

1.1 易發(fā)人群 陳浩等[5]整理2013-01—2017-12北京市不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心應(yīng)用中藥注射劑發(fā)生ADR的756例次患者的信息，篩選出60歲及以上老年患者使用中藥注射劑出現(xiàn)ADR共415例次，占54.89%，其中以60～69歲構(gòu)成比最高，占43.13%；男性174例次(占41.93%)，女性241例次(占58.07%)，女性老年患者中藥注射劑ADR發(fā)生率略高于男性。研究認(rèn)為，老年人機(jī)體代謝功能減退，對(duì)藥物代謝及藥物相互作用的敏感性增加，對(duì)藥物的耐受能力下降，共患疾病多，經(jīng)常多種藥物同時(shí)使用，因此中藥注射劑在老年患者中ADR發(fā)生率較高。楊伯聞等[6]研究顯示，低齡兒童生長(zhǎng)發(fā)育尚未成熟，機(jī)體對(duì)藥物代謝、清除的功能較弱，同樣為中藥注射劑ADR的高發(fā)人群。葉東旭等[7]研究表明，女性患者中藥注射劑ADR的發(fā)生率略高于男性?！秶?guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告(2020年) 》中指出[4]，2020年中藥ADR/ADE中65歲及以上老年患者占28.1%，14歲以下兒童患者占6.0%，男女患者比為0.82∶1，與上述相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致。提示老年、兒童、女性患者是中藥注射劑發(fā)生ADR/ADE的高危群體，在臨床應(yīng)用時(shí)予以重點(diǎn)關(guān)注。

1.2 易發(fā)因素 王焱等[8]對(duì)北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院近10年的中藥注射劑ADR報(bào)告進(jìn)行回顧性分析認(rèn)為，個(gè)體差異、藥物、輔料、溶媒、中醫(yī)辨證可與中藥注射劑ADE/ADR的發(fā)生相關(guān)。梁婉寧等[9]以2013-01—2017-10廣東省肇慶市高要區(qū)人民醫(yī)院住院或門(mén)診使用中藥注射劑的2116患者為研究對(duì)象，對(duì)引起ADR的各項(xiàng)因素進(jìn)行單因素分析。結(jié)果顯示，患者年齡≥60歲、存在藥物過(guò)敏史、活血補(bǔ)益類藥物、輔料為 Tween 80的藥物、適應(yīng)證選擇不合理、配液時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、用藥劑量過(guò)大、靜脈給藥、聯(lián)合用藥及用藥前未進(jìn)行肝腎功能檢查為中藥注射劑ADE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。李晴等[10]采用Meta分析評(píng)價(jià)目前已開(kāi)展上市后臨床集中監(jiān)測(cè)研究中藥注射劑的安全性，年齡為ADR發(fā)生的重要因素，且發(fā)生集中在最初用藥 6 d之內(nèi)，臨床不合理用藥更易導(dǎo)致ADR，過(guò)敏史可能與ADR發(fā)生有關(guān)。另有研究指出[11]，中藥材的質(zhì)量也是導(dǎo)致中藥注射劑ADR發(fā)生的重要因素之一。

綜上所述，中藥注射劑ADR/ADE發(fā)生的因素復(fù)雜，因此臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)首先加強(qiáng)對(duì)易發(fā)人群在用藥過(guò)程中的監(jiān)測(cè)，重視合理用藥管理，注意配伍禁忌，保證中藥材的質(zhì)量等，以減少甚至避免中藥注射劑ADR/ADE的發(fā)生。

2 中藥注射劑ADR/ADE臨床表現(xiàn)

中藥注射劑ADR/ADE主要有皮膚及其附件系統(tǒng)損害、骨骼肌肉系統(tǒng)損害、呼吸系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、循環(huán)系統(tǒng)損害、消化系統(tǒng)損害、視覺(jué)聽(tīng)力系統(tǒng)損害、泌尿系統(tǒng)損害[8，12]，具體主要臨床表現(xiàn)見(jiàn)表1。

表1 中藥注射劑ADR/ADE臨床表現(xiàn)

3 清熱解毒類中藥注射劑ADR/ADE報(bào)告進(jìn)展

《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告(2020年)》指出，中藥注射劑總體報(bào)告涉及中藥注射劑類別排名前5位的是理血?jiǎng)?54.4%)、補(bǔ)益劑(18.2%)、開(kāi)竅劑(9.9%)、清熱劑(6.6%)、祛痰劑(3.5%)?，F(xiàn)對(duì)清熱解毒類中藥注射劑的ADR/ADE進(jìn)行綜述，為臨床應(yīng)用此類藥物提供參考依據(jù)。

3.1 清熱解毒類中藥注射劑應(yīng)用范圍 目前臨床常用的清熱解毒類中藥注射劑種類較多，有清熱解毒類如喜炎平注射液、雙黃連注射液、炎琥寧注射液、穿琥寧注射液、蓮必治注射液、魚(yú)腥草注射液，或清熱祛濕類如茵梔黃注射液，或清熱化痰類如痰熱清注射液，或清熱解毒、醒腦開(kāi)竅類如清開(kāi)靈注射液等。臨床主要應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、心腦血管系統(tǒng)疾病的治療。

3.2 清熱解毒類中藥注射劑ADR/ADE

3.2.1 呼吸系統(tǒng)疾病類藥物 喜炎平注射液是中藥穿心蓮提取物經(jīng)現(xiàn)代工藝制成的一種中藥注射劑，其主要成分是穿心蓮內(nèi)酯磺化物，具有清熱解毒的功效，臨床上主要用于治療支氣管炎、扁桃體炎等疾病，在成人、兒科呼吸系統(tǒng)疾病方面取得了較好的療效[13-14]。賈雪琳等[15]采用回顧性分析方法對(duì)2015—2017年山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)中932例喜炎平注射液引起的ADR進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，嬰幼兒ADR發(fā)生率最高，發(fā)生時(shí)間在30 min之內(nèi)的占49.16%，發(fā)生的給藥途徑為靜脈滴注；多累及皮膚及其附件，臨床表現(xiàn)多為皮疹、瘙癢、蕁麻疹等，其次為全身性損害，臨床表現(xiàn)為哭鬧、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、胸悶等。喜炎平注射液ADR的發(fā)生與超說(shuō)明書(shū)用藥、溶媒選擇不當(dāng)、用藥劑量過(guò)大以及中藥注射劑提取工藝不完善有關(guān)。減少喜炎平注射液ADR，醫(yī)護(hù)人員要做到嚴(yán)格遵循說(shuō)明書(shū)用藥，充分了解患者既往藥物不良反應(yīng)史，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)以及盡可能減少聯(lián)合用藥；生產(chǎn)企業(yè)要提高生產(chǎn)工藝水平，進(jìn)一步完善藥品說(shuō)明書(shū)內(nèi)容。

痰熱清注射液由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹、輔料(丙二醇)組成，具有清熱、化痰、解毒的功效，廣泛用于治療呼吸系統(tǒng)疾病。王雙艷等[16]對(duì)2010—2018年痰熱清注射液ADR的個(gè)案報(bào)道進(jìn)行整理分析，共計(jì)38例。從統(tǒng)計(jì)結(jié)果看，痰熱清注射液ADR男女發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；多發(fā)生于≤10歲的兒童。痰熱清注射液所致 ADR 累及系統(tǒng)以呼吸系統(tǒng)居多，臨床表現(xiàn)為呼吸困難、氣短、氣促，其次為皮膚及其附件系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、丘疹、潮紅，且大多發(fā)生在用藥30 min內(nèi)。痰熱清注射液中藥成分復(fù)雜，制劑工藝繁瑣，加之藥物本身均有可能成為變應(yīng)原，從而易導(dǎo)致各種ADR的發(fā)生。臨床藥師應(yīng)對(duì)不合理用藥進(jìn)行監(jiān)督，定期進(jìn)行匯總分析，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床合理用藥。

雙黃連注射液是由金銀花、黃芩、連翹提取物制成的純中藥制劑，具有清熱解毒、清宣風(fēng)熱的功效，主要用于上呼吸道感染、肺炎、扁桃體炎、咽炎等呼吸系統(tǒng)疾病的治療。陳蕾等[17]研究顯示，雙黃連注射液導(dǎo)致的ADR以皮疹(面部皮疹)和惡心嘔吐最為常見(jiàn)，并且主要發(fā)生在用藥5～60 min內(nèi)。同時(shí)研究顯示，雙黃連注射液的ADR主要發(fā)生在呼吸系統(tǒng)疾病患者中，可能與其在呼吸系統(tǒng)疾病中應(yīng)用廣泛有關(guān)。雖然目前其ADR發(fā)生的作用機(jī)制尚未完全明確，但要注意藥物之間的相互作用，尤其與頭孢菌素類藥物聯(lián)用時(shí)更應(yīng)密切觀察患者的反應(yīng)。

2009年，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中指出，炎琥寧注射液、穿琥寧注射液這2種主要用于治療病毒性肺炎的中藥注射劑ADR/ADE問(wèn)題較為突出，主要以全身性損害為主[18]。張宏麗等[19]采用回顧性分析探討炎琥寧注射液引發(fā)ADR的一般特點(diǎn)和規(guī)律，共納入405例應(yīng)用炎琥寧注射液產(chǎn)生ADR的患者。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，兒童患者在使用炎琥寧注射液時(shí)較易發(fā)生ADR；炎琥寧注射液所致ADR具有速發(fā)型特點(diǎn)，主要以皮膚及其附件損害為主，主要臨床表現(xiàn)為不同程度的皮疹、瘙癢和蕁麻疹。此外，全身性反應(yīng)、給藥部位反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)也是常見(jiàn)的ADR，與其藥品說(shuō)明書(shū)描述有明顯的不同。藥品生產(chǎn)廠家應(yīng)根據(jù)ADR的實(shí)際情況及時(shí)更新藥品說(shuō)明書(shū)，做好藥物上市后的再評(píng)價(jià)工作。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，穿琥寧注射液治療病毒性肺炎肺部啰音的療效較炎琥寧注射液、喜炎平注射液、痰熱清注射液更佳，但與慶大霉素、丁胺卡那霉素聯(lián)合用藥時(shí)會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)[20]。

魚(yú)腥草注射液為鮮魚(yú)腥草經(jīng)加工制成的滅菌水溶液，具有清熱解毒、消腫療瘡、利尿除濕等功效，臨床廣泛用于呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等感染性疾病[21]。曹琳潔[22]指出，魚(yú)腥草注射液還可應(yīng)用于燒傷、濕疹、帶狀皰疹等疾病的治療，ADR主要表現(xiàn)為肌肉注射后引起局部疼痛，ADR的因素主要為原料藥材因素、成分因素、制備工藝因素、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)因素4個(gè)方面。但其原因主要為魚(yú)腥草注射液所含化學(xué)成分復(fù)雜，加之制備工藝相對(duì)不完善，難以保證中藥注射劑質(zhì)量。臨床上應(yīng)注重對(duì)其ADR發(fā)生的機(jī)制等問(wèn)題進(jìn)行深入研究和探討，保證臨床用藥的安全[23]。

綜上所述，治療呼吸系統(tǒng)疾病的清熱解毒類中藥注射劑不良反應(yīng)高危人群為兒童患者，大多發(fā)生于用藥早期，以皮膚及其附件系統(tǒng)損害、呼吸系統(tǒng)損害為主，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意配伍禁忌。

3.2.2 消化系統(tǒng)疾病類藥物 茵梔黃注射液主要由茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷、金銀花提取物(以綠原酸計(jì))組成，具有清熱解毒、利濕退黃的功效，主要用于治療急性、遷延性、慢性肝炎。翟晶晶等[24]通過(guò)檢索統(tǒng)計(jì)相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中62例描述茵梔黃注射液ADR的報(bào)道，分析后發(fā)現(xiàn)茵梔黃注射液的ADR雖然與性別、年齡無(wú)明顯相關(guān)性，但涉及全身各系統(tǒng)，主要為變態(tài)反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至可發(fā)生過(guò)敏性休克。尤其特別注意的是其存在遲發(fā)性ADR，最遲可持續(xù)用藥后30 d發(fā)生。

蓮必治注射液主要成分是穿心蓮內(nèi)酯，是與亞硫酸氫鈉發(fā)生加成反應(yīng)制得的水溶性磺酸鹽，具有清熱解毒、抗菌消炎的作用，臨床上主要用于細(xì)菌性痢疾等疾病的治療。李得堂等[25]研究顯示，蓮必治注射液ADR的發(fā)生與性別、給藥途徑以及聯(lián)合用藥有關(guān)，且在用藥后6～30 min發(fā)生率高，以急性腎功能損害發(fā)生率最高，可能是因?yàn)樯彵刂巫⑸湟涸谀I臟分布濃度較高，容易導(dǎo)致藥物蓄積從而對(duì)腎臟造成損害。因此，在臨床應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)用藥患者腎功能的監(jiān)測(cè)，避免與氨基糖苷類等腎毒性藥物聯(lián)合應(yīng)用。

3.2.3 心腦血管系統(tǒng)疾病類藥物 清開(kāi)靈注射液是基于古方安宮牛黃丸組方原則而制成的一種中藥注射劑，由膽酸、珍珠母、豬去氧膽酸、梔子、水牛角、板藍(lán)根、黃芩苷等組成，具有清熱解毒、鎮(zhèn)靜安神之效，臨床主要用于急性熱病、神昏、中風(fēng)偏癱、神志不清等[26]。2021年，一項(xiàng)基于多中心、前瞻性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)30 842例患者使用清開(kāi)靈注射液的大樣本研究結(jié)果顯示，僅有92例(0.3%)發(fā)生ADR，屬于偶見(jiàn)不良反應(yīng)，其危險(xiǎn)因素為既往罹患腫瘤疾病、不良反應(yīng)史皮疹、現(xiàn)患有胃炎、中醫(yī)辨證中風(fēng)病。提示在臨床使用清開(kāi)靈注射液時(shí)，應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)患者既往病史、不良反應(yīng)史，同時(shí)在條件允許的情況下，臨床應(yīng)用前可進(jìn)行小劑量皮試，確保臨床用藥的安全性[27]。

4 總結(jié)與展望

中藥注射劑臨床應(yīng)用廣泛，老年、兒童、女性患者是發(fā)生中藥注射劑ADR/ADE的高危群體，且易發(fā)因素較多，損害涉及皮膚及其附件系統(tǒng)、骨骼肌肉系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等多器官系統(tǒng)。其中清熱解毒類中藥注射劑主要用于呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病及心腦血管疾病的治療，但由于患者的個(gè)體差異、中藥材質(zhì)量、輔料、溶媒、中醫(yī)辨證應(yīng)用以及配伍用藥等原因，易導(dǎo)致ADR/ADE。今后應(yīng)當(dāng)建立快速且科學(xué)有效的監(jiān)管方案，不僅做好中藥注射劑上市之前的安全性評(píng)價(jià)，更要關(guān)注上市后再評(píng)價(jià)，以確保中藥產(chǎn)品的安全性、有效性。其次應(yīng)建立規(guī)范快速的中藥注射劑ADR/ADE上報(bào)制度，對(duì)其進(jìn)行更加規(guī)范、科學(xué)的監(jiān)督管理，全面評(píng)價(jià)中藥注射劑的安全性。從生產(chǎn)環(huán)節(jié)來(lái)說(shuō)，首先要從中藥源頭進(jìn)行管理，嚴(yán)格監(jiān)測(cè)控制藥材的規(guī)范生產(chǎn)，確保中藥材質(zhì)量。同時(shí)提高中藥的提取、分離工藝技術(shù)，提高其安全性。從臨床應(yīng)用而言，要根據(jù)不同疾病、不同證型辨證使用中藥注射劑，做到辨病辨證相結(jié)合，還要關(guān)注不同中藥注射劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的配伍禁忌，保證臨床合理用藥。今后應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步明確中藥注射劑ADR/ADE的影響因素，避免藥物不良反應(yīng)，發(fā)揮中藥注射劑的臨床價(jià)值的同時(shí)，確保安全用藥，提高臨床療效。