兒童腦腫瘤氨基酸PET顯像的研究進展

劉子豪，唐文芳，王 輝

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200092

腦腫瘤是兒童腫瘤中最常見的實體腫瘤，發(fā)病率為5.74/10萬，也是兒童腫瘤死亡的首要原因，死亡率為0.72/10萬［1］。兒童腦腫瘤的分類有很多，主要包括髓母細胞瘤、生殖細胞腫瘤、顱咽管瘤和原始神經(jīng)外胚層腫瘤等?！?016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類總結(jié)》引入分子學(xué)特征，使兒童腦腫瘤分型從組織學(xué)延伸到分子亞型，對兒童腦腫瘤的臨床診斷、治療和預(yù)后有著深遠影響［2-3］。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是目前臨床最常用的診斷兒童腦腫瘤的成像技術(shù)，提供了兒童腦腫瘤的形態(tài)學(xué)和解剖學(xué)特征。由于這些影像學(xué)特征不具有特異性，一些良性病變也會出現(xiàn)相同的影像學(xué)特征，因此限制了MRI對兒童腦腫瘤的診斷效能。

正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography，PET）是反映腫瘤生物學(xué)特征的成像技術(shù)，利用放射性藥物的生物學(xué)分布，可以提供腫瘤的功能代謝信息，與常規(guī)MRI的形態(tài)學(xué)信息進行互補。18F-脫氧葡萄糖（18Ffluorodeoxyglucose，18F-FDG）是臨床最常用的PET顯像劑，對高代謝腫瘤的檢測有重要的臨床價值。但是由于腦組織對葡萄糖的代謝率較高，導(dǎo)致低代謝腫瘤與周圍正常腦組織的對比差異較小，容易造成假陰性和假陽性，限制了18F-FDG PET顯像在腦腫瘤的臨床應(yīng)用［4］。氨基酸PET顯像劑在正常腦組織的積聚較少，與18F-FDG相比，對兒童腦腫瘤的顯像有一定優(yōu)勢。目前應(yīng)用于兒童腦腫瘤的氨基酸PET顯像劑主要有3種：L-甲基-11C-甲硫氨酸｛L-［methyl-11C］methionine，11C-MET｝、18F-乙基酪氨酸｛O-（2-［18F］fluoroethyl）-L-tyrosine，18F-FET｝和18F-二羥基苯丙氨酸（18F-fluoro-L-dihydroxy-phenylalanine，18FDOPA）。本文就近年來氨基酸PET/CT與PET/MRI在膠質(zhì)瘤、神經(jīng)上皮腫瘤等兒童腦腫瘤中的臨床應(yīng)用進行綜述。

1 氨基酸PET顯像的主要放射性藥物及其原理

目前的研究認為，正常人腦組織對糖類代謝較高，對蛋白質(zhì)的合成代謝較低；而腦腫瘤組織生長迅速，對糖類和蛋白質(zhì)的代謝加快，糖類與氨基酸的需求增加［5-6］。在腦腫瘤顯像中，氨基酸PET顯像的主要優(yōu)點是正常腦組織對顯像劑的攝取較低，本底與腫瘤組織的邊界比18F-FDG PET顯像更加明顯。11C-MET和18F-FET可以通過血腦屏障，并通過L型氨基酸轉(zhuǎn)運載體1（large amino acid transporter 1，LAT1）與鈉離子依賴的轉(zhuǎn)運載體B0進入細胞［6］。18F-FET由于半衰期較長，被開發(fā)用于動態(tài)PET顯像，通過時間-放射性活動度曲線（time activity curve，TAC）來計算從數(shù)據(jù)采集開始到腫瘤攝取18F-FET達到峰值所需的時間，比傳統(tǒng)的靜態(tài)PET顯像包含更多生物學(xué)信息［7］。18F-DOPA是左旋多巴的類似物，18F-DOPA顯像劑注入人體內(nèi)，通過芳香族氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)進入細胞，再經(jīng)過芳香酸脫羧酶（aromatic acid decarboxylase，AADC）轉(zhuǎn)化為18F-多巴胺，儲存在囊泡中［8］。18F-DOPA的攝取強度與兒茶酚胺的代謝能力有關(guān)，最早應(yīng)用于AADC活性較高的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

2 氨基酸PET顯像的臨床應(yīng)用

2.1 兒童腦腫瘤的診斷與分級

PET顯像劑的攝取高于本底，通常意味著該區(qū)域惡性病變的可能性較大。腦腫瘤組織SUVmax與對側(cè)相應(yīng)位置正常腦組織SUV的比值（tumor/normal brain SUV ratio，T/N）是常用的診斷腦腫瘤的指標，也可以使用SUV的最大值或平均值的指標來衡量。

11C-MET是評估腦腫瘤最常用的氨基酸PET顯像劑。O'Tuama等［9］首次報道了11C-MET在兒童腦腫瘤中的臨床試驗，試驗對13例腦腫瘤患兒行11C-MET PET顯像，其中11例患兒的腦腫瘤區(qū)域出現(xiàn)了11C-MET的積聚，T/N比值為1.5±0.57，范圍為1.13～2.98，結(jié)果顯示室管膜瘤、髓母細胞瘤和星形細胞瘤的11C-MET攝取高于低級別腦腫瘤，證實了11C-MET PET顯像在兒童腦腫瘤的診斷中有一定作用。后續(xù)多項研究肯定了11C-MET PET顯像在兒童腦腫瘤的診斷價值。Utriainen等［10］發(fā)現(xiàn)11C-MET的攝取與兒童腦腫瘤的分級呈正相關(guān)。Phi等［11］報道了11CMET在節(jié)細胞膠質(zhì)瘤和胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤中的T/N比值遠高于局部發(fā)育不良的皮質(zhì)，但是Kaplan等［12］和Rosenberg等［13］的研究均表明胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤的11C-MET攝取較低，可以和其他高11C-MET攝取的膠質(zhì)瘤進行鑒別。11C-MET為兒童腦腫瘤的診斷提供了重要的影像學(xué)信息，但是對腦腫瘤的分級仍然存在爭議，部分11C-MET PET顯像在成人腦腫瘤的分級中并無統(tǒng)計學(xué)差異，11C-METPET顯像對兒童腦腫瘤的分級仍然需要后續(xù)大規(guī)模臨床試驗探索［14］。

18F-FET與18F-DOPA對腦腫瘤的診斷也具有一定價值。Dunkl等［15］對26例疑似患有腦腫瘤的兒童和青少年進行了18F-FET PET/CT顯像。病理結(jié)果顯示26例患兒中有19例腫瘤病灶和7例非腫瘤病灶；當T/N比值大于1.7時，18F-FET PET顯像對鑒別腫瘤病灶和非腫瘤病灶的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和準確率分別為79%、71%、88%和77%。Morana等［16］首次報道了18F-DOPA PET/MRI在兒童幕上星形細胞瘤的前瞻性試驗研究，研究對13例患兒進行18F-DOPA PET/MRI，18F-DOPA的攝取在高級別和低級別星形細胞瘤中差異有統(tǒng)計學(xué)意義。另一項包含27例患兒的研究也報道了18F-DOPA在兒童幕上浸潤性膠質(zhì)瘤的診斷價值，18F-DOPA在鑒別膠質(zhì)瘤和非腫瘤病灶的靈敏度、特異度和準確率分別為76%、83%和78%［17］。Piccardo等［18］對22例患有彌漫性中線膠質(zhì)瘤的患兒進行了18F-DOPA PET/CT顯像與多模態(tài)MRI；盡管18F-DOPA PET/CT與多模態(tài)MRI均可以鑒別H3K27M突變型和野生型的彌漫性中線膠質(zhì)瘤，但是18F-DOPA的腦腫瘤SUV與紋狀體SUV的比值（tumor/striatum SUV ratio，T/S）是唯一能區(qū)分高級別H3K27M突變型和野生型彌漫性中線膠質(zhì)瘤的參數(shù)，可為兒童彌漫性中線膠質(zhì)瘤的分子學(xué)診斷提供新的生物學(xué)依據(jù)。18F-DOPA在紋狀體中有一定的生理性攝取，對紋狀體受累的兒童腦腫瘤的診斷有一定的影響；但是18F-DOPA PET/MRI融合影像提高了診斷的準確率，對背側(cè)及腹側(cè)紋狀體的浸潤程度的評估更加準確［19］。

2.2 兒童腦腫瘤的活檢計劃制訂

由于兒童腦腫瘤在組織結(jié)構(gòu)上的異質(zhì)性較大，MRI往往會出現(xiàn)非特異性的影像學(xué)特征，導(dǎo)致部分活檢組織樣本不具有診斷性。PET顯像提供了腫瘤代謝相關(guān)的生物學(xué)信息，與MRI的形態(tài)學(xué)圖像相融合，為兒童腦腫瘤立體定向活檢的靶點選擇提供了依據(jù)。Pirotte等［20-21］對11C-MET PET顯像引導(dǎo)的兒童腦腫瘤活檢術(shù)進行了研究：在35例立體定向活檢術(shù)中，11C-MET PET顯像引導(dǎo)的24例活檢均穿刺到腫瘤組織，而MRI引導(dǎo)的活檢中有7例活檢組織不具有診斷性；同時研究發(fā)現(xiàn)11C-MET PET顯像引導(dǎo)穿刺的腫瘤組織病理學(xué)分級均高于MRI引導(dǎo)的活檢組織，在不增加穿刺軌跡數(shù)量的同時，提高了立體定向活檢的準確率。Messing-Jünger等［22］報道了2例18FFET PET/MRI融合圖像和磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）作為引導(dǎo)的小兒腦腫瘤活檢術(shù)：第1例病例的左側(cè)小腦橋角區(qū)的MRS峰值正常，但18F-FET PET/MRI提示左側(cè)小腦橋角區(qū)有18F-FET高濃聚灶，T/N比值為3.8，立體活檢最終證實該處病灶為間變性星形細胞瘤（WHO分級為Ⅲ級）；第2例病例的雙側(cè)丘腦均有較高的18F-FET攝取，其中背側(cè)丘腦的中線區(qū)和左側(cè)丘腦枕的T/N比值為1.6，左側(cè)丘腦枕的病理結(jié)果提示為彌漫性星形細胞瘤（WHO分級為Ⅱ級）。這篇病例報告利用18F-FET PET/MRI為腫瘤的活檢提供了靶點，提高了兒童散發(fā)性膠質(zhì)瘤的診斷率，為接下來大規(guī)?；顧z試驗提供了概念驗證的數(shù)據(jù)。

2.3 兒童腦腫瘤的預(yù)后評估

影響兒童腦腫瘤的預(yù)后因素有很多，包括年齡、Karnofsky功能狀態(tài)評分、腫瘤分級、腫瘤增殖指數(shù)（Ki-67）和病理分子標志物等。有研究表明，PET顯像的半定量指標同樣是兒童腦腫瘤的預(yù)后因素。Utriainen等［10］發(fā)現(xiàn)18F-FDG和11C-MET PET顯像的T/N比值與兒童腦腫瘤的進展有關(guān)，隨訪期死亡的患兒與存活的患兒的T/N比值差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Lucas等［23］對31例腦腫瘤患兒行11C-METPET顯像，90%的病例中11C-MET攝取增高的區(qū)域與腫瘤復(fù)發(fā)的區(qū)域高度重疊，表明11C-MET在腦腫瘤的積聚與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)；Tinkle等［24］在兒童彌漫性中線膠質(zhì)瘤的研究中也驗證了這一觀點。18F-DOPA在預(yù)測兒童腦腫瘤的預(yù)后也有一定的價值。Morana等［17］對27例浸潤性膠質(zhì)瘤患兒進行18F-DOPA PET顯像，發(fā)現(xiàn)18FDOPA的攝取分別與無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）有相關(guān)性。Morana等［16，25］對星形細胞瘤的研究，也驗證了18F-DOPA對PFS的預(yù)測價值。

2.4 兒童腦腫瘤的復(fù)發(fā)監(jiān)測

MRI是兒童腦腫瘤治療后隨訪的主要檢查手段。由于兒童腦腫瘤經(jīng)過手術(shù)切除及放射治療（放療）和化學(xué)治療（化療），其MRI的影像學(xué)特征存在非特異性，對于腫瘤殘留以及復(fù)發(fā)的檢出率有限，而PET顯像通過對腫瘤活性病灶的檢測，可以及時發(fā)現(xiàn)腫瘤的殘余病灶以及復(fù)發(fā)灶，對MRI提供的影像學(xué)診斷進行有效的互補。Pirotte等［26］對11C-MET PET顯像在腦腫瘤患兒早期術(shù)后評估進行了研究：20例接受神經(jīng)膠質(zhì)瘤切除術(shù)的患兒在術(shù)后進行11C-MET PET顯像，在14例患兒中發(fā)現(xiàn)11C-MET的攝取增加，這14例患兒中有11例接受了二次手術(shù)，術(shù)后被證實是腫瘤組織；其他6例11C-MET PET陰性的患兒，在MRI的隨訪中，被證實沒有腫瘤進展。11C-MET PET比MRI更好地識別沿著功能皮質(zhì)浸潤的腦腫瘤。研究［20-21］表明11C-MET在術(shù)后殘存組織中的積聚與該部位腫瘤組織的殘留高度相關(guān)，根據(jù)11C-MET PET顯像進行腫瘤浸潤范圍的勾畫，可以優(yōu)化兒童腦腫瘤的切除范圍和放療靶區(qū)，提高患者的預(yù)后生存。Dunkl等［15］使用18F-FET PET顯像檢測兒童腦腫瘤的進展及復(fù)發(fā)，基于18F-FET靜態(tài)顯像的準確率達到79%，而基于18F-FET動力學(xué)參數(shù)的PET顯像準確率略高于靜態(tài)顯像（82%），意味著動態(tài)PET顯像在兒童腦腫瘤的進展及復(fù)發(fā)有一定的預(yù)測價值。

2.5 兒童腦腫瘤的療效評估

PET顯像對腫瘤治療效果的評估價值已經(jīng)得到臨床的肯定，然而目前使用氨基酸PET顯像評估兒童腦腫瘤療效的臨床試驗較少。Dunkl等［15］在一項探索性試驗中報道了4例使用18F-FETPET/CT顯像評估化療效果的腦腫瘤患兒，化療后4例患兒的18F-FET的攝取值與基線PET相比均明顯下降，且化療期18F-FET攝取值的下降與穩(wěn)定的臨床進程相關(guān)。Gauvain等［27］對6例復(fù)發(fā)腦腫瘤的患兒進行18F-DOPA PET/MRI，用以檢測貝伐珠單抗對復(fù)發(fā)性腦腫瘤的早期反應(yīng)；在開始治療前與治療后第4周對患兒進行18F-DOPA PET/MRI，發(fā)現(xiàn)腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）的變化范圍為23%～98%；在隨后3個月的MRI隨訪中，MTV的變化率與PFS有一定的相關(guān)性。該研究對18F-DOPA在評估藥物療效方面進行了一定的探索。

3 小結(jié)

氨基酸PET/CT與PET/MRI在兒童腦腫瘤中的臨床應(yīng)用展現(xiàn)出廣闊的前景，在兒童腦腫瘤的診斷與分級、活檢計劃制訂、預(yù)后評估、復(fù)發(fā)監(jiān)測與療效評估等方面具有重要的作用。由于現(xiàn)階段兒童腦腫瘤的研究入組病例數(shù)量較少，未來還需要大規(guī)模的臨床試驗進行驗證。在成人腦腫瘤的PET研究中，國內(nèi)外已經(jīng)有多種顯像劑應(yīng)用于臨床試驗，包括氨基酸代謝顯像劑、葡萄糖代謝顯像劑、核酸代謝顯像劑、膽堿代謝顯像劑，以及乏氧顯像劑等。腫瘤細胞特定膜抗原與免疫檢查點成為腫瘤研究的熱點，抗血管內(nèi)皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGF-A）、程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxic Tlymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）等均為分子成像的潛在靶標。另一方面，PET/MRI等新技術(shù)的普及，使得腦腫瘤成像的質(zhì)量、分辨率等方面均有所提升，大大提高了診斷的靈敏度和特異性，為兒童腦腫瘤的精準醫(yī)療奠定了基礎(chǔ)。

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