聽(tīng)神經(jīng)瘤自然生長(zhǎng)規(guī)律與癥狀演變的初步分析：56例患者回顧

姚俊吉，陳見(jiàn)清，譚皓月，汪照炎，2，張治華，2，吳 皓，2，賈 歡，2

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，上海 200011；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院耳科學(xué)研究所，上海市耳鼻疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200125

聽(tīng)神經(jīng)瘤，是起源于前庭神經(jīng)鞘膜的良性腫瘤，占所有顱內(nèi)腫瘤的6%，橋小腦角區(qū)腫瘤的85%［1］。聽(tīng)神經(jīng)瘤的年發(fā)病率為10/100萬(wàn)～20/100萬(wàn)［2］，且隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，發(fā)病率（檢出率）呈逐年上升態(tài)勢(shì)。聽(tīng)神經(jīng)瘤的癥狀包括聽(tīng)力減退、耳鳴、眩暈、面部感覺(jué)減退、行走不穩(wěn)等，嚴(yán)重者可危及生命。進(jìn)入21世紀(jì)，聽(tīng)神經(jīng)瘤治療逐漸向面神經(jīng)功能保留、聽(tīng)覺(jué)功能保留和聽(tīng)覺(jué)重建的方向發(fā)展。由于越來(lái)越多的小型聽(tīng)神經(jīng)瘤（橋小腦角最大徑<1.5 cm）被早期診斷，同時(shí)考慮到手術(shù)創(chuàng)傷對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，治療策略和理念也在逐步從過(guò)去的單純手術(shù)切除轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)在的個(gè)體化治療，如影像學(xué)隨訪、放射治療（放療）等［3］。而腫瘤的生長(zhǎng)模式是個(gè)體化治療的關(guān)鍵。根據(jù)國(guó)外大樣本的研究［4-7］發(fā)現(xiàn)，并非所有的聽(tīng)神經(jīng)瘤都持續(xù)生長(zhǎng)，30%～60%的腫瘤會(huì)停止生長(zhǎng)，約5%的腫瘤甚至?xí)s小。但國(guó)外這些研究大多基于小型聽(tīng)神經(jīng)瘤，缺少大型聽(tīng)神經(jīng)瘤的觀察研究。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)小型聽(tīng)神經(jīng)瘤的影像學(xué)隨訪、放療等非手術(shù)治療已占大多數(shù)［8］，而部分大型聽(tīng)神經(jīng)瘤（如年齡較大、唯一聽(tīng)力耳）也需要非手術(shù)治療［9-10］。但因目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)聽(tīng)神經(jīng)瘤生長(zhǎng)模式的觀察研究，不利于治療方式的合理選擇和及時(shí)調(diào)整。此外，聽(tīng)神經(jīng)瘤的放療效果也應(yīng)該與腫瘤自然生長(zhǎng)規(guī)律相比較。本研究旨在通過(guò)回顧性研究觀察各型聽(tīng)神經(jīng)瘤生長(zhǎng)速度及臨床表現(xiàn)，分析國(guó)內(nèi)患者聽(tīng)神經(jīng)瘤的自然生長(zhǎng)規(guī)律，以期為聽(tīng)神經(jīng)瘤的個(gè)體化治療方案的合理選擇提供更多的依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2016年3月至2019年11月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科就診及隨訪復(fù)診的散發(fā)性聽(tīng)神經(jīng)瘤的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：有2次或2次以上的術(shù)前增強(qiáng)磁共振（MRI）檢查結(jié)果，影像DICOM文件可收集，并且首末2次MRI檢查間隔時(shí)間大于60 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：神經(jīng)纖維瘤病2型患者。本研究已得到所在單位倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2018-69-T60）。

1.2 臨床資料收集

回顧性收集患者就診過(guò)程中的影像DICOM資料（增強(qiáng)MRI）、聽(tīng)力學(xué)資料（純音聽(tīng)閾及言語(yǔ)識(shí)別率）、臨床表現(xiàn)（聽(tīng)力下降、耳鳴、眩暈、面部疼痛或麻木）資料等。在不干預(yù)患者治療策略的情況下，進(jìn)行隨訪記錄（即腫瘤較小或聽(tīng)力較好者主動(dòng)采取觀察隨訪策略，其他患者因個(gè)人原因被動(dòng)進(jìn)行定期影像學(xué)檢查），隨訪期間不進(jìn)行任何治療。聽(tīng)力分級(jí)采用美國(guó)耳鼻咽喉頭頸外科協(xié)會(huì)（American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery，AAO-HNS）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：A級(jí)，純音聽(tīng)閾≤30 dB，且言語(yǔ)識(shí)別率≥70%；B級(jí)，純音聽(tīng)閾>30 dB且≤50 dB，且言語(yǔ)識(shí)別率≥50%；C級(jí)，純音聽(tīng)閾>50 dB，且言語(yǔ)識(shí)別率≥50%；D級(jí)，言語(yǔ)識(shí)別率<50%。其中純音聽(tīng)閾測(cè)定采取0.5、1、2、4 Hz骨導(dǎo)聽(tīng)閾的平均值，言語(yǔ)識(shí)別率采用普通話言語(yǔ)測(cè)聽(tīng)材料進(jìn)行測(cè)試。

1.3 影像學(xué)評(píng)估

將患者影像學(xué)數(shù)字資料載入HorosTM軟件（V3.3.6，https://horosproject.org），首先評(píng)估是否存在囊性變。隨后，通過(guò)測(cè)量增強(qiáng)MRI水平位上內(nèi)聽(tīng)道外橋小腦角最大徑作為腫瘤大小指標(biāo)，若該長(zhǎng)度小于內(nèi)聽(tīng)道內(nèi)腫瘤長(zhǎng)度或腫瘤僅限于內(nèi)聽(tīng)道內(nèi)，則以內(nèi)聽(tīng)道內(nèi)腫瘤長(zhǎng)度作為腫瘤大小指標(biāo)（同一患者2次影像學(xué)測(cè)量采用相同的方法）。腫瘤最大徑均由高年資耳神經(jīng)外科醫(yī)師進(jìn)行數(shù)字建模測(cè)量。本研究參考House分期及Samii分期［11-12］，將患者分為4組，即內(nèi)聽(tīng)道內(nèi)型、小型聽(tīng)神經(jīng)瘤（橋小腦角最大徑≤10 mm）、中型聽(tīng)神經(jīng)瘤（10 mm<橋小腦角最大徑<20 mm）、中大型及大型聽(tīng)神經(jīng)瘤（橋小腦角最大徑≥20 mm）。腫瘤生長(zhǎng)速度以單位時(shí)間內(nèi)腫瘤最大徑的變化表示：腫瘤年生長(zhǎng)速度=（末次隨訪時(shí)腫瘤最大徑-初始腫瘤最大徑）／2次隨訪間隔天數(shù)×365，用mm/年（mm/a）表示。生長(zhǎng)速度>2 mm/a判定為腫瘤生長(zhǎng)，<-2 mm/a判定為縮小，介于兩者之間判定為穩(wěn)定［5］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，定量資料采用x±s表示，定性資料采用頻數(shù)（百分比）表示。采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Kruskal-Wallis檢驗(yàn)及Mann-Whitney檢驗(yàn)）比較各年齡分組、腫瘤分級(jí)、初診時(shí)各聽(tīng)力分級(jí)，不同性別組、不同患側(cè)組、囊性變組與非囊性變組、有突聾組與無(wú)突聾組、耳鳴組與非耳鳴組、眩暈組與非眩暈組之間的差異。用Pearson相關(guān)性分析檢驗(yàn)純音聽(tīng)閾及言語(yǔ)識(shí)別率與腫瘤生長(zhǎng)速度之間的關(guān)系。以P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

本研究共納入56例患者，其中男性28例，女性28例；患側(cè)位于左側(cè)31例、右側(cè)25例。初診時(shí)平均年齡為（48.8±12.0）歲，最小23歲，最大71歲。初診時(shí)腫瘤最大徑為（15.9±9.6）mm，末次隨訪時(shí)腫瘤最大徑為（18.7±10.4）mm，首末2次MRI的間隔時(shí)間為（266.3±313.5）d，平均生長(zhǎng)速度為（4.4±4.7）mm/a。本研究中，8例為囊性變聽(tīng)神經(jīng)瘤，其平均生長(zhǎng)速度為（9.4±3.8）mm/a，顯著高于其他48例非囊性變腫瘤［（3.6±4.4）mm/a，P=0.003］。隨訪期間，35例（62.5%）腫瘤生長(zhǎng)，20例（35.7%）腫瘤穩(wěn)定，1例（1.8%）腫瘤縮小。40例初診時(shí)有可測(cè)聽(tīng)力（AAO-HNS聽(tīng)力分級(jí)A、B、C級(jí)）的患者中，16例（40.0%）維持原聽(tīng)力分級(jí)，5例（12.5%）聽(tīng)力分級(jí)好轉(zhuǎn)，19例（47.5%）出現(xiàn)聽(tīng)力分級(jí)下降?；颊唠S訪過(guò)程中臨床表現(xiàn)、聽(tīng)力結(jié)果及影像學(xué)變化如表1總結(jié)。

表1 聽(tīng)神經(jīng)瘤患者臨床表現(xiàn)及影像學(xué)的自然演變（平均間隔266.3 d，n=56）Tab 1 Natural evolution of clinical manifestations and imaging in the patientswith vestibular schwannoma（averageinterval of 266.3 d，n=56）

2.2 主動(dòng)觀察隨訪者與被動(dòng)隨訪者的腫瘤及聽(tīng)力情況演變

本研究中17例患者因初診時(shí)腫瘤較小或聽(tīng)力較好［13］，主動(dòng)采取觀察隨訪策略（wait and scan），平均隨訪時(shí)間（248.1±149.3）d。初診時(shí)腫瘤最大徑為（8.8±3.8）mm；聽(tīng)力A級(jí)者3例、B級(jí)4例、C級(jí)4例、D級(jí)6例。腫瘤生長(zhǎng)速度為（2.4±3.6）mm/a，其中7例（41.2%）腫瘤生長(zhǎng)，10例（58.8%）腫瘤穩(wěn)定。在有可測(cè)聽(tīng)力的11例患者中，6例（54.5%）維持原聽(tīng)力分級(jí)，3例（27.3%）出現(xiàn)聽(tīng)力分級(jí)好轉(zhuǎn)（2例B到A，1例C到B），2例（18.2%）出現(xiàn)聽(tīng)力分級(jí)下降（1例A到B，1例C到D）。

其余39例患者初診時(shí)腫瘤最大徑為（19.1±9.7）mm，聽(tīng)力A級(jí)者4例、B級(jí)15例、C級(jí)10例、D級(jí)10例，因個(gè)人原因致手術(shù)等待時(shí)間為（274.2±364.3）d。腫瘤生長(zhǎng)速度為（5.3±5.0）mm/a，其中28例（71.8%）腫瘤生長(zhǎng)，10例（25.6%）腫瘤穩(wěn)定，1例（2.6%）腫瘤縮?。?0歲女性）。在有可測(cè)聽(tīng)力的29例患者中，10例（34.5%）維持原聽(tīng)力分級(jí)，2例（6.9%）出現(xiàn)聽(tīng)力分級(jí)好轉(zhuǎn)，17例（58.6%）出現(xiàn)聽(tīng)力分級(jí)下降。

2.3 腫瘤大小、臨床癥狀與非囊性變腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)系

在48例非囊性變聽(tīng)神經(jīng)瘤中，如圖1所示為各型腫瘤的生長(zhǎng)情況，其中22例內(nèi)聽(tīng)道內(nèi)型和小型腫瘤（≤10 mm）的生長(zhǎng)速度較26例中型及以上腫瘤（>10 mm）顯著緩慢［（2.1±3.6）mm/avs（4.8±4.7）mm/a，P=0.031］。各年齡段患者腫瘤的生長(zhǎng)速度如圖2所示，其中60歲及以上患者的腫瘤生長(zhǎng)速度顯著低于60歲以下的患者［（1.7±3.1）mm/avs（4.2±4.6）mm/a，P=0.040］。

圖1 不同大小的非囊性變聽(tīng)神經(jīng)瘤的生長(zhǎng)速度Fig 1 Growth ratesof non-cystic acoustic neuromawith different sizes

圖2 不同年齡非囊性變聽(tīng)神經(jīng)瘤患者的腫瘤生長(zhǎng)速度Fig 2 Tumor growth ratesin the patientswith non-cystic acoustic neuroma of different ages

本組非囊性變腫瘤患者中，有突聾病史者與無(wú)突聾病史者間、有耳鳴病史者與無(wú)耳鳴者間、有眩暈病史者與無(wú)眩暈者間，初診時(shí)不同聽(tīng)力分級(jí)患者間的腫瘤生長(zhǎng)速度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。腫瘤生長(zhǎng)速度與初診時(shí)純音聽(tīng)力測(cè)試結(jié)果（r=-0.121，P=0.235）及言語(yǔ)識(shí)別率（r=0.161，P=0.141）無(wú)相關(guān)性。其他臨床因素如不同患側(cè)、不同性別間的腫瘤生長(zhǎng)速度差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05，表2）。

表2 不同臨床特征非囊性變聽(tīng)神經(jīng)瘤患者腫瘤生長(zhǎng)速度的比較Tab 2 Comparison of tumor growth rates in the non-cystic acoustic neuroma patients with different clinical features

3 討論

國(guó)內(nèi)聽(tīng)神經(jīng)瘤的治療方式已與國(guó)際接軌，主要采用手術(shù)治療、影像學(xué)隨訪觀察、立體定向放療等。雖然國(guó)外已有大量聽(tīng)神經(jīng)瘤生長(zhǎng)的觀察性研究，但涉及大型聽(tīng)神經(jīng)瘤及國(guó)內(nèi)患者聽(tīng)神經(jīng)瘤生長(zhǎng)規(guī)律的數(shù)據(jù)資料仍然缺乏?？紤]到散發(fā)性聽(tīng)神經(jīng)瘤的自然生長(zhǎng)規(guī)律對(duì)非手術(shù)治療期間的決策改變有重要意義，且能有助于分析立體定向放療的效果，本課題組開(kāi)展了此次回顧性研究。

聽(tīng)神經(jīng)瘤的囊性變意味著腫瘤有快速生長(zhǎng)傾向［14］。國(guó)外文獻(xiàn)［2，7，15］報(bào)道囊性變聽(tīng)神經(jīng)瘤生長(zhǎng)速度為（6.1±3.1）mm/a，而非囊性變腫瘤生長(zhǎng)速度為2～3 mm/a。本研究病例中囊性變聽(tīng)神經(jīng)瘤的生長(zhǎng)速度亦顯著高于非囊性變組，與國(guó)外人群的結(jié)果一致。本組病例的非囊性變腫瘤生長(zhǎng)速度為（3.6±4.4）mm/a，略高于國(guó)外報(bào)道，可能因?yàn)椴糠殖踉\內(nèi)聽(tīng)道內(nèi)型及小型腫瘤患者確診后失隨訪，導(dǎo)致無(wú)癥狀或輕癥（多數(shù)生長(zhǎng)慢）患者缺失，引起結(jié)果偏倚。若單純考慮初診后主動(dòng)采取觀察隨訪策略的患者，其腫瘤生長(zhǎng)速度為（2.4±3.5）mm/a，與國(guó)外報(bào)道相近。而本研究的非囊性變腫瘤中，內(nèi)聽(tīng)道內(nèi)型及小型聽(tīng)神經(jīng)瘤生長(zhǎng)速度的確相對(duì)較慢，直徑≥20 mm的聽(tīng)神經(jīng)瘤生長(zhǎng)速度快，與Fucci等［5］報(bào)道相符。

年齡與腫瘤生長(zhǎng)速度的關(guān)系目前尚無(wú)定論。Sanna M團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)>40歲患者腫瘤生長(zhǎng)速度要顯著高于≤40歲的患者［7］，而本研究發(fā)現(xiàn)≥60歲組的患者腫瘤生長(zhǎng)相對(duì)較慢，但也有研究發(fā)現(xiàn)年齡與腫瘤生長(zhǎng)速度無(wú)關(guān)［16］。因此這兩者之間的關(guān)系需要結(jié)合腫瘤生物學(xué)特性進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究中，是否有突聾、耳鳴、眩暈病史患者的腫瘤生長(zhǎng)速度間無(wú)顯著差異；初始聽(tīng)力情況與腫瘤生長(zhǎng)速度無(wú)顯著相關(guān)，這與Rosenberg等［17］和Jethanamest等［18］報(bào)道的結(jié)果相符，可能與聽(tīng)神經(jīng)瘤生長(zhǎng)模式多變有關(guān)，因此初診時(shí)無(wú)法通過(guò)臨床表現(xiàn)來(lái)預(yù)測(cè)聽(tīng)神經(jīng)瘤的生長(zhǎng)速度。

對(duì)于本研究中有可測(cè)聽(tīng)力的內(nèi)聽(tīng)道內(nèi)型及小型腫瘤患者，在平均8個(gè)月左右的隨訪期后近82%未出現(xiàn)聽(tīng)力下降，與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道［19］接近；而在有可測(cè)聽(tīng)力的中型及以上腫瘤患者中，僅41.4%患者能在相近時(shí)間段內(nèi)未出現(xiàn)聽(tīng)力下降。其他研究［20-21］報(bào)道聽(tīng)神經(jīng)瘤術(shù)后總體聽(tīng)力保留率在31%～35%，其中聽(tīng)力為AAO-HNSA級(jí)的小型聽(tīng)神經(jīng)瘤患者，術(shù)后2～5年聽(tīng)力保留率相對(duì)較好（中等水平，>50%～75%），但10年后聽(tīng)力保留率有所下降（較低水平，>25%～50%）；對(duì)于采取觀察隨訪的聽(tīng)神經(jīng)瘤患者，2年后聽(tīng)力保留率較高（較高水平，>75%～100%），但呈明顯逐年下降的趨勢(shì)，5年后聽(tīng)力保留率呈中等水平，10年后呈較低水平。本中心前期研究［22］表明，有可測(cè)聽(tīng)力的內(nèi)聽(tīng)道內(nèi)型及小型聽(tīng)神經(jīng)瘤患者的術(shù)后聽(tīng)力保留率為60%，而本組同類患者的同期聽(tīng)力保留率近82%，因此對(duì)于該類患者可建議先觀察隨訪，對(duì)其短期內(nèi)維持原有生活質(zhì)量有一定幫助。

金寨縣紅色旅游主要營(yíng)銷的重點(diǎn)放在新中國(guó)成立前該縣紅色旅游方面，例如各種紅軍舊址與名人故居，卻不知還有一處六安紅軍郵局。六安紅軍郵局位于金寨縣湯家匯鎮(zhèn)老街上徐氏宗祠——赤城縣郵政局遺址。在炮火硝煙中誕生的中華蘇維埃赤色郵政六安紅軍郵局，印證著紅軍的足跡，是目前中國(guó)僅存兩處的紅軍郵局之一，在中國(guó)郵政史上，是不可替代的寶貴文物。此處不僅安徽人知道的不多，即使在六安本地也鮮為人知，六安紅軍郵局可以與當(dāng)?shù)氐奈幕a(chǎn)品結(jié)合，并在原有基礎(chǔ)上加以創(chuàng)新，開(kāi)發(fā)出具有特色的旅游產(chǎn)品。

本研究初步對(duì)國(guó)內(nèi)聽(tīng)神經(jīng)瘤患者的生長(zhǎng)模式進(jìn)行分析，研究例數(shù)和隨訪時(shí)間有一定局限性，進(jìn)一步的長(zhǎng)時(shí)間隨訪和大樣本量研究能更好地完善上述結(jié)果。

綜上所述，囊性聽(tīng)神經(jīng)瘤生長(zhǎng)較快，建議盡早進(jìn)行手術(shù)切除。內(nèi)聽(tīng)道內(nèi)型及橋小腦角最大徑≤10 mm或年齡60歲及以上的患者腫瘤一般生長(zhǎng)較慢，可酌情采用影像學(xué)隨訪觀察等方式，且短期聽(tīng)力下降的風(fēng)險(xiǎn)較小。本研究初步觀察了中國(guó)人群聽(tīng)神經(jīng)瘤短期自然生長(zhǎng)規(guī)律，可為聽(tīng)神經(jīng)瘤的個(gè)性化治療、與立體定向放療的結(jié)果作對(duì)比提供一定依據(jù)。

參·考·文·獻(xiàn)

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