MLL基因重排陽性的兒童急性白血病患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析

劉 青，張 娜，邵靜波，李 紅，陳 凱，杜成坎，王 真，蔣 慧

1.上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/上海市兒童醫(yī)院血液腫瘤科，上海 200040；2.上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/上海市兒童醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海200040

混合譜系白血病（mixed linage leukemia，MLL）基因位于11號(hào)染色體長臂2區(qū)3帶（11q23），其重排導(dǎo)致與“伙伴”基因的融合，從而轉(zhuǎn)錄出融合基因轉(zhuǎn)錄本，并編碼相應(yīng)的蛋白，可引起造血祖細(xì)胞的異常自我更新和表觀遺傳調(diào)控紊亂，從而誘發(fā)白血病的發(fā)生，是惡性血液病常出現(xiàn)的基因之一?？梢娪?5%～20%兒童急性髓細(xì)胞性白血病（acute myeloid leukemia，AML）和2.5%～5%的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL），在嬰幼兒急性白血?。╝cute leukemia，AL）中占75%［1］。

MLL基因重排（MLLrearrangement，MLL-r）是AL預(yù)后不良的獨(dú)立因素，這類患者具有發(fā)病年齡較小、高白細(xì)胞、多器官浸潤、常規(guī)化學(xué)治療（化療）難以緩解、緩解后極易復(fù)發(fā)、生存期短等特點(diǎn)。但針對(duì)不同年齡階段及不同“伙伴”融合基因患者的預(yù)后仍存在爭議。目前的聯(lián)合化療和異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）使這類患者的生存率有所提高，但總體治療效果仍不理想，新的靶向藥物和細(xì)胞免疫治療有望改善MLL-r陽性白血病患兒的預(yù)后［2］。本研究擬通過分析MLL-r陽性的AL患兒的臨床、實(shí)驗(yàn)室資料及生存情況，探討該類患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2009年1月1日至2019年12月31日上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院收治的初發(fā)兒童AL患者633例，依據(jù)世界衛(wèi)生組織（Word Health Organization，WHO）（2008）診斷分型標(biāo)準(zhǔn)確診為ALL患者498例和AML患者135例，并經(jīng)熒光原位雜交（fluorescencein situhybridization，F(xiàn)ISH）檢測和/或?qū)崟r(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（real-time polymerase chain reaction，RT-PCR），明確45例MLL-r的患兒為研究對(duì)象。

1.2 臨床診斷

臨床診斷通過細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢查。形態(tài)學(xué)檢查采用骨髓細(xì)胞學(xué)及免疫組化。免疫分型采用直接免疫熒光標(biāo)記法，流式細(xì)胞儀canto2（Biosciences，美國）進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化檢測。MLL-r采用FISH和RT-PCR檢測，RT-PCR法采用上海源奇生物科技公司的試劑盒，可檢測MLL-AF9、MLL-AF6、MLLAF4、MLL-AF10、MLL-ELL、MLL-ENL、MLL-AF1q、MLL-AF17等11種MLL相關(guān)融合基因。染色體核型分析采用G顯帶技術(shù)，核型描述按《人類細(xì)胞遺傳學(xué)國際命名體制（ISCN2009）》［3］。2015年后收治的患者采用一代測序法檢測ALL及AML常見基因突變，包括：tumor protein 53 gene（TP53）、paired-box domain gene 5（PAX5）、janus kinase 1 gene（JAK1）、janus kinase 2 gene（JAK2）、plant homeodomain finger gene 6（PHF6）、cytokine receptor-like factor 2（CRLF2）、notch 1 gene（NOTCH1）、fms-related tyrosine kinase 3 gene（FLT3）、nucleophosmin 1 gene（NPM1）、receptor tyrosine kinase gene（c-Kit）、CCAAT enhancer binding protein α gene（CEBPA）、isocitrate dehydrogenase 1（IDH1）、DNA methyltransferase 3A gene（DNMT3A）、additional sex combs-like 1 gene（ASXL1）、neuroblastoma RASviral oncogene homolog gene（NRAS）、tet methylcytosine dioxygenase 2（TET2）、histone-modifying CREB-binding protein gene（CREBBP）和Casitas B-lineage lymphoma proto-oncogene（CBL）等，篩查出陽性者采用二代測序法進(jìn)行定量。

1.3 治療方案

1.3.1 AML治療方案 所有入組AML對(duì)象均采用上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院AML治療方案（SCH-AML方案）［4］，臨床應(yīng)用通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：2010R030-F01），患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.3.2 ALL治療方案 所有入組ALL對(duì)象按收治時(shí)間分別采用CCCG-ALL2005方案［5］（2009年1月—2014年12月）和CCCG-ALL2015方案［6］（2015年1月—2020年10月）進(jìn)行治療，臨床應(yīng)用通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：2015R037-F01）。

1.3.3 allo-HSCT ALL高危組患兒若有合適配型供者，建議在緩解后3個(gè)月左右行allo-HSCT；AML高危組患兒若有合適配型供者，建議在完成誘導(dǎo)Ⅱ或鞏固療程Ⅰ后行allo-HSCT；所有復(fù)發(fā)患者均建議行allo-HSCT。

1.4 療效評(píng)估

療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第3版［7］。無事件生存（event-free survival，EFS）定義為從診斷到第一次事件發(fā)生或末次隨訪時(shí)間，事件包括復(fù)發(fā)、死亡與未緩解?？偵嫫冢╫verall survival，OS）定義為從診斷起至死亡或末次隨訪時(shí)間。本研究隨訪終點(diǎn)為2020年10月31日，中位隨訪時(shí)間26個(gè)月（2～138個(gè)月）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)使用SPSS 23.0軟件進(jìn)行分析。定量資料以x±s表示；定性資料用頻數(shù)（百分率）表示，2組樣本率的比較采用四格表的χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存率的分析并繪制生存曲線，組間生存率的比較采用Log-rank檢驗(yàn)，單因素分析P<0.05的因素歸入COX回歸模型進(jìn)行多因素分析，以確定獨(dú)立預(yù)后因素。P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

45例MLL-r陽性患者占收治AL患者總數(shù)的7.1%（45/633）。男23例，女22例，診斷時(shí)中位年齡29個(gè)月（3～136個(gè)月）。ALL 27例，AML 18例，占同期患兒的比例分別為5.4%（27/498）和13.3%（18/135），2組患兒MLL-r檢出率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.067，P=0.002）。MLL-r陽性的ALL組和AML組患兒中年齡≤1歲的分別有11例（40.7%）和2例（11.1%），初發(fā)時(shí)的白細(xì)胞（white blood cell，WBC）數(shù)≥50×109/L的患兒分別有17例（62.9%）和5例（27.8%），2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=4.615，P=0.032；χ2=5.351，P=0.021），2組患兒性別分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.534，P=0.465）。

2.2 形態(tài)學(xué)和免疫分型

ALL患者中B-ALL患者24例，T-ALL患者3例，其中早期前體B-ALL患者19例（79.2%），普通B-ALL患者5例（20.8%）。AML患者中M5型患者14例（77.8%），M4型患者3例（16.7%），M2型患者1例（5.5%），M4和M5型患者共占94.4%（17/18）。

2.3 細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)特征

45例MLL-r陽性患兒通過染色體核型分析檢出異常核型30例（66.7%），正常核型10例（22.2%），5例（11.1%）因培養(yǎng)細(xì)胞生長不良無法分析（表1）。異常核型中包括11號(hào)染色體易位26例，檢出率為4.1%（26/633），F(xiàn)ISH對(duì)MLL-r的檢出率為7.1%（45/633），2種方法檢出率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.387，P=0.020）。RT-PCR方法檢測MLL的伙伴基因（表1），ALL患兒中檢出MLL/AF4的16例（59.2%），其中年齡小于1歲的患兒11例（68.7%），非MLL/AF4組年齡小于1歲的患兒3例（27.3%），二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.492，P=0.034）。AML患兒中檢出MLL/AF9的6例（33.3%）。

表1 45例MLL-r兒童AL患者的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)特征［n（%）］Tab 1 Cytogenetic and molecular characteristics of 45 AL children with MLL-r［n（%）］

2.4 基因突變分析

共27例MLL-r患兒采用基因測序方法檢測了常見的突變基因，8例（占29.6%）患兒檢出基因突變。其中16例ALL患兒中有5例（占31.2%）突變基因陽性，包括CREBBP突變1例、NRAS突變1例、NOTCH1突變1例、CRLF2突變1例、TP53突變1例。11例AML患兒中有3例（占27.3%）突變基因陽性，包括NRAS突變1例，NRAS并FLT3突變1例，TET2并CBL突變1例。

2.5 預(yù)后分析

2.5.1 療效分析 45例患兒中，3例ALL確診后放棄治療，其余42例均完成誘導(dǎo)化療。僅1例嬰兒ALL患兒誘導(dǎo)治療未緩解后放棄，余41例患兒均經(jīng)誘導(dǎo)治療緩解，完全緩解（complete response，CR）率97.6%。中位隨訪時(shí)間26個(gè)月（2～138個(gè)月），中位EFS和OS時(shí)間分別為21個(gè)月和24.5個(gè)月，3年EFS和OS率分別為（41.8±9.4）%和（60.9±9.3）%。24例ALL患兒的中位EFS和OS時(shí)間分別為21.5個(gè)月和28個(gè)月，3年EFS和OS率分別為（44.3±11.7）%和（58.2±12.1）%（圖1），其中2例分別在診斷后2個(gè)月和14個(gè)月時(shí)因早期感染死亡，1例誘導(dǎo)化療未緩解后死亡。18例AML患兒中位EFS和OS時(shí)間分別為16個(gè)月和23個(gè)月，2年EFS和OS率分別為（36.5±15.8）%和（64.7±14.5）%（圖2）。2組患兒EFS及OS比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.182，χ2=0.081；P=0.670，P=0.776）。

圖1 MLL-r ALL患兒的EFS和OSFig 1 EFSand OSof MLL-r ALL patients

圖2 MLL-r AML患兒的EFS和OSFig 2 EFSand OSof MLL-r AML patients

2.5.2 復(fù)發(fā)情況分析 本組42例長期隨訪患兒，復(fù)發(fā)15例，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為17個(gè)月（2～38個(gè)月），累積復(fù)發(fā)率為54%（圖3）。ALL患兒復(fù)發(fā)8例，其中骨髓復(fù)發(fā)7例，睪丸復(fù)發(fā)1例，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為20個(gè)月（2～36個(gè)月），3年累積復(fù)發(fā)率為48.4%。AML患兒復(fù)發(fā)7例，均為骨髓復(fù)發(fā)，其中1例骨髓并中樞復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為16個(gè)月（5～38個(gè)月），2年累積復(fù)發(fā)率為63.9%。ALL組與AML組累積復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.716，P=0.398）。

圖3 MLL-r白血病患兒的累積復(fù)發(fā)率Fig 3 Cumulative relapse rate in patientswith MLL-r abnormalities

2.5.3 alb-HSCT 共有8例患兒行allo-HSCT，其中6例為復(fù)發(fā)后移植，另2例高危AML患兒CR1后移植。ALL患兒4例均于復(fù)發(fā)后行HSCT，1例死于移植后急性移植物抗宿主病，1例目前持續(xù)緩解18個(gè)月，2例二次復(fù)發(fā)。2例二次復(fù)發(fā)患者均行嵌合抗原受體T細(xì)胞治療（chimeric antigen receptor engineered T cell，CAR-T）后達(dá)CR3，其中1例于CAR-T細(xì)胞治療后7個(gè)月第3次復(fù)發(fā)，另1例目前持續(xù)緩解3個(gè)月計(jì)劃近期二次移植。AML患兒中2例復(fù)發(fā)后和2例CR1行造血干細(xì)胞移植，目前無病均存活。

2.5.4MLL-r陽性患兒EFS的影響因素單因素分析 通過Kaplan-Meier法分析影響42例MLL-r陽性AL患兒EFS的因素，結(jié)果提示：發(fā)病時(shí)的年齡≤1歲、白細(xì)胞數(shù)≥50×109/L、血小板數(shù)≤30×109/L是影響MLL-r陽性ALL患兒EFS的預(yù)后因素。將P<0.05的因素納入COX回歸模型進(jìn)行多因素分析，發(fā)現(xiàn)起病時(shí)的白細(xì)胞數(shù)（RR=6.113，95%CI0.017～1.050，P=0.013）為影響MLL-r陽性ALL患兒EFS的獨(dú)立預(yù)后因素。但單因素分析影響MLL-r陽性AML患兒EFS的預(yù)后因素差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。另外對(duì)18例AML患者進(jìn)行治療后MLL-r轉(zhuǎn)陰時(shí)間分析，>2個(gè)療程轉(zhuǎn)陰與≤2個(gè)療程轉(zhuǎn)陰對(duì)患兒EFS無影響（χ2=0.000，P=0.983）。

表2 單因素分析影響MLL-r AL患兒的EFS的預(yù)后因素Tab 2 Effectsof different prognostic factorson the survival ratesof MLL-r AL patients

3 討論

MLL-r是造血系統(tǒng)惡性腫瘤常見的遺傳學(xué)改變，其易位形成的MLL融合蛋白引起轉(zhuǎn)錄調(diào)控異常及誘導(dǎo)下游目的基因如HOX、EPHA7、MEIS、PBX等異常表達(dá)，從而影響造血分化，導(dǎo)致白血病的發(fā)生［8］。這類白血病通常表現(xiàn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)高、常規(guī)化療不敏感、緩解后易復(fù)發(fā)、平均生存期短等，已成為AL中的一個(gè)特殊亞型。WHO已將其列為11q23/MLL白血?。?］，對(duì)其進(jìn)行檢測對(duì)這類白血病的診斷及預(yù)后判斷有重要意義。MLL-r見于5%～10%的兒童AL患兒，嬰幼兒是一個(gè)高發(fā)群體［10］。本研究MLL-r的檢出率為7.1%，中位年齡為29個(gè)月（3～136個(gè)月），發(fā)病年齡以嬰幼兒為主。在ALL和AML患兒的檢出率分別為5.4%和13.3%，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002），與文獻(xiàn)［10］報(bào)道的發(fā)生率大致相符。MLL-r在AML患兒中的發(fā)生率高于ALL，這也可能是AML患兒預(yù)后比ALL差的一個(gè)原因。與MLL-r AML患兒相比，本研究MLL-r ALL患兒發(fā)病時(shí)年齡較小，高白細(xì)胞數(shù)發(fā)生率高，與北歐的一項(xiàng)對(duì)1 425名0～14.9歲的兒童白血病的研究［11］數(shù)據(jù)一致。

作為AL的一個(gè)亞組，MLL-r可能與某些表型特征相關(guān)。文獻(xiàn)［12］報(bào)道在MLL-r B-ALL患兒中，免疫表型多為pro-B ALL，是MLL-r ALL的不良預(yù)后因素。本研究MLL-r ALL患兒中pro-B ALL占79.2%，3年的EFS率為（40.5±13.7）%，非pro-B ALL患兒3年的EFS率為（68.6±18.6）%，但二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.547），可能與本組患兒隨訪時(shí)間較短有關(guān)。在AML中11號(hào)染色體長臂的異常在單核細(xì)胞系祖細(xì)胞的分化和成熟過程中起著重要的調(diào)控作用，所以MLL-r AML患者的FAB分型與M4/M5具有高度相關(guān)性［13］。本研究18例AML患兒中M4/M5有17例，占94.4%。提示有必要對(duì)所有新發(fā)的M4/M5患兒進(jìn)行MLL基因異常的篩查。

本研究比較FISH與染色體核型分析方法對(duì)MLL-r的檢出率，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.020）。染色體核型分析能明確伙伴染色體，但易受細(xì)胞培養(yǎng)條件和實(shí)驗(yàn)室環(huán)境影響，因此存在漏檢的可能性。FISH技術(shù)幾乎能夠檢出所有的MLL-r患者，周期短、敏感性強(qiáng)，但由于受探針的限制，無法檢測出MLL的伙伴基因。結(jié)合RTPCR方法，本中心可檢測MLL/AF9、MLL/AF6、MLL/AF4、MLL/AF10、MLL/ELL、MLL/ENL、MLL/AF1q、MLL/AF17等11種MLL相關(guān)融合基因，彌補(bǔ)了FISH方法的不足。ALL患兒MLL的伙伴基因以AF4為主，占59.2%，并且AF4組年齡小于1歲的患兒占68.7%，與非AF4組小于1歲的患兒數(shù)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.034）。AML患兒MLL的伙伴基因以AF9為主，占33.3%。有臨床研究［14］表明MLL的伙伴基因是最終白血病表型的主要決定因素，MLL/AF4主要與淋巴系惡性腫瘤有關(guān)，而MLL/AF9更多地導(dǎo)致髓系惡性腫瘤，本研究結(jié)果與其一致。

研究［15］報(bào)道，超過45%的MLL-r陽性的白血病患兒同時(shí)合并基因突變，最常見的突變涉及RAS通路，如NRAS、KRAS、PTPN11等。這些突變對(duì)MLL-r陽性白血病的預(yù)后影響存在爭議，但將來有可能成為治療的新靶點(diǎn)［16］。本研究對(duì)27例ALL患者進(jìn)行突變基因檢測，8例陽性（占29.6%）。低于文獻(xiàn)報(bào)道的原因，可能與檢測方法的敏感度有關(guān)。其預(yù)后意義有待于累積病例及延長隨訪時(shí)間來進(jìn)一步研究。

MLL-r陽性白血病患者對(duì)化療不敏感，且緩解后易復(fù)發(fā)，平均生存期短。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）將除MLL/AF9以外的其他MLL-r歸為AML的預(yù)后不良因素，復(fù)發(fā)率為47%～100%，生存率為0～45%［17］。對(duì)于MLL-r ALL也被歸為高危組，生存率為50%～60%［18］。這類患兒單用化療，由于復(fù)發(fā)率高，長期生存率很差。本組MLL-r ALL和MLL-r AML患兒EFS和OS率均低于本中心前期研究中ALL和AML患兒5年的EFS率（74.8%和56.5%）和OS率（82.6%和69.6%）［4-5］，同時(shí)本組MLL-r AML患兒2年EFS率也低于本中心前期研究中M4/M5患兒3年EFS率（51.9%）［19］，提示M4/M5伴有MLL-r可能是兒童AML預(yù)后更差的因素。

目前已被證明發(fā)病時(shí)的年齡、白細(xì)胞數(shù)、CD10是否表達(dá)、對(duì)潑尼松的治療反應(yīng)是影響MLL-r ALL預(yù)后的因素［20］。80%～90%的MLL-r患者經(jīng)誘導(dǎo)化療會(huì)進(jìn)入緩解狀態(tài)，但復(fù)發(fā)率高（50%～60%）；最常見的復(fù)發(fā)部位是骨髓，加強(qiáng)化療可降低復(fù)發(fā)率，但同時(shí)也會(huì)增加治療相關(guān)的并發(fā)癥和死亡率［21］。文獻(xiàn)報(bào)道，大于1歲的MLL-r ALL患兒的預(yù)后比嬰兒好（5年EFS 60%vs42.3%），但仍比MLL-r陰性的兒童差（5年EFS為92%）［22］，而MLLr陽性的嬰兒AML并沒有比MLL-r陰性者有更差的預(yù)后［23］。本組患兒的誘導(dǎo)緩解率為97.6%，與國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道相仿［24］；復(fù)發(fā)率為35.7%，略低于文獻(xiàn)［14］；ALL組年齡≤1歲的患兒預(yù)后比>1歲患兒差（P=0.028），3年EFS率 分 別 為（28.6±17.1）%。和（49.6±15.1）%，而 在AML組并沒有顯示出這種差異。本研究白細(xì)胞數(shù)≥50×109/L和<50×109/L的ALL患兒3年的EFS率分別為（29.1±12.2）%和（75±21.7）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.024），而AML組差異則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

MLL的伙伴基因有80多個(gè)，可以導(dǎo)致130多種不同的重排［14］。既往研究顯示，ALL中MLL/AF4融合與較差的生存相關(guān)［25］，AML中MLL/AF9有中間到良好的預(yù)后［26］。但也有臨床研究并未發(fā)現(xiàn)MLL-r AL患者的復(fù)發(fā)或存活與任何特定融合伙伴有顯著的關(guān)聯(lián)。來自15個(gè)國家的11個(gè)研究組的756名MLL-r AML患者融合伙伴與結(jié)果之間關(guān)系的meta分析表明，OS差異很大，這項(xiàng)研究沒有證實(shí)以前報(bào)道的MLL-AF9易位的可能的“良好風(fēng)險(xiǎn)”特征［26］。這可能與MLL-r白血病通常不采用統(tǒng)一的治療方案有關(guān)。盡管有很多的融合伙伴存在，目前MLL-r白血病主要根據(jù)表型（AML與ALL）和年齡（嬰兒白血?。┻M(jìn)行管理，大多數(shù)的臨床危險(xiǎn)度分層沒有考慮融合伙伴。本研究ALL患兒中AF4與非AF4組3年的EFS率分別為（36.6±14.1）%和（53.3±20.5）%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AML中AF9與非AF9組2年EFS率分別為（37.5±28.6）%和（34.1±18.7）%，與上述文獻(xiàn)報(bào)道相仿。

傳統(tǒng)的化療已被證明不足以改善MLL-r白血病患者的預(yù)后，而造血干細(xì)胞移植可將復(fù)發(fā)率降低到30%～40%，生存率提高到50%～60%［27］。日本的一項(xiàng)研究對(duì)132例具有MLL-r的嬰兒ALL患者的allo-HSCT進(jìn)行分析，顯示移植后5年OS率為（67.4±4.5）%［28］。但也有報(bào)道對(duì)于初診的MLL-r ALL患者，allo-HSCT后5年EFS率僅為48.8%，并沒有讓MLL-r初診患者獲益［29］，所以allo-HSCT可能是復(fù)發(fā)患者有效的治療手段。CAR-T可使復(fù)發(fā)ALL患者達(dá)到再次緩解，但緩解狀態(tài)持續(xù)時(shí)間有限，需要進(jìn)一步橋接造血干細(xì)胞移植［30］。本組4例ALL患兒復(fù)發(fā)后行allo-HSCT，其中2例二次復(fù)發(fā)，均于再復(fù)發(fā)后行CAR-T治療緩解，其中1例于CAR-T治療后7個(gè)月第3次復(fù)發(fā)，另1例目前CAR-T治療后3個(gè)月仍為緩解狀態(tài)，計(jì)劃行二次移植。Chen［31］等報(bào)道的CR1中的allo-HSCT對(duì)改善MLL-r AML患者的OS（39%vs13%，P<0.001）和無復(fù)發(fā)生存率（40%vs10%，P<0.001）有顯著的好處。本組4例MLL-r AML行allo-HSCT，2例高?；颊逤R1，2例復(fù)發(fā)患者CR2，目前均處于緩解狀態(tài)；其中1例隨訪超過5年目前仍存活，另3例隨訪時(shí)間較短，還需要延長隨訪時(shí)間來進(jìn)一步觀察預(yù)后。

MLL-r陽性的兒童急性白血?。ˋLL和AML）緩解率尚可，但復(fù)發(fā)率高，總體生存率低。MLL-r ALL患兒發(fā)病時(shí)的白細(xì)數(shù)≥50×109/L是預(yù)后不良的獨(dú)立因素。allo-HSCT和CAR-T有望改善這部分患兒的預(yù)后，但還需要大樣本、多中心的臨床研究來證實(shí)。

參·考·文·獻(xiàn)

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