中樞神經(jīng)系統(tǒng)臨床用PET顯像劑的研究進(jìn)展

鄧虞嬌，朱 華，楊 志，彭志平，賈建華

(1.重慶醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院放射醫(yī)學(xué)與腫瘤學(xué)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400016；2.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所 核醫(yī)學(xué)科 惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)是人體最精細(xì)、結(jié)構(gòu)和功能最復(fù)雜的系統(tǒng)之一，正電子發(fā)射斷層顯像(PET)是一種核醫(yī)學(xué)顯像手段，相對(duì)于傳統(tǒng)的顯示腦解剖學(xué)病變的CT(計(jì)算機(jī)X線斷層攝影)、MRI(磁共振成像)等影像學(xué)檢查，PET能更多的顯示腦功能方面的病變。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病種類繁多，包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、中風(fēng)、阿爾茨海默癥、抑郁癥等，每種疾病顯示了不同的代謝異常與分子變化，PET顯像可選擇不同的顯像劑用來(lái)顯示這些異常的變化，從而對(duì)疾病進(jìn)行診斷與療效評(píng)價(jià)，尤其是對(duì)近年來(lái)發(fā)病率不斷上升的腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、精神疾病的早期診斷更有非常重要的臨床價(jià)值。另外，多模態(tài)分子顯像是通過(guò)融合PET、MRI、光聲顯像等多種顯像技術(shù)，從分子水平上獲得生物體信息，彌補(bǔ)單一顯像方式的不足。影像組學(xué)是臨床大數(shù)據(jù)、基因和醫(yī)學(xué)影像有機(jī)融合的產(chǎn)物，利用人工智能方法，從影像中高通量地提取大量影像信息，實(shí)現(xiàn)靶器官分割、特征提取與模型建立。因此，PET顯像劑正朝著多模態(tài)分子顯像、影像組學(xué)和人工智能方向發(fā)展。本文以顯像劑的不同靶點(diǎn)將目前已經(jīng)應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)PET顯像劑分成代謝類、受體類、神經(jīng)遞質(zhì)及轉(zhuǎn)運(yùn)體類和其他類進(jìn)行綜述，并就相關(guān)的多模態(tài)分子顯像及影像組學(xué)的發(fā)展進(jìn)行闡述。

1 代謝類顯像劑

1.1 糖代謝類顯像劑

葡萄糖是大腦重要能源物質(zhì)，通過(guò)細(xì)胞膜上促葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUTs)和鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLTs)運(yùn)輸入胞。2-[18F]Fluoro-2-deoxy-D-glucose (2-18F-FDG) 是經(jīng)典的糖代謝類顯像劑，經(jīng)細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入細(xì)胞，優(yōu)點(diǎn)是攝取率和敏感性高，缺點(diǎn)是特異性與選擇性較低。Methyl 4-deoxy-4-[18F]fluoro-β-D-glucopyranoside(Me-418FDG) 是新型糖代謝類顯像劑，經(jīng)腫瘤細(xì)胞膜上SGLTs入胞。較2-18F-FDG而言，Me-4-18FDG敏感性和特異性更高，主要應(yīng)用于腦部腫瘤探測(cè)和分級(jí)[1]。有研究對(duì)大樣本量的阿爾茨海默癥(AD)患者和輕度認(rèn)知障礙(MCI)患者進(jìn)行了18F-FDG PET顯像，利用影像組學(xué)技術(shù)高通量提取大量圖像信息，極大提高了AD和MCI診斷的準(zhǔn)確率[2]。除2-18F-FDG和Me-418FDG，已進(jìn)入臨床研究的糖代謝類顯像劑還有6-[18F]Fluoro-6-deoxy-D-glucose(6-18F-FDG)[3]、2-Deoxy-2-18F-fluoro-D-mannose (18F-FDM)[4]、2-[18F]Fluoro-2-deoxy-D-galactose(18F-FDGal)[5]等。相比于2-18F-FDG取代2號(hào)位上羥基，6-18F-FDG取代的是6號(hào)位上的羥基，后者對(duì)己糖激酶的親和力更高；18F-FDM是18F-FDG的異構(gòu)體，兩者在腫瘤內(nèi)濃聚程度相似，但18F-FDM的腦攝取率更低，血液清除率更快；18F-FDGal是18F標(biāo)記的半乳糖類似物，可量化代謝功能，但目前在神經(jīng)系統(tǒng)應(yīng)用不多。

1.2 氨基酸代謝類顯像劑

氨基酸是大腦必需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，作為前體合成蛋白質(zhì)，再轉(zhuǎn)化成神經(jīng)受體、神經(jīng)遞質(zhì)、酶等。常用的氨基酸代謝類顯像劑有11C-methionine(11C-MET)、11C-tyrosine(11C-TYR)、18F-fluoro-ethyl-tyrosine(18F-FET)、3H-methionine(3H-MET)[6]，主要應(yīng)用于原發(fā)性膠質(zhì)瘤的診斷、分級(jí)和預(yù)后。目前研究熱點(diǎn)是利用11C-MET在良性顱內(nèi)病變部位也有攝取的特點(diǎn)降低誤診率與不必要的外科手術(shù)[7]。有臨床研究報(bào)道，Cis-4-[18F]fluoro-D-proline(D-cis-[18F]FPro)是一種敏感的PET示蹤劑，能用于監(jiān)測(cè)帕金森綜合征基底節(jié)區(qū)改變[8]。 氟烷基苯丙氨酸類似物2-18F-2-fluoroethyl-L-phenylalanine (2-18F-FELP) 是一種前景較好的腦腫瘤顯像PET示蹤劑，其體內(nèi)外特性好，且與L型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1親和力高[9]。

1.3 磷脂代謝類顯像劑

磷脂能夠維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常結(jié)構(gòu)與功能。膽堿是合成磷脂的前體，在膽堿激酶的催化下，利用三磷酸腺苷中的磷酸，形成磷酸膽堿。磷酸膽堿在大部分腫瘤組織中的含量高，故膽堿攝取率高。有臨床研究對(duì)腦腫瘤伴神經(jīng)纖維瘤病患者進(jìn)行18F-Fluorocholine PET顯像以探究其不同表現(xiàn)[10]。18F-FluoroethylCholine影像組學(xué)主要應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的基因預(yù)測(cè)、診斷和預(yù)后評(píng)估研究[11]。

1.4 核苷酸代謝類顯像劑

核苷酸是細(xì)胞分裂與增殖的原料，在體內(nèi)被胸苷激酶(TK-1)磷酸化后迅速被細(xì)胞攝取，攝取率反映了細(xì)胞生長(zhǎng)水平。常用的核苷酸代謝類顯像劑有3′-deoxy-3′-18F-fluoro-thymidine(18F-FLT)、11C-thymidine(11C-TdR)等，有最新臨床研究評(píng)估了18F-FLT在腦轉(zhuǎn)移病變中價(jià)值[12]。相比18F-FDG，核苷酸代謝類顯像劑在劃分腫瘤與炎癥邊界有優(yōu)勢(shì)，主要應(yīng)用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤和其他腦轉(zhuǎn)移瘤的輔助診斷、增殖監(jiān)測(cè)與療效評(píng)價(jià)。

體內(nèi)物質(zhì)代謝異常表現(xiàn)在多種疾病中，PET代謝顯像劑具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。除上述代謝類顯像劑外，目前進(jìn)入臨床研究的還有氧代謝類顯像劑、銅代謝顯像劑和脂肪酸代謝顯像劑等(表1)。代謝類顯像劑具有廣譜性、高靈敏度的特點(diǎn)，主要用于腦部腫瘤的診斷、分期、手術(shù)方案的選擇、療效評(píng)估以及復(fù)發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的鑒別。不足之處是單一代謝類顯像劑特異性不高，通過(guò)多種顯像劑聯(lián)合使用，有望解決這一問(wèn)題。隨著多模態(tài)影像組學(xué)的發(fā)展，如PET/光聲聯(lián)合顯像[13]，可以對(duì)腦部腫瘤進(jìn)行深層次定位及獲得PET藥物在體內(nèi)包括腫瘤組織在內(nèi)的動(dòng)態(tài)分布和腫瘤攝取情況。目前已有研究利用18F-FET切倫科夫發(fā)光顯像[14]精確繪制膠質(zhì)瘤邊界，效果優(yōu)于5-氨基乙酰丙酸的熒光顯像。

2 受體顯像劑

受體在人體內(nèi)尤其是神經(jīng)系統(tǒng)中起著重要的作用，它的密度及分布與疾病的發(fā)生發(fā)展有密切的聯(lián)系，因此中樞神經(jīng)系統(tǒng)的受體顯像在臨床應(yīng)用中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用，也是目前PET顯像劑研究的一個(gè)主要方向。

2.1 多巴胺(DA)類受體顯像劑

多巴胺受體分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺能通路上，參與調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)、學(xué)習(xí)、記憶。DA受體家族包括D1、D2、D3、D4、D5。D1受體主要分布在紋狀體，D2受體主要分布在尾狀核、伏隔核和嗅結(jié)節(jié)，D3受體主要分布在邊緣區(qū)，D4受體主要分布在前額葉、海馬、杏仁核、丘腦網(wǎng)狀核和下丘腦，D5受體腦內(nèi)表達(dá)較低。目前應(yīng)用于臨床研究的D1受體顯像劑有11C-R-(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine(11C-SCH23390)[15]和11C-8-chloro-7-hydroxy-3-methyl-5-(7-benzofurany-l)-2,3,4,5-tetrahydro-IH-3-benzazepine(11C-NNC112)[16]，其優(yōu)點(diǎn)是能快速聚集在紋狀體，缺點(diǎn)是對(duì)5-HT受體有選擇性，且代謝快。D2受體顯像劑中11C-raclopride[17]和18F-fallypride[18]應(yīng)用廣泛，是研究椎體外系D2受體的合適顯像劑，優(yōu)點(diǎn)是與D2受體結(jié)合選擇性強(qiáng)、動(dòng)力學(xué)快，缺點(diǎn)是易受內(nèi)源性多巴胺替代影響。最新研究表明，杏仁核膽囊收縮素陽(yáng)性神經(jīng)元在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中扮演了重要角色，其主要與伏隔核表達(dá)D2受體的抑制性神經(jīng)元形成突觸聯(lián)系。D3、D4、D5受體顯像劑由于選擇性差，生物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不理想，目前沒(méi)有應(yīng)用于臨床。多巴胺受體顯像劑主要應(yīng)用于帕金森病、阿爾茨海默癥、路易體小腦癡呆、精神分裂癥、強(qiáng)迫癥等多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的輔助診斷與療效評(píng)價(jià)。

2.2 乙酰膽堿類受體顯像劑

膽堿能系統(tǒng)是大腦內(nèi)重要的神經(jīng)調(diào)制系統(tǒng)，參與學(xué)習(xí)記憶。乙酰膽堿受體分為毒蕈堿型受體(M受體)與煙堿型受體(N受體)。M型受體是G蛋白耦聯(lián)受體，分為M1受體和M2受體。11C-LSN3172176是一種新型M1受體顯像劑，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)內(nèi)表現(xiàn)較好，有望應(yīng)用于人體[19]；M2型乙酰膽堿受體顯像劑有76Br-4-bromodexetimide(76Br-BDEX)、11C-Bcopolamine等[20]。M型受體顯像劑中11C-QNB已用于臨床研究。N型受體是配體門控離子通道，參與興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，能對(duì)睡眠、疲勞、覺(jué)醒進(jìn)行調(diào)控，其中海馬α7乙酰膽堿受體是目前研究熱點(diǎn)，它是Rett綜合征潛在治療靶點(diǎn)，并通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到了證實(shí)，它的表達(dá)明顯下降與精神病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，并通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)得到了證實(shí)。目前靶向α7乙酰膽堿受體的PET分子探針有(3-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan4-yl)-6-([18F]fluorodibenzo[b,d]thiophene 5,5-dioxide)(18F-ASEM)[21]、7-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)-2-[18F]-fluorodibenzo[b,d]thiophene 5,5-dioxide(18F-DBT10)[22]等。

表1 代謝類顯像劑及其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床應(yīng)用Table 1 Metabolic imaging tracers and their clinical application in neurological diseases

2.3 5-羥色胺(5-HT)受體顯像劑

5-羥色胺受體分為七大類和若干亞型，分布于杏仁核、丘腦中部、尾狀核、額葉皮質(zhì)、枕葉皮質(zhì)和脊髓，參與學(xué)習(xí)、認(rèn)知、記憶和運(yùn)動(dòng)功能調(diào)節(jié)。N-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-Piperazin-yl]ethyl]-N-(2-pyridinyl)cyclohexane carboxamide(11C-WAY100635)[23]、18F-4-(2;-methoxyphenyl)-1-[2;-(N-2″-pirydynyl)-p-fluorobenzamido]ethylpiperazine(18F-MPPF)[24]、18F-trans-4-fluoro-N-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl-N-(2-pyridyl)cyclohexane carboxamide(18F-FCWAY)[25]是目前用于PET研究的5-HT1A受體顯像劑，但有代謝快、產(chǎn)生P-糖蛋白底物和放射性脫氟的缺點(diǎn)，在臨床上的應(yīng)用受到限制。最有效的5-HT2A受體顯像劑包括非選擇性的18F-setoperone[26]和選擇性的18F-Altanserin[11]、(2,3-dimethoxyphenyl)-[1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanol(11C-MDL 100,907)[27]。有新的研究用11C-MDL 100,907 PET顯像對(duì)電休克法治療抑郁癥進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，示蹤劑結(jié)合減少與5-HT2A受體利用率降低相一致[28]。在初步人體研究中有進(jìn)展的顯像劑包括5-HT1A受體拮抗劑11C-trans-N-{2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]ethyl}-N-(2-pyridyl)-N-(trans-4-18F-fluoromethylcyclohexane)carboxamide(11C-trans-MeFWAY)，兩種5-HT1B受體的放射性配體11C-5-methyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic-acid-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-amide(11C-AZ10419096)[29]、R-1-[4-(2-methoxy-isopropyl)-phenyl]-3-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)benzyl]-pyrrolidin-2-one(11C-P943)[30]，以及5-HT4A受體的放射性配體8-amino-7-chloro-(N-[11C]methyl-4-piperidyl)-1，4-benzodioxan-5-carboxylate(11C-SB207145)[31]。由于5-HT3、5-HT2B和5-HT5受體在人體內(nèi)密度低、分布少，目前沒(méi)有成功的放射性配體[32]。5-HT受體顯像劑主要應(yīng)用于抑郁癥、焦慮癥、癲癇和阿爾茨海默癥。

2.4 阿片受體顯像劑

腦內(nèi)有μ、δ和κ三種阿片肽受體，分布在不同腦區(qū)，阿片肽類顯像劑以特異性或非特異性的方式與其結(jié)合，發(fā)揮相應(yīng)作用。常用的阿片類受體顯像劑有11C-Diprenorphine(11C-DPN)[33]、11C-Carfentanil(11C-CFN)[34]、11C-methylnaltrindole(11C-MeNTl)、18F-Cyclofoxy、11C-GR103545等。11C-DPN是非特異性放射性配體，與三種受體均可結(jié)合。11C-CFN是靶向μ受體的放射性配體，11C-MeNTl則是靶向δ受體的配體。11C-GR103545是傳統(tǒng)的κ阿片受體放射性示蹤劑，在人體內(nèi)組織動(dòng)力學(xué)較慢；11C-FEKAP、11C-LY2795050分別是新型的κ阿片受體的選擇性激動(dòng)顯像劑和選擇性拮抗顯像劑，經(jīng)恒河猴體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，它們?cè)谀X內(nèi)的親和力與選擇性更高[35-36]。阿片受體顯像劑主要應(yīng)用于癲癇的輔助診斷與療效評(píng)價(jià)[37-38]。

2.5 Sigma1受體顯像劑

Sigma1受體是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體相關(guān)膜上的伴侶蛋白，廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞膜系統(tǒng)，通過(guò)調(diào)節(jié)N型鈣通道的開(kāi)閉，能影響膽堿能、谷氨酸能、腎上腺素能、5-羥色胺能、γ-氨基丁酸能和多巴胺能等神經(jīng)遞質(zhì)形成、傳導(dǎo)與釋放，參與中風(fēng)、抑郁、阿爾茲海默癥、精神分裂等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理過(guò)程[39]。目前已用于人體內(nèi)研究的Sigma1受體顯像劑有11C-SA4503、18F-FPS、(S)-18F-fluspidine、18F-FTC146，但暫時(shí)沒(méi)有Sigma1受體顯像劑用于臨床[40]。

2.6 Aβ蛋白和Tau蛋白顯像劑

β-淀粉樣蛋白(Aβ)和Tau蛋白雖然不屬于受體，但是由Aβ蛋白形成的老年斑和高度磷酸化的Tau蛋白形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)在腦內(nèi)的聚集是AD的兩個(gè)重要病理學(xué)特征。以Aβ和為Tau為靶點(diǎn)，進(jìn)行PET顯像，能夠了解腦內(nèi)Aβ和Tau的分布情況，有助于實(shí)現(xiàn)AD的早期診斷和藥效評(píng)估。目前開(kāi)發(fā)的用于PET顯像的Aβ顯像劑有數(shù)十種，11C-2-(4-N-11C-methylaminophenyl)-6-hydroxybenzothiazole(11C-PIB)是最常用的Aβ顯像劑，在全球已完成10 000多例的PET顯像采集。2-(3-[18F]fluoro-4-methylaminophenyl)benzothiazol-6-ol(18F-GE067)、[18F]-(E)-4-(N-methylamino)-4′-(2-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)ethoxy)-stilbene(18F-BAY94-9172)、[18F]-(E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-fluoroethoxy)ethoxy)ethoxy)pyridin-3-yl)vinyl)-N-methylaniline(18F-AV45)三種Aβ顯像劑目前已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)用于臨床AD患者及其他認(rèn)知功能障礙患者的大腦顯像[41]。2-(1-{6-[(2-[18F]fluoroethyl)methylamino]-2-naphthyl}ethylidene)malononitrile(18F-FDDNP)是第一個(gè)Tau蛋白顯像劑，但它與Aβ蛋白也有較高親和力，因此選擇性較差。目前，廣泛用于人體試驗(yàn)的Tau顯像劑有7-(6-fluoropyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole(18F-AV-1451)、(S)-2-(4-methylaminopyridyl)-6-[(3-[18F]-fluoro-2-hydroxy)propoxy]quinolone(18F-THK-5351)、11C-(5-((1E,3E)-4-(6-[11C]methylamino)pyridin-3-yl)buta-1,3-dien-1-yl)benzo[d]thiazol-6-ol(11C-PBB3)、18F-(S)-2-(4-methylaminophenyl)-6-[(3-[18F]-fluoro-2-hydroxy)propoxy]quinolone(18F-THK5317)，這些顯像劑大多存在選擇性差的缺點(diǎn)[42-45]。

由于受體類顯像劑種類繁多，除了上述PET顯像劑外，還有已用于臨床研究的11C-flumazenil、11C-(R)-N-methyl-N-(1-methylpropyl)-1-(2-chlorophenyl)isoquinoline-3-carboxamide(11C-PK11195)苯二氮卓類受體/γ-氨基丁酸受體顯像劑[46]；以突觸囊泡糖蛋白(SV2A)為靶點(diǎn)的顯像劑18F-UCB-H[47]；P-糖蛋白顯像劑(R)-11C-verapamil、11C-Desmethyl-Loperamide[48]；通過(guò)N-[4-[6-(isopropylamino)pyrimidin-4-yl]-1,3-thiazol-2-yl]-4-(11)C-methoxy-N-methylbenzamide(11C-ITMM)進(jìn)行mGluR1顯像的谷氨酰胺受體顯像劑[49]；11C-Doxepline、11C-pyrilamine組胺受體顯像劑[50]；特異性好、敏感度高的大麻素受體顯像劑18F-MK9470、11C-MEPEP、11C-CB119等；可通過(guò)18F-fluorocarzolol、11C-MPDX腎上腺素受體顯像劑觀察抑郁癥與帕金森病患者腎上腺素能受體分布情況[51]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體顯像劑及其臨床應(yīng)用列于表2。受體類顯像劑種類豐富、特異性高、敏感性高、靶/非靶比值高，不足之處是易受內(nèi)源性配體影響。受體種類多樣，疾病表現(xiàn)形式復(fù)雜多變，常規(guī)影像學(xué)診斷難度較大。隨著計(jì)算機(jī)效率的提高和算法的進(jìn)步，人工智能逐漸完善，影像組學(xué)得到進(jìn)一步發(fā)展，利用影像組學(xué)方法能精確識(shí)別各種類型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如有研究利用影像組學(xué)方法輔助診斷精神分裂癥，通過(guò)繪制出相應(yīng)曲線，精確地將正常人與精神分裂癥患者劃分開(kāi)來(lái)[52]。近年來(lái)，海馬的影像組學(xué)特征越來(lái)越受到關(guān)注，有望成為診斷AD的生物標(biāo)志物[53]。

表2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體顯像劑及其臨床應(yīng)用Table 2 Central nervous system receptor imaging tracers and their clinical applications

續(xù)表2

續(xù)表2

3 神經(jīng)遞質(zhì)及轉(zhuǎn)運(yùn)體類顯像劑

3.1 乙酰膽堿及轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像劑

乙酰膽堿是腦內(nèi)重要神經(jīng)遞質(zhì)之一，有防止記憶減退、延緩衰老的作用，隨著年齡的增加，在腦內(nèi)的含量逐漸下降。突觸間隙內(nèi)乙酰膽堿(Ach)被乙酰膽堿酯酶(AchE)水解后滅活或被突觸前膜囊泡性乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體重新攝取。Ach水平一定程度上反映了AchE活性，N-[11C]Methylpiperidin-4-ylacetat-e(11C-MP4A)是11C標(biāo)記的Ach類似物，可進(jìn)行AD顯像[54]。在神經(jīng)退行性疾病早期，膽堿能使神經(jīng)元數(shù)量下調(diào)，故乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)與神經(jīng)退行性疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。以乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體為靶點(diǎn)的放射性配體引入體內(nèi)后，通過(guò)PET顯像，可獲得乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)情況，對(duì)神經(jīng)退行性疾病進(jìn)行早期診斷。常用的乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像劑有11C-o-methyl-trans-decalinvesamicol(11C-OMDV)、(2R,3R)-8-(2-[18F]fluoro-ethoxy)-3-hyd-roxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)piperidin-4-yl)(4-fluorophenyl)-methanone(18F-VAT)[55]等，其中18F-VAT能準(zhǔn)確反映腦內(nèi)乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體水平，是一種選擇性較強(qiáng)的PET顯像劑[19,56]。

3.2 多巴胺及轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像劑

Fluorodopa(FDOPA)是L-多巴類似物，即多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)前體，能進(jìn)入血腦屏障，被多巴脫羧酶脫羧后轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶奉愃莆?-18F-L-FDOPA，與受體結(jié)合發(fā)揮作用。帕金森(PD)患者多巴胺能遞質(zhì)合成障礙，故紋狀體多巴胺含量減少。多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(DAT)是位于突觸前膜的Na+/Cl+依賴性跨膜蛋白，能通過(guò)主動(dòng)運(yùn)輸?shù)姆绞綄⑼挥|間隙內(nèi)多巴胺運(yùn)送回胞內(nèi)，調(diào)節(jié)突觸間隙內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平，影響多巴胺系統(tǒng)學(xué)習(xí)活動(dòng)、記憶和內(nèi)分泌功能。18F-FP-CIT能用于腦灌注和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體成像，應(yīng)用于帕金森綜合征。18F-fluoropropylcarbomethoxyiodophenylnortropane(18F-β-CIT)也是多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像劑，應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病[57]。

3.3 5-羫色胺及轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像劑

5-羫色胺是腦內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，參與睡眠、飲食和活動(dòng)的調(diào)節(jié)。色氨酸類似物(alpha-methyltryptophan, AMT)在酶的催化下形成AM-5HT，其不能被單胺氧化酶分解，故停留在胞內(nèi)。11C-AMT[58]有助于癲癇的診斷、定位與治療。5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SERT)位于突觸前膜，起著調(diào)節(jié)突觸間隙內(nèi)5-羥色胺遞質(zhì)的功能。5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯像劑有trans-1,2,3,5,6,10-β-hexahydro-6-[4-([11C]methylthio)phenyl[pyrrolo-[2,1-a]isoquinoline](11C(+)McN5652)、11C-3-amino-4-(2-dimethylaminomethyl-phenylsulfanyl)-benzonitrile(11C-DASB9)、N,N-dimethyl-2-(2-amino-18F-fluorophenylthio)benzylamine(18F-ADAM)等，主要應(yīng)用于精神分裂癥、焦慮、抑郁、強(qiáng)迫癥的診斷、定位與治療[20,59]。

3.4 囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像劑

囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(VMAT)位于囊泡膜上，通過(guò)H+-ATP酶泵使膜兩側(cè)出現(xiàn)電位差，利用此化學(xué)勢(shì)能將胞質(zhì)內(nèi)的單胺類遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)入囊泡內(nèi)。VMAT2是囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的一個(gè)亞型，可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)單胺能神經(jīng)元損害的標(biāo)志，目前研究較成熟的是帕金森病(PD)，與多巴胺能神經(jīng)元損害有關(guān)。11C直接標(biāo)記的VMAT2類顯像劑以9-(+)-11C-dihydrotetrabenazine(11C-(+)-α-DTBZ)應(yīng)用最廣，對(duì)臨床PD患者進(jìn)行11C-(+)-α-DTBZ PET顯像，與PD診斷評(píng)分有明顯相關(guān)性。故11C-(+)-α-DTBZ可用于PD的早期診斷。18F標(biāo)記的VMAT2類顯像劑以9-18F-fluoropropyl-(+)-desmethyldihydrotetrabenazine(18F-FP-(+)-DTBZ)(18F-AV133)應(yīng)用較廣，主要應(yīng)用于診斷早期帕金森病和中樞神經(jīng)退行性疾病[20,60-61]。

神經(jīng)遞質(zhì)及轉(zhuǎn)運(yùn)體類顯像劑在癲癇、帕金森病、神經(jīng)退行性疾病，尤其是神經(jīng)精神類疾病中有獨(dú)特的診斷價(jià)值，有助于揭示疾病的發(fā)生機(jī)制(表3)。隨著研究不斷向基因水平深入，影像基因組學(xué)近年來(lái)發(fā)展較快，如乙酰膽堿基因是影像基因組學(xué)應(yīng)用于注意缺陷多動(dòng)障礙的候選基因，多巴胺基因、5-羫色胺基因也是影像基因組學(xué)應(yīng)用于精神類疾病研究的候選基因。

表3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)及轉(zhuǎn)運(yùn)體類顯像劑及其應(yīng)用Table 3 Neurotransmitters and transporters of central nervous system imaging tracers and their applications

4 其他類顯像劑

腦血管儲(chǔ)備下降被認(rèn)為是腦卒中的重要危險(xiǎn)因素，若能檢測(cè)腦血管儲(chǔ)備，必將有助于腦血管疾病的早期診斷、治療方案的確定和預(yù)后判定。13N-ammonia是小分子、中性的水溶液，能隨血流跨過(guò)血腦屏障，在腦組織中被轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，不參與腦組織代謝。13N-ammonia的攝取量與腦血流量和毛細(xì)血管通透面積正相關(guān)，當(dāng)發(fā)生腦血管意外時(shí)，13N-ammonia的攝取、清除率發(fā)生改變，PET顯像表現(xiàn)為病灶部位放射性降低或缺失[62]。

常用的乏氧顯像劑是硝基咪唑類化合物18F-fluoromisonidazole(18F-FMISO)，在放療中常被用作增敏劑，能在乏氧細(xì)胞內(nèi)聚集，因而用于乏氧細(xì)胞的顯像。18F-FDG與18F-FMISO合用能完整地描繪腫瘤的邊界，從而確定最佳治療范圍。除18F-FMISO外，還有其他乏氧顯像劑的報(bào)道，如60/62/64Cu-diacetyl-bis(N4-methylthiosemicarbazone)(60/62/64Cu-ATSM)[63]。

5 前景與展望

中樞神經(jīng)系統(tǒng)PET顯像劑種類豐富，并不斷朝著多學(xué)科交叉方向發(fā)展，在傳統(tǒng)顯像劑高特異性高敏感性的基礎(chǔ)上結(jié)合了影像組學(xué)、人工智能與多模態(tài)成像準(zhǔn)確性高信息豐富的優(yōu)點(diǎn)，從而在揭示大腦工作原理、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病機(jī)制和提高診斷準(zhǔn)確性方面有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。影像組學(xué)分析通過(guò)人工智能方法，不僅能捕捉大量肉眼不可見(jiàn)的高維影像信息，還能對(duì)疾病進(jìn)行量化分析和預(yù)測(cè)，可實(shí)現(xiàn)影像、臨床、病理和基因等多源信息的關(guān)聯(lián)。因此，開(kāi)發(fā)更多特異性更強(qiáng)的PET顯像劑是影像組學(xué)發(fā)展的重要基礎(chǔ)。此外，近年來(lái)多模態(tài)成像技術(shù)發(fā)展迅速，越來(lái)越受到人們重視，如PET和fMRI(功能性核磁共振成像)聯(lián)合應(yīng)用評(píng)估大腦的代謝/流量、神經(jīng)受體適應(yīng)性和網(wǎng)絡(luò)的能量需求；切倫科夫光學(xué)成像用于術(shù)中劃分腫瘤邊界；PET和光聲聯(lián)合顯像能夠?qū)崿F(xiàn)多模態(tài)影像引導(dǎo)的熱療/化射協(xié)同治療。因此，多模態(tài)分子探針也是PET顯像劑未來(lái)發(fā)展方向之一。