放射性核素標(biāo)記的PSMA配體在前列腺癌診治中的研究進(jìn)展

劉敬如，朱 虹

(東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院(原南京軍區(qū)南京總醫(yī)院) 核醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210002)

前列腺癌(prostate cancer, PCa)是一種在中老年男性中發(fā)生率很高的惡性實(shí)體腫瘤。該類(lèi)腫瘤早期無(wú)明顯特異性癥狀，中晚期的治療多易產(chǎn)生耐藥進(jìn)展至轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)，且常伴隨著嚴(yán)重的骨瓦解、疼痛、排尿梗阻等并發(fā)癥，給患者帶來(lái)極大的痛苦[1]。常規(guī)的診治方法無(wú)法特異性識(shí)別PCa病灶且患者的順從性較差。因此，探索可作為PCa特異性識(shí)別的靶點(diǎn)并研發(fā)相應(yīng)的靶向抑制劑對(duì)臨床上PCa的治療具有重大意義。

前列腺特異性膜抗原(prostate specific membrane antigen, PSMA)是一種在前列腺上皮細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)的Ⅱ型谷氨酸羧肽酶。它由750個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，包括細(xì)胞質(zhì)內(nèi)N-末端尾巴、螺旋跨膜結(jié)構(gòu)和細(xì)胞外C-末端結(jié)構(gòu)域三個(gè)部分[2]。其中，胞外C-末端結(jié)構(gòu)域是以肽序列形式存在的二聚體，顯示出與谷氨酸及谷氨酸相關(guān)結(jié)構(gòu)高度結(jié)合的特點(diǎn)[3]，是多數(shù)PSMA配體結(jié)合的區(qū)域。同時(shí)，胞外C-末端結(jié)構(gòu)域具有雙核鋅指結(jié)構(gòu)，兩個(gè)鋅離子可催化水分子促進(jìn)PSMA配體和底物的結(jié)合[4]，并通過(guò)內(nèi)化作用進(jìn)入前列腺癌細(xì)胞內(nèi)。PSMA的內(nèi)化機(jī)制是細(xì)胞質(zhì)內(nèi)N-末端尾巴與鈣調(diào)蛋白-1和網(wǎng)格蛋白小窩的相互作用[5]。此外，PSMA具有信號(hào)傳導(dǎo)作用，可通過(guò)JNK/SAPK等信號(hào)傳導(dǎo)通路調(diào)控PCa細(xì)胞的凋亡[6]。

PSMA最初在前列腺中發(fā)現(xiàn)，雖然PSMA在其他組織中也略有表達(dá)，但其在90%以上的PCa病灶及相關(guān)的骨和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶都高度過(guò)表達(dá)[7-8]。同時(shí)，在良性前列腺增生轉(zhuǎn)變成惡性腫瘤的過(guò)程中，PSMA的過(guò)表達(dá)程度隨著腫瘤惡性等級(jí)的上升而不斷增加[9-10]。PSMA配體一般具有很高的選擇性，能夠高效、靶向的與前列腺癌細(xì)胞表面的PSMA特異性結(jié)合。采用核醫(yī)學(xué)儀器探測(cè)放射性核素發(fā)出的射線，可顯示出PSMA配體在體內(nèi)吸收、代謝、濃聚、排泄過(guò)程及分布的影像，從而判斷機(jī)體組織的功能狀態(tài)及其病理變化，達(dá)到診斷或治療的作用[11]。此外，放射性配體治療的效果不限于靶細(xì)胞，還可通過(guò)“旁觀效應(yīng)”或“串燒效應(yīng)”，對(duì)腫瘤周邊的細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性，對(duì)表達(dá)異種抗原/受體或供血不足的腫瘤組織細(xì)胞有重要的殺傷作用，一定程度上提升了治療的效果及預(yù)后[12]。因此，臨床上認(rèn)為PSMA可成為PCa診治的特異性靶點(diǎn)。本文就已報(bào)道的單抗類(lèi)PSMA配體和小分子類(lèi)PSMA配體進(jìn)行綜述，主要分析一些代表性的PSMA配體的設(shè)計(jì)思路以及各個(gè)配體之間的關(guān)聯(lián)，期望對(duì)PSMA抑制劑的進(jìn)一步研究有所裨益。

1 放射性核素標(biāo)記的單抗類(lèi)PSMA配體

111In標(biāo)記的SPECT顯像劑ProstaScint?(111In-Capromab)是唯一經(jīng)FDA 批準(zhǔn)用于PCa顯像的鼠源單克隆抗體。但該抗體在臨床應(yīng)用上表現(xiàn)出諸多不足：(1) 缺乏細(xì)胞滲透性，僅與壞死腫瘤細(xì)胞內(nèi)的結(jié)合位點(diǎn)相互作用而對(duì)活體腫瘤細(xì)胞顯像無(wú)效[13]；(2) 假陽(yáng)性高且對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者陽(yáng)性預(yù)測(cè)值低[14]；(3) 選擇性差，在 LNCaP異種移植模型上的腫瘤/肌肉比僅為3∶1，且注射后4 d仍表現(xiàn)出長(zhǎng)時(shí)間背景活動(dòng)[15]。

J591是一種不同于ProstaScint?的人源單克隆抗體，可以作用于活細(xì)胞與前列腺特異性膜抗原(prostate specific membrane antigen, PSMA)的細(xì)胞外結(jié)合域特異性結(jié)合[16]。J591與1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)偶聯(lián)后可以用99mTc、111In和177Lu等進(jìn)行標(biāo)記。99mTc-J591 SPECT對(duì)根治性前列腺切除術(shù)后復(fù)發(fā)患者的確診有一定的價(jià)值，但其無(wú)法可靠地檢測(cè)出PCa病灶，其原因可能是99mTc的降解產(chǎn)物在膀胱中具有很高的活性[17]。111In-J591在檢測(cè)PCa骨轉(zhuǎn)移方面比CT和骨掃描具有更高的精確度。常規(guī)顯像檢測(cè)到的93.7%的骨骼病變，應(yīng)用111In-J591顯像時(shí)僅檢測(cè)到72.2% 骨病變是真正的轉(zhuǎn)移[18]。177Lu-J591具有中等強(qiáng)度的抗腫瘤作用，適用于PCa微轉(zhuǎn)移。Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，177Lu-J591對(duì)進(jìn)展的CRPC有良好的治療作用，近60%的男性血清前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen, PSA)水平下降，其中10.6%的患者PSA下降大于50%。但是，177Lu-J591擴(kuò)散到實(shí)體腫瘤中速度緩慢且在血液中循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)易引起血液毒性，這些都限制了177Lu-J591的臨床應(yīng)用[19-20]。

2 放射性核素標(biāo)記的小分子類(lèi)PSMA配體

2.1 用于PCa顯像及診斷的小分子PSMA配體

2.1.118F標(biāo)記的小分子PSMA配體

18F是臨床上PET/CT最常用的放射性核素之一，它具有滿足顯像要求的物理性質(zhì)(t1/2=109 min，β+= 96.7%)且可以在回旋加速器中大量生產(chǎn)。11C-或18F-膽堿PET/CT是早期用于PCa檢查的顯像劑，但該類(lèi)顯像劑對(duì)血清PSA水平低的患者、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者以及PSA<2 μg/L生化復(fù)發(fā)的患者敏感度差[21-23]。18F-FDG是最常見(jiàn)的腫瘤顯像劑，可用于探測(cè)多種腫瘤病灶。但由于大部分PCa病灶限制18F-FDG的吸收，所以其不適用于PCa的分期檢測(cè)[24]。

Mease等[22]設(shè)計(jì)、合成了第一代18F標(biāo)記的脲基類(lèi)小分子PSMA配體18F-DCFBC。臨床前研究表明，18F-DCFBC結(jié)合位點(diǎn)位于PSMA的胞外結(jié)合域，臨床上主要用于轉(zhuǎn)移癌的發(fā)現(xiàn)和原位癌的定位[25-26]。但18F-DCFBC在患者血液中的活性較高，這對(duì)與大血管相近的腹膜后腔和盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測(cè)不利[27]。盡管如此，18F-DCFBC已經(jīng)進(jìn)入到Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT 01815515)。為了克服18F-DCFBC的不足，Mease團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)合成了第二代18F標(biāo)記的脲基類(lèi)小分子18F-DCFPyL。18F-DCFPyL與PSMA的親和力是18F-DCFBC的5倍，且在非靶組織中的攝取率很低[28]。初步體內(nèi)評(píng)價(jià)表明，18F-DCFPyL在原發(fā)或轉(zhuǎn)移PCa 病灶的SUVmax 大于100，腫瘤/血液比大于50，檢測(cè)患者的心率或血壓，并未發(fā)現(xiàn)18F-DCFPyL對(duì)患者有放射性示蹤劑相關(guān)的不良事件[29]。目前，18F-DCFPyL正進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NCT02151760)。

Cardinale等[30]對(duì)68Ga-PSMA-11和177Lu-PSMA-617的結(jié)構(gòu)進(jìn)行拆分組合，以延長(zhǎng)68Ga-PSMA-11的半衰期和改善177Lu-PSMA-617在體內(nèi)的腫瘤累積和清除動(dòng)力學(xué)為出發(fā)點(diǎn)，設(shè)計(jì)、合成了小分子PSMA配體18F-PSMA-1007。臨床前研究表明，18F-PSMA-1007與PSMA-陽(yáng)性的LNCaP細(xì)胞的親和力為(6.7±1.7) nM，內(nèi)化率為(67±13)%。臨床研究表明，18F-PSMA-1007和177Lu-PSMA-617在mCRPC患者中具有非常相似的器官分布和腫瘤內(nèi)吸收[31]。鑒于18F比68Ga的半衰期長(zhǎng)且能在回旋加速器中大規(guī)模生產(chǎn)，18F-PSMA-1007有望成為替代68Ga-PSMA-11的PCa示蹤劑。

其他18F標(biāo)記的PSMA抑制劑如：脲基類(lèi)化合物RPS-040和RPS-041[32]以及氨基磷酸酯模擬肽類(lèi)化合物18F-5[33]等都表現(xiàn)出優(yōu)異的體外活性。RPS-040和RPS-041與PSMA-陽(yáng)性的LNCaP細(xì)胞之間的IC50分別為7.0 nM 和3.2 nM，優(yōu)于68Ga-PSMA-11和18F-DCFPyL的IC50值(24.3±2.0) nM 和22.8 nM。18F-5也具有較好的PSMA親和力，在PSMA-陽(yáng)性的LNCaP和CWR22Rv1異種移植模型中均表現(xiàn)出良好的吸收而在PSMA-陰性的PC-3異種移植模型中吸收較差。X-單晶衍射表明，18F-5結(jié)構(gòu)中的對(duì)氟苯甲酰基結(jié)合在PSMA的芳香結(jié)合狹縫中，這對(duì)PSMA/18F-5復(fù)合物的穩(wěn)定性至關(guān)重要。

2.1.299mTc標(biāo)記的小分子PSMA配體

由于99mTc具有良好的物理特性(t1/2=6.01 h,Eγ=141 keV)、低成本、低毒和廣泛可用性等優(yōu)點(diǎn)，所以99mTc標(biāo)記的放射性藥物一直是核醫(yī)學(xué)SPECT顯像的重要支柱[34]。99mTc-MDP是早期研發(fā)的一種亞甲基二磷酸鹽類(lèi)小分子PSMA配體，主要用于PCa骨轉(zhuǎn)移顯像，但其靈敏度和檢測(cè)準(zhǔn)確度均不高，限制了其在臨床上的進(jìn)一步應(yīng)用[35]。99mTc(CO)3-DTPA-CTT-54是一種不可逆的氨基磷酸酯類(lèi)PSMA抑制劑，其在PSMA-陽(yáng)性LNCaP異種移植模型中有較高的吸收且能夠很快地從非靶組織中清除[36]。

Xu等[37]設(shè)計(jì)、合成了脲基類(lèi)小分子PSMA配體99mTc-HYNIC-ALUG，雙功能螯合劑聯(lián)肼尼克酰胺(HYNIC)和共配體乙二胺二乙酸(EDDA)決定了該化合物具有較好的理化性質(zhì)、親水性和清除速率。nano-SPECT/CT 顯像表明，99mTc-HYNIC-ALUG具有良好PSMA的靶向性，在PSMA-陰性的PC-3異種移植模型中無(wú)吸收，在PSMA-陽(yáng)性的LNCaP異種移植模型中表現(xiàn)出良好的吸收。LNCaP異種移植模型生物分布顯示，注射2 h時(shí)，99mTc-HYNIC-ALUG的腫瘤與血液放射性攝取比為24.23±3.54。99mTc-HYNIC-ALUG的不足在于肝臟吸收率高且腎臟保留時(shí)間長(zhǎng)。

Hillier等[38]設(shè)計(jì)、合成了4個(gè)99mTc(CO)3標(biāo)記的脲基類(lèi)小分子PSMA配體，并篩選出兩個(gè)活性較好的化合物99mTc-MIP-1404和99mTc-MIP-1405，其與PSMA-陽(yáng)性的LNCaP細(xì)胞親和力的Kd值分別為(1.07±0.89) nM和(4.35±0.35) nM，而與PSMA-陰性PC3細(xì)胞無(wú)親和力，表明這兩個(gè)分子具有很高的PSMA親和力和特異性。SPECT顯像表明，99mTc-MIP-1404和99mTc-MIP-1405在PSMA過(guò)表達(dá)的腎臟和腫瘤組織中分布并通過(guò)膀胱快速清除。Ⅰ期臨床研究顯示(NCT01261754)，這兩個(gè)小分子可以檢測(cè)到大多數(shù)PCa骨轉(zhuǎn)移病灶及軟組織病變，包括亞厘米淋巴結(jié)病灶。目前，99mTc-MIP-1404正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT10667536)。

Kularatne 等[39]設(shè)計(jì)、合成了小分子PSMA配體DUPA-99mTc，其與PSMA-陽(yáng)性的LNCaP細(xì)胞的親和力Kd=14 nM。當(dāng)在LNCaP細(xì)胞給予DUPA-99mTc的同時(shí)給予另一種PSMA抑制劑2-PMPA (Kd=0.3 nM)可觀察到兩者定量地競(jìng)爭(zhēng)性抑制PSMA。裸鼠體內(nèi)顯像和生物分布研究表明，DUPA-99mTc能夠在LNCaP腫瘤細(xì)胞內(nèi)累積，在除腎臟外的其他組織中吸收較少或幾乎無(wú)吸收。以上均說(shuō)明DUPA-99mTc和PSMA的結(jié)合是特異性的。目前，DUPA-99mTc已完成Ⅰ期臨床研究(NCT02202447)。

2.1.3123I標(biāo)記的小分子PSMA配體

Maresca等[40]設(shè)計(jì)、合成了一系列谷氨酸-脲基-賴氨酸二聚體衍生物。他們?cè)谫嚢彼釟埢陌被┒艘喳u代的芐基、苯甲酰胺和苯基脲進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，同時(shí)探討鹵原子對(duì)苯環(huán)的靜電、空間和區(qū)域化學(xué)的影響以及賴氨酸氮原子和芳環(huán)之間的連接橋的作用，篩選得到兩個(gè)靶向PSMA的先導(dǎo)化合物MIP-1072和MIP-1095。123I-MIP-1072和123I-MIP-1095與PSMA-陽(yáng)性的LNCaP細(xì)胞特異性結(jié)合，Kd分別為(3.8±1.3) nM 和(0.81±0.39) nM。SPECT/CT顯像顯示，123I-MIP-1095相對(duì)于123I-MIP-1072有更高的腫瘤吸收且血液和非靶器官組織吸收更低[41]。臨床研究顯示，123I-MIP-1072和123I-MIP-1095 SPECT/CT可作為用于前列腺、淋巴結(jié)和骨腫瘤病灶檢測(cè)的示蹤劑，在體內(nèi)的有效劑量分別為0.022 mSv/MBq 和0.032 mSv/MBq。123I-MIP-1072在體內(nèi)各器官組織的代謝遠(yuǎn)快于123I-MIP-1095，其原因可能是123I-MIP-1095的親脂性高于123I-MIP-1072[42]。目前123I-MIP-1072和123I-MIP-1095已完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NCT00712829)。

2.1.468Ga標(biāo)記的小分子PSMA配體

68Ga是一種通過(guò)68Ge/68Ga發(fā)生器即可獲得的放射性核素，加之其本身的一些物理性質(zhì)(t1/2=68 min,β+=1 899 keV)使得它在臨床PET/CT檢查中得到廣泛的應(yīng)用[43]。Eder等[43]引入親脂性側(cè)鏈N,N′-雙[2-羥基-5-(羧乙基)芐基]乙二胺-N,N′-二乙酸(HBED-CC)設(shè)計(jì)、合成了小分子PSMA配體68Ga-PSMA-11(68Ga-Glu-urea-Lys(Ahx)-HBED-CC)。HBED-CC為一個(gè)鏈狀的螯合劑僅能和診斷性核素68Ga形成穩(wěn)定的絡(luò)合，它通過(guò)改變分子的親脂性及電荷分布改善藥效團(tuán)谷氨酸-脲基-賴氨酸與PSMA的結(jié)合[44-45]。若以螯合劑DOTA取代分子中的HBED-CC，則整個(gè)分子體內(nèi)顯像效果明顯減弱。臨床前研究表明，68Ga-PSMA-11的結(jié)合位點(diǎn)位于PSMA的胞外結(jié)構(gòu)域，具有很高的PSMA親和力Ki=(12.1±2.1) nM，血液清除快，肝臟吸收低。臨床研究表明，即使是在PSA水平較低的患者中 (PSA<2.2 μg/L)，68Ga-PSMA-11 PET/CT相對(duì)于18F-氟甲基膽堿PET/CT具有更高的病灶檢出率、SUVmax 和腫瘤-背景比[46]。Afshar-Oromieh等[47]在319名疑似復(fù)發(fā)的PCa患者中進(jìn)一步研究了68Ga-PSMA-11的診斷價(jià)值，注射1 h后，PET/CT顯示檢出率達(dá)83%。但在Krohn等[48]的研究中，觀察到85名患者中有76名可見(jiàn)腹腔神經(jīng)節(jié)有相當(dāng)量的吸收，這對(duì)檢查極其不利。盡管如此，當(dāng)前臨床研究仍認(rèn)為68Ga-PSMA-11是一個(gè)很有希望的PCa診斷分子。目前，68Ga-PSMA-11的Ⅰ期(NCT02611882)和Ⅱ期(NCT02796807)臨床研究已完成。

Zha等[49]在68Ga-PSMA-11的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)、合成了一系列以O(shè)-(羧甲基)-L-酪氨酸為連接鏈的脲基類(lèi)小分子化合物68Ga-10。68Ga-10與PSMA-陽(yáng)性LNCaP細(xì)胞具有較好的親和力(IC50=16.5 nM)。小鼠體內(nèi)研究表明，68Ga-10在PSMA過(guò)表達(dá)腫瘤中高特異性攝取而在正常器官中快速清除。MicroPET顯像表明，68Ga-10具有突出的靶向定位攝取。68Ga-3和68Ga-6是兩個(gè)以DOTA為螯合劑的脲基類(lèi)小分子PSMA配體[50]。動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)表明，兩者均具有中等強(qiáng)度腫瘤吸收，68Ga-3注射30 min后在PSMA-陽(yáng)性PIP腫瘤中吸收為(3.78±0.90)%ID/g，68Ga-6注射2 h后在PSMA-陽(yáng)性PIP腫瘤中吸收為(3.29±0.77)%ID/g。

Weineisen等[51]對(duì)螯合劑DOTA進(jìn)行修飾得到了1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1-戊二酸-4,7,10-三乙酸(DOTAGA)，以此為螯合劑合成了新的小分子PSMA配體DOTAGA-FFK(Sub-KuE)，該分子表現(xiàn)出較高的靶向親和力和內(nèi)化率。為了進(jìn)一步改善配體的親和力，Weineisen團(tuán)隊(duì)引入縮氨酸得到一個(gè)新的小分子PSMA配體DOTAGA-(I-y)fk(Sub-KuE)(即PSMA I&T)[52]。PSMA I&T和DOTAGA-FFK與PSMA之間的IC50分別為(10.2±3.5) nM和(13.9±0.4) nM。68Ga-PSMA I&T與PSMA間的IC50為(9.3±3.3) nM。Herrmann等[53]在5名患者研究中初步探索了68Ga-PSMA I&T的體內(nèi)生物分布和輻射計(jì)量學(xué)，研究表明，68Ga-PSMA I&T具有優(yōu)異的輻射計(jì)量學(xué)特點(diǎn)且在患者體內(nèi)無(wú)急性或亞急性不良反應(yīng)，對(duì)血液計(jì)數(shù)、腎臟和肝功能無(wú)影響。Martina等[54]將藥效團(tuán)谷氨酸-脲基-賴氨酸和螯合劑DOTA以含萘環(huán)的連接鏈連接得到PSMA-617，分子中的萘環(huán)對(duì)PSMA-617 腫瘤靶向性、藥代動(dòng)力學(xué)和顯像結(jié)果對(duì)比都有著顯著的影響。臨床前研究表明，68Ga-PSMA-617(Ki=(6.40±1.02) nM)與PSMA的親和力高于68Ga-PSMA-11(Ki=(12.1±2.1) nM)。荷瘤小鼠體內(nèi)試驗(yàn)表明，68Ga-PSMA-617在腫瘤和腎臟呈現(xiàn)很高的特異性吸收，而在脾臟、肺等其他器官中吸收均較少。同時(shí)，68Ga-PSMA-617在腎臟的吸收20 min后即可快速清除。PET/CT顯像顯示，68Ga-PSMA-617在注射3～4 h后對(duì)PCa病灶可呈現(xiàn)很高的對(duì)比，尤其是晚期圖像[55]。目前68Ga-PSMA-617正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT03604757)。

2.2 用于PCa治療的小分子PSMA配體

177Lu在作為治療性核素方面一直備受青睞，其原因在于：(1) 適宜的半衰期(t1/2=6.65 d)，滿足治療所需的少量及少次給藥；(2) 釋放β粒子易于滲透組織到達(dá)病灶，同時(shí)釋放低能γ輻射減少住院隔離時(shí)間和血液毒性；(3) 較高的體內(nèi)穩(wěn)定性，安全的治療劑量范圍，不良反應(yīng)小，人體可耐受[56]。目前，以177Lu標(biāo)記的PSMA配體主要有PSMA I&T和PSMA-617。177Lu-PSMA I&T具有很高的親和力(IC50=(7.9±2.4) nM)。小鼠體內(nèi)試驗(yàn)表明，177Lu-PSMA I&T在PSMA陽(yáng)性的器官中呈現(xiàn)高吸收。一位經(jīng)68Ga-PSMA-11 PET/CT確診PCa轉(zhuǎn)移的患者，在給予200 μg(8.0 GBq)177Lu-PSMA I&T后，主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)SUVmax由26.3降為3.0，血清PSA水平由54.2 ug/L降為 0.7 ug/L[52]。

177Lu-PSMA-617是一個(gè)小分子肽，與J591單抗不同，177Lu-PSMA-617顯示出更快的血漿清除率、更高的PSMA親和力和更低的毒性[57]。其與PSMA-陽(yáng)性LNCaP細(xì)胞間的Ki為 (6.91±1.32) nM，內(nèi)化率為(17.51±3.99)%。小鼠體內(nèi)研究表明，177Lu-PSMA-617注射24 h后可觀察到很高的瘤內(nèi)累積吸收和快速的腎臟清除率，其腫瘤與血液的放射性攝取比和腫瘤與肌肉的放射性攝取比分別為1 058和529[54]。在一項(xiàng)臨床研究中，31位經(jīng)68Ga-PSMA-11確診為mCRPC的患者在經(jīng)過(guò)177Lu-PSMA-617治療1個(gè)周期后，平均血清PSA水平由275 μg/L下降到141.75 μg/L，平均卡式評(píng)分(KPS)由50.32提升到65.42，平均ECOG評(píng)分由2.54提升到1.78。有兩名患者出現(xiàn)1～2級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)，無(wú)患者出現(xiàn)肝毒性和腎毒性[58]。Hofman等[59]近期公布的177Lu-PSMA-617的單臂、單中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，靜脈注射177Lu-PSMA-617四個(gè)周期后，30位患者中有17位(57%)患者的PSA水平下降超過(guò)50%。目前，177Lu-PSMA-617已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床研究(NCT03511664)。

131I發(fā)射的高能量β粒子(606 keV)能清除腫瘤細(xì)胞常被用于甲狀腺癌的治療。若放射性碘標(biāo)記的PSMA抑制劑對(duì)非靶器官耐受，即可考慮以131I標(biāo)記的PSMA配體用于PCa的治療。Zechmann等[60]在123I-MIP-1095的基礎(chǔ)上合成了131I-MIP-1095。對(duì)28位轉(zhuǎn)移去勢(shì)抵抗前列腺癌(metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC)患者進(jìn)行一個(gè)周期的131I-MIP-1095治療。一年內(nèi)隨訪結(jié)果顯示，有60.7%的患者體內(nèi)PSA下降水平超過(guò)50%，有84.6%的患者骨疼痛完全或中等程度的緩解。此外，131I-MIP-1095肝臟劑量較低，血液毒性溫和，僅有25%患者出現(xiàn)短暫的中輕度口腔干燥。目前，131I-MIP-1095已經(jīng)進(jìn)入Ⅰ期臨床研究(NCT03030885)。

3 總結(jié)和展望

本文主要分析了一些代表性的PSMA配體的設(shè)計(jì)思路、各個(gè)PSMA配體之間的關(guān)聯(lián)以及研究進(jìn)展。目前，PCa的診治仍是臨床上面臨的一大挑戰(zhàn)。放射性核素標(biāo)記的小分子PSMA配體在原發(fā)和轉(zhuǎn)移PCa的診治方面表現(xiàn)出極大的潛能。迄今，99mTc-MIP-1404最有望成為PCa SPECT顯像劑，而18F-DCFPyl和68Ga-PSMA-11最有望成為PCa PET/CT顯像劑。但是，以上小分子PSMA配體僅局限于腫瘤病灶的診斷。因此，可以用診斷性放射性核素68Ga和治療性核素177Lu標(biāo)記的化合物DKFZ-617和PSMA I&T應(yīng)運(yùn)而生，68Ga/177Lu-DKFZ-617和68Ga/177Lu-PSMA I&T在PCa的淋巴結(jié)和骨轉(zhuǎn)移的診斷和治療方面表現(xiàn)出優(yōu)異的效果。但值得注意的是，當(dāng)前的臨床研究多為單中心、短期、小樣本研究，且每個(gè)顯像劑自身仍存在無(wú)法克服的不足。接下來(lái)，尚需多中心、長(zhǎng)期、大樣本臨床數(shù)據(jù)作為治療效果和預(yù)后評(píng)估的基礎(chǔ)。同時(shí)，未來(lái)需要將PSMA配體顯像研究在已進(jìn)行或正在進(jìn)行雄激素剝奪治療的PCa患者中展開(kāi)，以研究PSMA顯像在該患者群體中的作用。綜上所述，筆者期望本文對(duì)特異性更高、活性更好、副作用更小的小分子PSMA抑制劑研究有所幫助。