高尿酸血癥治療藥物及其作用靶點(diǎn)研究進(jìn)展

李萍 宋志斌 陳苗苗

[摘要]高尿酸血癥是由于體內(nèi)嘌呤代謝紊亂而引起的代謝性疾病，主要表現(xiàn)為血清尿酸濃度增高，發(fā)病機(jī)制與體內(nèi)尿酸生成過多和（或）尿酸排泄減少密切相關(guān)。體內(nèi)尿酸代謝受多種基因和蛋白的調(diào)控，相關(guān)基因堿基的突變或缺失可導(dǎo)致其編碼的的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能障礙，血清尿酸濃度異常增高從而引發(fā)高尿酸血癥。臨床治療高尿酸血癥的藥物多通過調(diào)控尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)的相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)而發(fā)揮作用，筆者以此為出發(fā)點(diǎn)，總結(jié)治療藥物的相關(guān)作用靶點(diǎn)及其降低體內(nèi)尿酸水平的作用機(jī)制，為新藥的研發(fā)提供參考依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]尿酸；轉(zhuǎn)運(yùn)體；藥物作用靶點(diǎn)；高尿酸血癥

[中圖分類號] R589.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）7（c）-0016-04

[Abstract] Hyperuricemia is a metabolic disease resulting from purine metabolic disturbance in the body， its main clinical manifestations are the increase of serum uric acid concentration， and its pathogenesis is closely related to the excessive production of uric acid and the decrease of uric acid excretion. The metabolism of uric acid in the body is regulated by many genes and proteins， mutation or deletion of the related gene base can lead to the dysfunction of the encode uric acid transporter， and the abnormal increase in serum uric acid concentration can cause hyperuricemia. The drugs used to treat hyperuricemia can play an important role in regulating the expression of related genes and proteins of transport of uric acid. In this paper， the author take this as a starting point， summarized the related action targets and mechanism of lowering uric acid level in vivo of therapeutic drugs to provide reference for the research and development of new drugs.

[Key words] Uric acid； Transporter； Drug action target； Hyperuricemia

高尿酸血癥 （hyperuricemia，HUA）是一組由嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄障礙引起血清尿酸增高的代謝性疾病，診斷標(biāo)準(zhǔn)為間隔兩次空腹血清尿酸水平>420 μmol/L（男）或360 μmol/L（女）[1]。研究表明，HUA與痛風(fēng)、心腦血管疾病、慢性腎功能不全、糖尿病等疾病密切相關(guān)，其中腎臟損害最常見[2-3]。統(tǒng)計顯示，尿酸排泄障礙是發(fā)病的主要原因，占發(fā)病患者的80%～85%，而尿酸生成增多導(dǎo)致發(fā)病的患者僅占15%～20%[4]。腎臟是尿酸排泄的主要途徑，由于尿酸帶負(fù)電荷，不能自由通過細(xì)胞膜磷脂雙分子層，故在腎小管中尿酸依賴多種轉(zhuǎn)運(yùn)體協(xié)同作用排出。隨著對HUA發(fā)病分子機(jī)制的深入研究，尿酸分泌蛋白如尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體（urate transporter，UAT）和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族蛋白（organic anion transporter，OATs）等；尿酸重吸收蛋白如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9（glucose transporter family member 9，GLUT9） 和尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（urate anion transporter 1，URAT1）等，在HUA的發(fā)病過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。筆者以此為出發(fā)點(diǎn)，總結(jié)治療藥物的相關(guān)作用靶點(diǎn)及其作用機(jī)制，為新藥的研發(fā)提供參考依據(jù)。

1 促尿酸分泌蛋白

1.1 以UAT為作用靶點(diǎn)的藥物

UAT在腎臟表達(dá)豐富，主要參與腎臟近曲小管的尿酸分泌過程，約50%重吸收的尿酸經(jīng)UAT排泄。因此，UAT在調(diào)節(jié)機(jī)體尿酸鹽穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，其基因表達(dá)障礙導(dǎo)致尿酸排泄減少。高尿酸環(huán)境中，人腎小管上皮細(xì)胞hUAT mRNA表達(dá)水平明顯上調(diào)，UAT生成增多，促進(jìn)尿酸排泄。吳新榮等[5]的研究表明，UAT在腎臟和肝臟中表達(dá)的多藥耐藥蛋白4（multidrug resistanceprotein 4，MRP4）和托-霍蛋白（Tamm-Horsfall protein）的突變導(dǎo)致尿液濃縮功能降低可引發(fā)HUA。

某些藥物可影響UAT的表達(dá)。楊會軍等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，健脾滲濕方通過上調(diào)大鼠HK-2腎小管上皮細(xì)胞UAT蛋白的表達(dá)水平，促進(jìn)腎小管分泌尿酸，降低血清尿素氮和肌酐水平。Chen等[7]的研究結(jié)果顯示，蘆丁可調(diào)節(jié)氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的HUA模型小鼠腎臟離子轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)水平，下調(diào)GLUT9和URAT1表達(dá)水平，降低血清尿酸水平（表1）。

1.2 以O(shè)ATs為作用靶點(diǎn)的HUA治療藥物

OATs（包括OAT1、OAT3和OAT4等）主要表達(dá)于肝、腎、小腸等器官，具有尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)能力，通過運(yùn)載內(nèi)源性和外源性化合物影響藥物的腎臟消除。OAT1、OAT3和OAT4主要介導(dǎo)腎近曲小管基底膜側(cè)尿酸鹽的重吸收。其中OAT3參與腎近端小管尿酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)，其表達(dá)及功能的缺陷可引起原發(fā)性HUA。研究發(fā)現(xiàn)[4]，敲除OAT1或OAT3基因小鼠出現(xiàn)尿酸鹽排泄障礙，血尿酸水平增高。

某些中藥可通過干預(yù)OATs治療HUA。研究表明[9，11-13，16-19]，芒果苷、穿山龍總皂苷、梔子苷、桑皮苷A和五苓散等可上調(diào)OAT1表達(dá)，健脾滲濕方可上調(diào)HUA模型大鼠OAT3表達(dá)水平，秦艽和萆薢總皂苷具有上調(diào)OAT1、OAT3表達(dá)水平的作用，可減少尿酸重吸收，促進(jìn)尿酸排泄（表1～2）。某些西藥，如內(nèi)源性化合物皮質(zhì)酮類激素、維生素鹽酸鹽、次黃嘌呤和黃嘌呤等能抑制OAT1，減少尿酸的重吸收。丙磺舒和苯溴馬隆具有促尿酸排泄的作用[4]，但苯溴馬隆較丙磺舒顯效快、副反應(yīng)少、耐受性良好（表3）。

2 促尿酸重吸收蛋白

2.1 以GLUT9為作用靶點(diǎn)的HUA治療藥物

GLUT9分為a和b兩種亞型，其中GLUT9a主要表達(dá)于肝臟、腎臟、小腸、白細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等部位，GLUT9b則分布于肝臟及腎臟。GLUT9是腎臟近曲小管頂膜的尿酸鹽重吸收過程中的重要轉(zhuǎn)運(yùn)體[20]。研究表明[21]，GLUT9基因缺陷與德國人痛風(fēng)發(fā)病密切相關(guān)，成年小鼠肝臟特異性GLUT9編碼基因的失活可導(dǎo)致嚴(yán)重的HUA，使尿液中尿酸的排出量增加，但未見腎臟功能異常[22]。與URAT1抑制劑比較，GLUT9作為新的藥物治療靶點(diǎn)可以避免對肝腎功能的損害，且腎臟表達(dá)的GLUT9介導(dǎo)尿酸的重吸收，不同于其他已知的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，其作用甚至較URAT1還要強(qiáng)[23]。因此，GLUT9抑制劑可作為促尿酸排泄的有效途徑。

某些中藥可影響GLUT9表達(dá)，如四妙丸的水提取物、穿山龍總皂苷的乙醇提取物、芒果苷、梔子苷、桑黃素、毛蕊花糖苷等藥物均可下調(diào)GLUT9 mRNA表達(dá)，抑制體內(nèi)尿酸的重吸收，降低血清尿酸水平（表1）。另外，芒果苷顯著上調(diào)腎臟有機(jī)陽離子和肉毒堿轉(zhuǎn)運(yùn)體（mOCT1、mOCT2、mOCTN1和mOCTN2）的表達(dá)水平，增加尿調(diào)蛋白的表達(dá)，并降低血清和腎臟尿調(diào)蛋白的表達(dá)。丙磺舒、苯溴馬隆、氯沙坦等西藥可抑制GLUT9的表達(dá)，抑制尿酸重吸收，促進(jìn)體內(nèi)尿酸排泄（表3）。

2.2 以URAT1為作用靶點(diǎn)的HUA治療藥物

URAT1由SLC22A12基因編碼，其多個位點(diǎn)呈多態(tài)性，是誘導(dǎo)HUA發(fā)病的重要危險因素[24]。URAT1表達(dá)于腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣膜上，可重吸收尿酸鹽。Vazquez等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，URAT1功能障礙導(dǎo)致低尿酸血癥，對人體腎臟調(diào)節(jié)尿酸水平具有重要意義。URAT1基因突變是導(dǎo)致原發(fā)性痛風(fēng)發(fā)病的重要因素。

吡嗪酰胺、苯溴馬隆、丙磺舒、氯沙坦等藥物直接作用于URAT1轉(zhuǎn)運(yùn)體。其中，吡嗪酰胺的活性代謝產(chǎn)物吡嗪酸可作用于URAT1影響腎臟對尿酸的重吸收，但對GLUT9無影響；苯溴馬隆、丙磺舒、氯沙坦的作用機(jī)制較復(fù)雜，對URAT1和GLUT9均有影響。目前，URAT1抑制劑正在研發(fā)中，RDEA-594、RDEA-3170和URC-102能選擇性地抑制腎臟對尿酸的重吸收，對URAT1的抑制作用更強(qiáng)。與苯溴馬隆比較，URC-102肝毒性低，RDEA-594和RDEA-3170無明顯肝毒性[26]。Uetake等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，抗動脈粥樣硬化藥物非諾貝特可通過抑制hURAT1基因表達(dá)使尿酸重吸收下降。Hu等[8，10，13-14，17，19，23-32]的研究表明，四妙丸水提取物、穿山龍總皂苷乙醇提取物、三妙丸水提取物、芒果苷、梔子苷、桑黃素、毛蕊花糖苷等藥物可下調(diào)小鼠URAT1 mRNA的表達(dá)，減少腎臟對尿酸的重吸收，促進(jìn)體內(nèi)尿酸的排泄（表1、表3）。大部分治療HUA藥物可通過抑制URAT1的表達(dá)促進(jìn)尿酸排泄。

3 結(jié)語

綜上所述，中藥治療HUA作用靶點(diǎn)主要以URAT1、GLUT9、OAT1以及OAT3轉(zhuǎn)運(yùn)體為主，且四妙丸、穿山龍總皂苷、芒果苷及梔子苷等均存在多作用靶點(diǎn)（表1～2）。苯溴馬隆，丙磺舒等西藥主要以URAT1、GLUT9和OAT1為作用靶點(diǎn)（表3）。

目前，治療HUA的藥物主要通過減少尿酸生成和增加尿酸排泄發(fā)揮作用。黃嘌呤氧化酶是減少尿酸生成藥物的主要作用靶點(diǎn)，而尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白則是促進(jìn)尿酸排泄藥物的作用靶點(diǎn)。其中，中西醫(yī)治療HUA藥物的作用靶點(diǎn)多集中在GLUT9、URAT1、OAT1和OAT3等轉(zhuǎn)運(yùn)體，而作用于UAT的藥物相對較少，其中URAT1抑制劑與傳統(tǒng)藥物比較，優(yōu)勢明顯，其毒性低，安全性高。越來越多的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的發(fā)現(xiàn)可為HUA的治療和新藥研發(fā)提供更多的治療靶點(diǎn)，為臨床開發(fā)效果確切的HUA治療藥物提供更廣闊的空間。

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（收稿日期：2018-06-02 本文編輯：許俊琴）