新型冠狀病毒肺炎相關(guān)孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓的診療方案

史振宇 符偉國(guó)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是一種新型的呼吸道傳染病，其主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、干咳。隨著病情的加重，部分患者會(huì)發(fā)生呼吸窘迫，甚至因呼吸衰竭或合并其他器官功能衰竭而入住ICU治療。COVID-19患者可在疾病進(jìn)展過(guò)程中因病情惡化導(dǎo)致D-二聚體水平顯著升高，甚至發(fā)生猝死。對(duì)此，國(guó)內(nèi)呼吸科的同行和全國(guó)肺栓塞與深靜脈血栓形成防治能力建設(shè)項(xiàng)目辦公室及時(shí)發(fā)布了《新型冠狀病毒肺炎相關(guān)靜脈血栓栓塞癥防治建議(試行)》[1]，建議在COVID-19的防控和患者的救治過(guò)程中，評(píng)估患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)高?；颊邔?shí)施有效的預(yù)防，對(duì)已出現(xiàn)下肢腫脹、氧合惡化、呼吸窘迫、血壓下降等臨床表現(xiàn)的患者需警惕VTE發(fā)生的可能性，及時(shí)給予相應(yīng)的治療。

孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓 (isolated distal deep venous thrombosis，IDDVT)是下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)的一個(gè)常見(jiàn)亞型，包括發(fā)生在膝關(guān)節(jié)平面以下的脛前靜脈、脛后靜脈、腓靜脈和肌間靜脈血栓[2]。國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)(International Society of Thrombosis and Homostais, ISTH)的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：IDDVT發(fā)病率占DVT的20%～50%[3]，且易向近心端蔓延而進(jìn)展為肺動(dòng)脈栓塞(pulmonary embolism，PE)。因IDDVT起病隱匿，臨床癥狀多變，導(dǎo)致其診斷困難，患者難以得到及時(shí)且合理、有效的治療，給臨床管理工作帶來(lái)諸多隱患。為此，2019年底上海市肺栓塞和深靜脈血栓防治聯(lián)盟血管外科學(xué)組發(fā)布了國(guó)內(nèi)首個(gè)《孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓診療建議》。

在此次COVID-19疫情防控工作中，戰(zhàn)斗在臨床第一線的華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院血管外科和超聲科的同行發(fā)現(xiàn)，IDDVT發(fā)生增多，甚至有可疑PE發(fā)生，初步的數(shù)據(jù)顯示COVID-19患者的DVT超聲檢出率為22.7%。本文參考國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》[4]，以及近期發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎相關(guān)靜脈血栓栓塞癥防治建議(試行)》[1]，并結(jié)合《孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓診療建議》撰寫而成。

本診療方案適用于指導(dǎo)臨床一線醫(yī)護(hù)人員對(duì)COVID-19合并IDDVT患者進(jìn)行及時(shí)的評(píng)估和診斷，并根據(jù)COVID-19的臨床分型給予合適的治療。需要強(qiáng)調(diào)的是，在患者的診療過(guò)程中，應(yīng)將感染的預(yù)防與控制工作放在首位。本方案并不能取代臨床醫(yī)務(wù)人員的判斷，而是為加強(qiáng)患者并發(fā)癥的管理提供指導(dǎo)。

1 COVID-19臨床分型

根據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》[4]，COVID-19的臨床分型如下。① 輕型：臨床癥狀輕微，影像學(xué)檢查未見(jiàn)肺炎表現(xiàn)。② 普通型：有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)檢查可見(jiàn)肺炎表現(xiàn)。③ 重型：具有下列任何一條，即呼吸窘迫，呼吸頻率≥30次/min；靜息狀態(tài)脈搏，無(wú)吸氧時(shí)脈搏氧飽和度≤93%；paO2/FiO2≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。④ 危重型：符合以下任何一種情況，即出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；出現(xiàn)休克；合并其他器官功能衰竭需入ICU治療。

2 COVID-19相關(guān)IDDVT的危險(xiǎn)因素

目前的臨床流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，大部分COVID-19患者(87.9%)都有發(fā)熱[5]，除了體溫升高致失水外，也可能因?yàn)槲锢斫禍鼗蛩幬镆蛩貙?dǎo)致失水，若合并腹瀉、納差等，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重的非顯性和顯性失水，引起血液濃縮；重型或危重型患者由于大量炎癥介質(zhì)釋放，以及糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白的應(yīng)用也會(huì)導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)。血液黏稠度增高、高凝狀態(tài)是VTE發(fā)生的危險(xiǎn)因素。乏力是COVID-19患者的常見(jiàn)癥狀[5]，治療過(guò)程中需要長(zhǎng)期臥床，ICU中的危重型患者可因低血壓或休克、昏迷或鎮(zhèn)靜治療等因素而導(dǎo)致肢體靜脈血液回流減慢，血流淤滯會(huì)增加VTE、IDDVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。中心靜脈置管、體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)、手術(shù)操作會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，是VTE發(fā)生的三大重要因素之一(ECMO應(yīng)用中由于全身肝素化和ECMO流量導(dǎo)致VTE發(fā)生的可能性較小，但拔管后局部靜脈損傷會(huì)明顯增加VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn))。此外，在老年人和合并基礎(chǔ)疾病(如腫瘤、肥胖、糖尿病等)的人群中，VTE、IDDVT的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。

3 COVID-19相關(guān)IDDVT的診斷

IDDVT的典型臨床癥狀是小腿或者足踝區(qū)域腫脹、疼痛、皮溫升高，抬高患肢或者熟睡后可緩解；其主要的診斷依據(jù)是臨床癥狀、D-二聚體水平升高，以及下肢靜脈多普勒超聲的陽(yáng)性表現(xiàn)(小腿深靜脈管腔內(nèi)血流充盈缺損，無(wú)法壓扁)。因此，對(duì)于DVT臨床可能性Wells評(píng)分[6]≥1分的患者可通過(guò)測(cè)定D-二聚體水平和下肢靜脈多普勒超聲檢查來(lái)診斷。部分IDDVT患者無(wú)典型的臨床癥狀，但COVID-19患者因發(fā)熱、感染和其他合并癥導(dǎo)致基礎(chǔ)D-二聚體水平增高，故不建議對(duì)無(wú)典型臨床癥狀、D-二聚體水平輕度升高的COVID-19患者行下肢靜脈多普勒超聲檢查。對(duì)于D-二聚體水平明顯升高，或者全身感染癥狀好轉(zhuǎn)，但D-二聚體水平仍動(dòng)態(tài)升高的無(wú)癥狀患者需行下肢靜脈多普勒超聲檢查以明確診斷。對(duì)于重型和危重型的疑似COVID-19相關(guān)IDDVT患者，需于床旁行下肢靜脈多普勒超聲檢查。臨床上需與COVID-19相關(guān)IDDVT鑒別的疾病主要是自發(fā)性小腿皮下血腫，主要原因是COVID-19感染引發(fā)凝血系統(tǒng)障礙或者使用抗凝藥物可能會(huì)引起自發(fā)性小腿皮下血腫，其早期主要癥狀亦是小腿腫痛，可通過(guò)下肢靜脈多普勒超聲檢查和D-二聚體水平動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)來(lái)鑒別診斷。臨床上很難鑒別肺炎與PE，當(dāng)COVID-19相關(guān)IDDVT患者出現(xiàn)胸悶、氧合能力降低等癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)行肺動(dòng)脈CTA檢查以明確診斷。重型或者危重型患者因轉(zhuǎn)運(yùn)困難，無(wú)法行肺動(dòng)脈CTA檢查，故若無(wú)抗凝禁忌，可行強(qiáng)化抗凝治療。

4 COVID-19相關(guān)IDDVT的抗凝治療

IDDVT的治療首選抗凝治療，目前對(duì)于IDDVT的最佳抗凝治療方案尚無(wú)定論。美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)(American College of Chest Physicians, ACCP)第10版指南[7]建議，對(duì)IDDVT的抗凝治療需與急性近端DVT的抗凝治療一致(即抗凝時(shí)間至少持續(xù)3個(gè)月，證據(jù)級(jí)別1B)。最近的一項(xiàng)meta分析[8]結(jié)果顯示：① 抗凝治療(治療劑量或預(yù)防劑量)可降低IDDVT患者的VTE復(fù)發(fā)率(20項(xiàng)研究共2 936例患者，OR值為0.5，95%CI為0.31～0.79)，且不增加大出血風(fēng)險(xiǎn)(OR值為0.64，95%CI為0.15～2.73)；② 抗凝治療可降低PE發(fā)生率(15項(xiàng)研究共1 997例患者，OR值為0.48，95%CI為0.25～0.91)；③ 抗凝治療療程>6周的患者VTE復(fù)發(fā)率更低(4項(xiàng)研究共1 136例患者，OR值為0.39，95%CI為0.17～0.90)。同期的另一項(xiàng)meta分析[9]也得出了相似的結(jié)論。對(duì)于抗凝藥物劑量，有研究[10]結(jié)果表明，治療劑量相對(duì)非治療劑量可顯著降低患者180 d內(nèi)近端DVT和PE的發(fā)生率(OR值為0.34，95%CI為0.14～0.83)，但是增加了出血風(fēng)險(xiǎn)(OR值為4.35， 95%CI為1.27～14.9)。此外，Yoon等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，觀察組、預(yù)防性抗凝組、治療性抗凝組患者的VTE復(fù)發(fā)率分別為35%、30%、10%(P=0.000 3)，表明治療劑量的抗凝治療(包括低分子肝素、華法林、新型口服抗凝藥)可更好地預(yù)防DVT進(jìn)展和PE發(fā)生。

對(duì)COVID-19相關(guān)IDDVT治療的建議：COVID-19相關(guān)IDDVT急性期(起病2周以內(nèi))患者經(jīng)評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)較低時(shí)應(yīng)接受抗凝治療[1]；無(wú)持續(xù)性VTE進(jìn)展因素(如長(zhǎng)期臥床、長(zhǎng)期呼吸機(jī)輔助治療、腫瘤等)的患者，接受3個(gè)月的抗凝治療較為適宜[12]。對(duì)于不同臨床分型的COVID-19相關(guān)IDDVT患者的推薦抗凝治療方案如下。

① 輕型、普通型COVID-19患者：直接口服抗凝藥(利伐沙班、艾多沙班、達(dá)比加群等，目前國(guó)內(nèi)臨床主要使用的是利伐沙班)、低分子肝素和華法林?？鼓委熃ㄗh首選的治療劑量為利伐沙班20 mg口服，每天1次；低分子肝素1支(常規(guī)劑量為40 mg)每12 h皮下注射1次；華法林起始劑量每天1片(常規(guī)劑量為2.5 mg)口服。監(jiān)測(cè)PT，根據(jù)INR調(diào)整藥物劑量，維持INR為2.0～3.0[12]。需要注意的是，同時(shí)使用抗病毒藥物洛匹那韋或利托那韋的患者應(yīng)首選低分子肝素1支(常規(guī)劑量為40 mg)每12 h皮下注射1次。

② 重型、危重型COVID-19患者：抗凝治療首選低分子肝素1支(常規(guī)劑量為40 mg)每12 h皮下注射1次，對(duì)于存在VTE進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)(如初始抗凝治療后血栓進(jìn)展、長(zhǎng)期呼吸機(jī)輔助治療、惡性腫瘤等)的患者每次注射劑量建議按照1.0 mg/kg體重計(jì)算?；颊呓?jīng)治療病情好轉(zhuǎn)后，可轉(zhuǎn)出ICU，正常進(jìn)食后改用上述口服抗凝藥物(利伐沙班或華法林)的抗凝治療方案。

③ 其他患者：對(duì)于高齡(≥80歲)、低體重(≤50 kg)和輕、中度腎功能不全(內(nèi)生肌酐清除率為30～80 mL/min)的患者，可采用預(yù)防抗凝治療劑量，即低分子肝素1支(常規(guī)劑量為40 mg)每天皮下注射1次，或者低分子肝素半支每12 h皮下注射1次；利伐沙班10 mg口服，每天1次。對(duì)于重度腎功能不全(內(nèi)生肌酐清除率<30 mL/min)但未行血液透析或者床旁超濾的患者，建議給予普通肝素抗凝治療。對(duì)于妊娠期患者，推薦上述低分子肝素抗凝方案。

在抗凝治療過(guò)程中，建議動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血常規(guī)、D-二聚體水平和出血情況，及時(shí)調(diào)整或終止抗凝治療。使用肝素類藥物有可能會(huì)引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)。對(duì)于肝素類藥物治療期間出現(xiàn)HIT的患者，推薦改用其他抗凝藥，如阿加曲班、比伐盧定、利伐沙班、磺達(dá)肝癸鈉等。

5 COVID-19相關(guān)IDDVT物理治療

IDDVT在急性期(起病2周內(nèi))主要給予物理治療，抬高患肢，減少活動(dòng)，禁止按摩患肢。對(duì)于急性期是否可以穿著彈力襪目前尚存爭(zhēng)議。建議在起病2周后，患肢腫脹逐漸消退后穿著彈力襪(2級(jí)壓力梯度的彈力襪)以減輕癥狀，預(yù)防血栓后遺癥發(fā)生。重型或危重型COVID-19合并IDDVT患者在長(zhǎng)期臥床期間不必穿著彈力襪。

6 COVID-19相關(guān)IDDVT的濾器植入

有潛在PE風(fēng)險(xiǎn)的DVT患者可植入下腔靜脈濾器預(yù)防PE發(fā)生，由于植入濾器本身存在一定風(fēng)險(xiǎn)且有相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，一般建議對(duì)有抗凝禁忌證或抗凝后發(fā)生并發(fā)癥(如出血等)的DVT患者可考慮植入濾器。IDDVT患者的血栓負(fù)荷較低，植入濾器更需謹(jǐn)慎。YOON等[11]對(duì)IDDVT患者的研究發(fā)現(xiàn)，植入濾器組與僅抗凝治療組相比，植入濾器并未顯著降低PE發(fā)生率(2.5%比3.7%，P=0.27)，且約有10%的植入濾器的患者發(fā)生植入濾器的相關(guān)并發(fā)癥(如濾器移位、腔靜脈穿孔等)。因此，不建議COVID-19合并IDDVT患者植入濾器，對(duì)存在抗凝后血栓進(jìn)展，合并抗凝禁忌證、抗凝治療過(guò)程中發(fā)生出血并發(fā)癥的患者可考慮植入濾器，首選可回收濾器；需注意防止重型和危重型患者在被轉(zhuǎn)運(yùn)和植入濾器操作過(guò)程中發(fā)生交叉感染。

7 COVID-19相關(guān)IDDVT的多學(xué)科協(xié)作

血管外科醫(yī)師是診治IDDVT的主力軍，鑒于在疫情特殊時(shí)期，對(duì)COVID-19相關(guān)IDDVT的診治更需要多學(xué)科協(xié)作。有血管外科醫(yī)師參與一線工作的單位可及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，并根據(jù)評(píng)估結(jié)果制訂治療方案；沒(méi)有血管外科醫(yī)師的單位可請(qǐng)?？漆t(yī)師進(jìn)行網(wǎng)上或者遠(yuǎn)程會(huì)診。希望本建議為一線醫(yī)護(hù)人員對(duì)COVID-19相關(guān)IDDVT的診治提供有益的參考。

志謝向在百忙之中提供COVID-19相關(guān)IDDVT寶貴診治經(jīng)驗(yàn)的華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院李毅清、王維慈、楊超、李沁醫(yī)師，武漢大學(xué)人民醫(yī)院鄧宏平醫(yī)師表示誠(chéng)摯的謝意！