臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療精神分裂癥的應(yīng)用前景

黃正元 康敏敏 李光鈺 陳弘旭 熊 鵬

干細(xì)胞是指一類(lèi)具有自我更新和分化潛能的細(xì)胞，依據(jù)細(xì)胞來(lái)源，干細(xì)胞可分為源自于囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)的胚胎干細(xì)胞，以及源自于成人骨髓、外周血或特定器官的成體干細(xì)胞。精神分裂癥(schizophrenia,SCZ)是一種高致殘率的嚴(yán)重精神疾病，其分子學(xué)發(fā)病機(jī)制目前尚未闡明。有假說(shuō)認(rèn)為，SCZ的發(fā)生可能與神經(jīng)干細(xì)胞的發(fā)育障礙、免疫功能減退、增殖水平降低引起神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)失衡有關(guān)[1]。近年來(lái)的研究[2-3]結(jié)果表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(umbilical cord mesenchymal stem cells，UC-MSC)能通過(guò)特定的誘導(dǎo)途徑使神經(jīng)元再生，恢復(fù)免疫功能，促進(jìn)受損神經(jīng)元的突觸連接和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)，恢復(fù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)平衡。這預(yù)示著UC-MSC可能是輔助治療SCZ的一種有前景且極具吸引力的靶向治療手段和新途徑。

1 SCZ治療的現(xiàn)狀

SCZ的患病率約為1%[4]，其發(fā)病特征包括陽(yáng)性癥狀(妄想、幻覺(jué)、興奮等)、陰性癥狀(情感遲鈍、情感退縮、情感交流障礙等)和認(rèn)知功能障礙，常常會(huì)發(fā)展成需要終生服藥的慢性疾病，且致殘率高，給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。超過(guò)50%明確診斷為SCZ的患者有間歇性和長(zhǎng)期的精神問(wèn)題，失業(yè)率高達(dá)80%～90%，預(yù)期壽命縮短10～20年[5]?，F(xiàn)有的30多種抗精神病藥物主要通過(guò)阻斷多巴胺D2受體發(fā)揮作用，但大多只能控制患者的陽(yáng)性癥狀，陰性癥狀和認(rèn)知功能改善是目前臨床治療SCZ的難題。影像學(xué)研究[6-7]結(jié)果顯示，急性、慢性SCZ患者均存在不同程度的額葉和顳葉區(qū)腦灰質(zhì)減少、皮層變薄、神經(jīng)元間連接缺失、皮質(zhì)腦溝和腦裂增寬、腦室擴(kuò)大、海馬體積縮小等形態(tài)學(xué)改變；間接提示，SCZ患者發(fā)生神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞退變、凋亡、丟失等病理改變。神經(jīng)分子生物學(xué)研究[8]發(fā)現(xiàn)，SCZ患者存在神經(jīng)炎性反應(yīng)的激活、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不足和神經(jīng)退變加劇等分子病理改變，這些改變均與患者的陰性癥狀和認(rèn)知功能減退具有一定的相關(guān)性。近年來(lái)，以干細(xì)胞移植技術(shù)為核心的再生醫(yī)學(xué)逐步發(fā)展，并成功地應(yīng)用于一些疾病的治療[9]，通過(guò)移植或刺激神經(jīng)干細(xì)胞增殖來(lái)治療神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病，可能是一個(gè)嶄新而有益的臨床輔助治療SCZ的方法。

2 UC-MSC的生物學(xué)特點(diǎn)

與神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)系較密切，且可用于神經(jīng)細(xì)胞再生技術(shù)的間充質(zhì)干細(xì)胞主要包括UC-MSC和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMMSC)[10]。UC-MSC具有低免疫原性，在適宜的條件下能定向分化為神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，分泌多種細(xì)胞活性因子，通過(guò)免疫調(diào)節(jié)、抑制炎性反應(yīng)、減少細(xì)胞凋亡、細(xì)胞替代等機(jī)制實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能的修復(fù)作用[11-12]。此外，UC-MSC在增殖能力、成纖維細(xì)胞集落(colony-forming unit fibroblast，CFU-F)形成能力、CD106免疫調(diào)節(jié)能力、神經(jīng)誘導(dǎo)分化能力等方面優(yōu)于BMMSC；在免疫排斥方面，UC-MSC不表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC) Ⅱ類(lèi)分子，不識(shí)別異體基因抗原，缺少免疫激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中兩條共同刺激通路而呈免疫耐受性，故移植物抗宿主排斥發(fā)生率較低[13]。臍帶資源豐富，UC-MSC采集方便，具有移植途徑簡(jiǎn)單、倫理爭(zhēng)議少、安全性高的優(yōu)點(diǎn)，無(wú)配型、排異相關(guān)問(wèn)題產(chǎn)生，非常適合于臨床研究和應(yīng)用，目前已用于腫瘤、糖尿病、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)疾病的治療[14]。UC-MSC用于腦卒中、肌萎縮側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默癥治療方面的研究較多[15]。Chen等[16]對(duì)短暫大腦中動(dòng)脈閉塞大鼠模型予靜脈注射移植UC-MSC后發(fā)現(xiàn)，大鼠的行為功能較移植前顯著改善，大腦損傷側(cè)(皮質(zhì)和紋狀體)的UC-MSC數(shù)量顯著多于對(duì)側(cè)。Seghatoleslam等[17]對(duì)膠原酶誘導(dǎo)的腦出血模型予靜脈注射UC-MSC后發(fā)現(xiàn)，UC-MSC有選擇性的遷移至血腫區(qū)域，使出血面積縮小。何佳等[18]建立大鼠老年阿爾茨海默癥模型，向?qū)嶒?yàn)組大鼠雙側(cè)海馬內(nèi)注射移植UC-MSC后4周進(jìn)行水迷宮等行為學(xué)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，UC-MSC移植可顯著改善阿爾茨海默癥大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力，并能調(diào)節(jié)其腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平。Kim等[19]對(duì)腦出血模型大鼠予靜脈注射移植UC-MSC的結(jié)果顯示，該模型大鼠的神經(jīng)功能得以顯著改善；對(duì)UC-MSC作用機(jī)制的研究結(jié)果顯示，神經(jīng)細(xì)胞的再生和減輕繼發(fā)性的炎性反應(yīng)損傷均為UC-MSC發(fā)揮作用的關(guān)鍵機(jī)制。

3 UC-MSC治療SCZ的可能機(jī)制

干細(xì)胞移植能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能的修復(fù)，廣泛應(yīng)用于腦血管[20-22]、神經(jīng)退行性病變[18,23]、脊髓損傷[24]、多發(fā)性硬化[25]等多種疾病的治療。SCZ是一種神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重受損的疾病，UC-MSC對(duì)該疾病的治療可能與其對(duì)其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療有著類(lèi)似的機(jī)制。

3.1 促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞再生 Grandvuillemin等[26]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，大腦能為神經(jīng)元表型的發(fā)育提供有益的微環(huán)境，實(shí)驗(yàn)鼠損傷半球的皮層和紋狀體中可見(jiàn)臍血來(lái)源的細(xì)胞。在移植的干細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)有星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物、膠質(zhì)纖維酸性蛋白、神經(jīng)元標(biāo)志物和微管相關(guān)蛋白2的表達(dá)，以及神經(jīng)干細(xì)胞增殖，從而使腦細(xì)胞容積增大[27]；表明移植的干細(xì)胞經(jīng)過(guò)細(xì)胞替代將已死亡或凋亡的神經(jīng)元進(jìn)行更換，并有分化為神經(jīng)干細(xì)胞的潛能[28]。同樣，SCZ的發(fā)病被認(rèn)為是由大腦神經(jīng)細(xì)胞成熟障礙或衰退導(dǎo)致，UC-MSC移植后可促進(jìn)未成熟的腦細(xì)胞發(fā)育成熟，甚至替代原有功能不全的神經(jīng)干細(xì)胞，抑制細(xì)胞凋亡而發(fā)揮其作用。

3.3 免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù) 近年來(lái)，至少出現(xiàn)了3類(lèi)與SCZ的病因或病理相關(guān)的外周血清蛋白因子，研究證實(shí)這些生物學(xué)標(biāo)志物在SCZ或其他精神疾病中發(fā)揮作用，如血清β神經(jīng)生長(zhǎng)因子(β-NGF)和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)水平與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)密切相關(guān)[31-33]。有研究[34]發(fā)現(xiàn)，SCZ患者的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不足，代表神經(jīng)炎性反應(yīng)活躍程度的血清蛋白因子濃度發(fā)生變化，如IL-6水平高于健康對(duì)照組，抑炎因子IL-2水平低于健康對(duì)照組；表明SCZ的發(fā)病可能與神經(jīng)免疫失調(diào)和繼發(fā)的神經(jīng)細(xì)胞受損、退變有關(guān)。體外研究[35]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)干細(xì)胞可通過(guò)自分泌和旁分泌作用促進(jìn)相關(guān)血清蛋白因子的表達(dá),來(lái)減少神經(jīng)炎性反應(yīng)并調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；表明UC-MSC的修復(fù)機(jī)制為替換缺損的神經(jīng)細(xì)胞，重建神經(jīng)聯(lián)系，且在組織再生中具有多分化、免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護(hù)功能。SCZ的發(fā)病原因除了多巴胺神經(jīng)元功能亢進(jìn)外，還可由青春期前后大腦神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育障礙甚至退化所致[36]，提示通過(guò)移植干細(xì)胞治療可使SCZ患者體內(nèi)炎性細(xì)胞因子釋放減少，從而延緩腦細(xì)胞退化，恢復(fù)其應(yīng)有的免疫和神經(jīng)保護(hù)功能。

4 小結(jié)與展望

在過(guò)去的十幾年中，分子生物學(xué)在SCZ研究中取得了重大進(jìn)展。SCZ致病的神經(jīng)免疫學(xué)說(shuō)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)假說(shuō)、神經(jīng)退變假說(shuō)和分子細(xì)胞病理基礎(chǔ)研究[9，37-38]均提示，其與神經(jīng)細(xì)胞周?chē)h(huán)境改變有關(guān)。UC-MSC治療SCZ可能的治療機(jī)制：分泌各種營(yíng)養(yǎng)因子，減少神經(jīng)免疫反應(yīng)和內(nèi)源性細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞自我更新，甚至替換受損的神經(jīng)細(xì)胞等。UC-MSC在許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中起很大的作用，但因其對(duì)誘導(dǎo)分化的多樣性和可能造成的不同結(jié)果，在治療精神疾病的過(guò)程中仍有許多亟待解決的問(wèn)題[39]。據(jù)報(bào)道，干細(xì)胞的歸巢率(約1%)極低[40-41]，大多數(shù)滯留在肝臟、肺等器官，目前UC-MSC分化成神經(jīng)干細(xì)胞的機(jī)制尚不明確；因此，如何改進(jìn)UC-MSC的培養(yǎng)方法，提高其培養(yǎng)成功率，以及如何進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)和檢測(cè)等均需經(jīng)相關(guān)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探索。UC-MSC治療其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)研究還集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ碗A段[37]，治療的有效證據(jù)尚不足，治療的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、療效和不良反應(yīng)尚有待長(zhǎng)期大量的臨床試驗(yàn)進(jìn)行研究。目前對(duì)于UC-MSC的研究仍處在初級(jí)階段，通過(guò)再生醫(yī)學(xué)這一特殊手段，利用UC-MSC輔助治療SCZ更是一種全新探索。