環(huán)氧化酶-2基因在食管上皮癌變中的表達(dá)及其臨床意義的研究進(jìn)展

桂永燕綜述 高社干審校

食管癌是中國發(fā)病率較高的一種惡性腫瘤，其5年生存率不足20%[1]。根據(jù)流行病學(xué)研究可知，長時(shí)期使用阿司匹林等藥物能促使食管癌發(fā)生率下降50%～90%[2]。如今，食管癌發(fā)病病因、機(jī)制并不清楚，其臨床治療效果并不理想。環(huán)氧化酶(Cyclooxygenase,COX)屬于催化花生四烯酸合成前列腺素的重要指標(biāo)，其與腫瘤發(fā)生、發(fā)展存在密切的關(guān)系。早期食管上皮癌會(huì)因其臨床癥狀非特異性，大部分患者并未引起重視，入院就診時(shí)已處于疾病中晚期。有研究顯示，COX-2在正常的分化組織內(nèi)幾乎沒有表達(dá)，而在食管上皮癌各種腫瘤組織內(nèi)存在特異性表達(dá)，具有較高的檢測率，因此，針對(duì)異常的基因?qū)嵤┌邢蛑委煶蔀榕R床診斷、治療食管上皮癌最有效的方法[3]。下文針對(duì)環(huán)氧化酶結(jié)構(gòu)及其在食管上皮癌變的表達(dá)作一綜述。

1 環(huán)氧化酶結(jié)構(gòu)及其功能分析

COX最少存在2種同工酶，分別為環(huán)氧化酶-1(COX-1)、COX-2。有文獻(xiàn)研究表明，對(duì)乙酰胺基酚發(fā)揮著退熱、止痛的作用，無法通過COX-1或者COX-2阻滯劑進(jìn)行解釋，從而發(fā)現(xiàn)COX-3，它也是犬腦中的一段COX-1變異[4]。COX-1又被稱作結(jié)構(gòu)型環(huán)氧酶，mRNA表達(dá)及其蛋白水平處在人體中保持相對(duì)穩(wěn)定的地位,其基因包含外顯子11個(gè),內(nèi)含子20個(gè),處于第9號(hào)染色體q32-33.3上[5-6]。COX-1和正常的細(xì)胞PGs合成存在密切的關(guān)系，且PG對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞正常的生理活性、維持正常的腎功能等發(fā)揮著重要的作用。COX-2也被稱為誘生型環(huán)氧酶，COX-2基因全長為8.3 Kb，其處在染色體lq25.2-25.3上[7]。此外，COX-2處于正常組織內(nèi)通常并無表達(dá)，如果細(xì)胞遭受促癌劑、細(xì)胞因子等因素的刺激，表達(dá)會(huì)快速上調(diào)，COX-2在某些組織器官中有相應(yīng)的表達(dá)，例如：腎臟[8-9]。

2 COX-2在食管上皮癌變中的表達(dá)

腫瘤具有一定的誘導(dǎo)血管生成能力，腫瘤內(nèi)新生血管不單為腫瘤生長提供所需的營養(yǎng)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，也為腫瘤細(xì)胞順利進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)提供相應(yīng)的通道。COX-2可通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移，從而刺激血管的形成。COX-2作為花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素及其它限速酶的同工酶之一，它展現(xiàn)誘導(dǎo)性表達(dá)，多數(shù)因素如細(xì)胞因子、內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)等均會(huì)誘導(dǎo)COX-2產(chǎn)生[10]。由于COX-2在催化合成前列腺素(Prostaglandins,PGs)反應(yīng)過程中，會(huì)在一定程度上消耗花生四烯酸，這種物質(zhì)具有抑制細(xì)胞凋亡和磷脂酶A2活性的作用，在一定程度上減少花生四烯酸生成并發(fā)揮抑制其凋亡。此外，COX-2有利于腫瘤細(xì)胞對(duì)于凋亡刺激信號(hào)反應(yīng)明顯減弱，并能有效提升凋亡抑制基因B淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)表達(dá)，且能在一定程度上誘導(dǎo)促凋亡蛋白Bax表達(dá)，有效抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促使異常細(xì)胞生存時(shí)間有所延長，引起腫瘤發(fā)生[11]。

近些年，有越來越多的研究證實(shí)，COX-2表達(dá)上調(diào)作為腫瘤發(fā)生的主要生物分子基礎(chǔ)，在多種腫瘤，例如：肺癌、結(jié)腸癌等組織內(nèi)處于上調(diào)的狀態(tài)[12-13]。食管癌作為比較常見的惡性腫瘤，我國也是世界上食管癌高發(fā)國家之一，年均病死率約為14.59/10萬[14]。COX-2作為誘導(dǎo)型酶，多種狀況下處在靜息或者低表達(dá)狀態(tài)，當(dāng)細(xì)胞受到炎癥等刺激時(shí)，其表達(dá)水平可顯著升高，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和組織損傷等等。COX-2會(huì)通過刺激腫瘤微血管、淋巴管生成參與到食管癌生成及其發(fā)展過程中。微血管密度作為能反映食管上皮癌組織內(nèi)微血管新生能力的主要指標(biāo)，也成為反映惡性腫瘤專業(yè)等行為的關(guān)鍵指標(biāo)。有學(xué)者研究指出，食管上皮癌內(nèi)COX-2高表達(dá)和腫瘤微血管密度(microvessel density，MVD)存在密切的關(guān)系，說明COX-2通過誘導(dǎo)血管生成在腫瘤發(fā)生及發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用[15]。有研究指出，COX-2因子促進(jìn)食管上皮癌組織內(nèi)微血管生成包含下列機(jī)制：血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)作為高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，發(fā)揮著促進(jìn)血管形成、血管通透性增加等功能，VEGF也成為COX-2促進(jìn)腫瘤生成的主要因素[16]。有學(xué)者研究表明，血管內(nèi)皮生長因子C(VEGF-C)表達(dá)受癌基因等調(diào)控，主要調(diào)節(jié)的表達(dá)物質(zhì)為COX-2[17]。COX-2主要依托合成致癌物質(zhì)、增加細(xì)胞侵襲、免疫抑制等途徑，促使癌前病變向著癌轉(zhuǎn)化、參與食管上皮癌等腫瘤發(fā)展的病理過程。

Bieniek等學(xué)者研究指出，發(fā)現(xiàn)90%食管鱗癌及78%食管腺癌存在COX-2表達(dá)，表明COX-2可能與腫瘤存在密切的關(guān)系[18]。有學(xué)者研究表明，分化型鱗癌COX-2表達(dá)明顯比低分化患者高，因此，COX-2高表達(dá)可能作為癌癥早期發(fā)生的主要標(biāo)志[19]。食管脫落上皮細(xì)胞自正常向癌變發(fā)展中，COX-2表達(dá)顯著增高，在可疑癌癥及其細(xì)胞表達(dá)中有較高值，提示在長時(shí)間致癌因子的刺激下，食管上皮會(huì)隨著細(xì)胞異型性增高，COX-2表達(dá)水平顯著增高。也有研究證實(shí)，正常食管上皮也存在COX-2表達(dá)，但高分化癌比較弱[20]。部分致癌原會(huì)引發(fā)組織的慢性炎癥，促使COX-2表達(dá)上調(diào)。因此，COX-2抑制劑會(huì)依托2條途徑抑制腫瘤血管生成，一方面，阻抗抑制腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生血管生成因子，另一方面，則是直接抑制新生血管內(nèi)皮細(xì)胞生長。

綜上所述，COX-2在食管上皮癌中表達(dá)與淋巴管生成存在密切的關(guān)系，其會(huì)依托淋巴管生成參與到腫瘤生長浸潤及其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中。食管上皮癌發(fā)生受到多種因素的影響，在食管上皮癌變中，不僅存在COX-2表達(dá)上升，也有可能存在其他基因異常。COX-2作為食管上皮癌患者的一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，通過檢測患者COX-2水平有助于判定腫瘤惡性程度，并指導(dǎo)臨床診斷和治療。