卵巢癌的分子靶向治療進展

李小琳綜述 韓艷艷 楊 雪 李園園審校

婦科腫瘤中，卵巢癌屬于惡性程度較高的疾病，在臨床診斷中，卵巢癌因癥狀隱匿，篩查方法缺乏，因此多數(shù)患者確診時已處于晚期。針對晚期卵巢癌患者的治療，外科手術(shù)治療是常用方法，同時術(shù)后配合紫杉醇類、鉑類化療藥物輔助治療。雖然多數(shù)患者經(jīng)手術(shù)及化療治療后，卵巢癌癥狀能夠緩解，但因患者耐藥及術(shù)后復(fù)發(fā)，導(dǎo)致晚期乳腺癌患者生存期延長并不明顯。且傳統(tǒng)化療藥物因不良反應(yīng)多、特異性差等因素，療效并不理想[1]。近年來，腫瘤分子靶向治療在臨床應(yīng)用中增多，是利用小分子化合物、多肽及單克隆抗體對腫瘤細胞在分子的特征性改變?yōu)榘悬c作為干擾對象，在腫瘤生長期間進行干擾，達到抗腫瘤的目的。此類藥物主要針對的是VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)、PARP(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶)、mTOR(哺乳動物雷帕霉素)、Wee1蛋白激酶及Src激酶等信號通路。

現(xiàn)階段，在卵巢癌發(fā)生發(fā)展過程中，血管生成起重要作用，腫瘤新生血管形成中，VEGE與PDGF(血小板衍生因子)屬于促血管生成因子，分別與PFGFR(血小板源生長因子受體)及VEGFR(血管內(nèi)皮生長因子首次)等絡(luò)氨酸激酶活性跨膜受體蛋白結(jié)合，使絡(luò)氨酸激酶信號傳導(dǎo)系統(tǒng)激活，引起細胞增生過度導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[2]。所以，在卵巢癌靶向治療中，抗血管生成藥物應(yīng)用較多，且取得了較好的治療效果。本文以抗血管生成靶向治療為例，對卵巢癌分子靶向治療的發(fā)展進行綜述。

1 VEGF抑制劑

1.1 貝伐珠單抗

該藥物為首個人源化抗VEGF單克隆抗體，對VEGF-A可中和，使VEGF誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細胞增殖、生存受阻，對組織因子、一氧化氮的產(chǎn)生進行抑制，減輕內(nèi)皮細胞通透性，達到抑制腫瘤血管生存的目的。裴霞霞等[3]在其研究中顯示，采用貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇、托泊替康或多柔比星化療治療方案與單純紫杉醇、托泊替康或多柔比星化療對鉑耐藥性卵巢癌患者進行分組治療，結(jié)果顯示貝伐珠單抗組平均生存時間達到6.7個月，比單純化療組的3.4個月明顯升高(P<0.05)。貝伐珠單抗耐受性較高，以高血壓為常見不良反應(yīng)，此外部分患者還可伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、蛋白尿、呼吸功能不全、頭痛、發(fā)熱及胸痛等。有研究顯示，內(nèi)伐珠單抗用藥治療中，高血壓發(fā)生率可達24%，其中5%～18%為3～4級高血壓[4]。貝伐珠單抗作為VEGF抑制劑，在用藥中對出血、傷口愈合存在禁忌，因此術(shù)后需傷口完全愈合后才能采用該藥物治療，建議術(shù)后7d用藥。

1.2 阿柏西普

該藥物為重組融合蛋白，由人免疫球蛋白與VEGFR-1與VEGFR-2胞外區(qū)可結(jié)晶片段融合而成，能夠與PLGF(胎盤生長因子)等VEGF及其家族成員等配體結(jié)合，對血管生成間接阻斷。陳澤南等[5]對卵巢癌患者采用不同劑量阿柏西普進行治療，顯示不同劑量下患者耐受性均良好，但ORR(客觀緩解率)均未達到5%，表明該藥物單藥治療效果并不理想。何毅等[6]研究顯示，利用6 mg/kg阿柏西普聯(lián)合多西他賽治療鉑耐藥性卵巢癌患者，顯示ORR達到54%，提示與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合使用在臨床治療中具有一定的價值，需進一步探索。

2 多靶點抗血管生成靶向抑制劑

盡管當(dāng)前臨床研究中，VEGF及其受體是主要靶標(biāo)，但在病情緩解方面并不完全，且存在耐藥性的情況，這一背景下，人們對抗血管通路中潛在的抑制活性產(chǎn)生了興趣，與一個通道抑制相比，阻斷多個信號通路在抑制腫瘤生長中作用更為明顯，因此抑制多靶點的藥物也相繼出現(xiàn)。

2.1 西地尼布

在抑制c-kit及VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3方面，西地尼布抑制效果較強，而對FGFR-1(成纖維細胞生長因子受體1)及FDGFR-α/β抑制作用不明顯，因通過對微環(huán)境產(chǎn)生旁路機制及周皮細胞產(chǎn)生影響，有利于抵抗VEGF靶向治療及血管生成，西地尼布的作用機制可能在于多靶點作用。劉京京等[7]在其研究中發(fā)現(xiàn)，對鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者治療中，西地尼布治療效果優(yōu)于鉑耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，生存期達到27.7個月，明顯高于后者的11.9個月。目前臨床中針對西地尼布單一用藥或與奧拉帕尼聯(lián)合用藥治療卵巢癌的研究尚在進一步開展中，對西地尼布的治療效果需要進一步進行研究。

2.2 尼達尼布

該藥物為三聯(lián)血管激酶抑制劑，可針對關(guān)鍵血管生成受體，包含F(xiàn)GFR-1、FGFR-2、FGFR-3、FDGFR-α、FDGFR-β、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3等，此外，也可抑制Flt-3(fms樣絡(luò)氨酸激酶3)及RET。臨床研究顯示，250 mg,po,bid為尼達尼布最大耐藥計量，半衰期13～19 h。有研究顯示，對鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者治療中，維持治療選擇尼達尼布，其中PFS達到36周者，尼達尼布組達到16%，而安慰劑組僅為5%[8]。葉雙梅等[9]在其研究中發(fā)現(xiàn)，采用尼達尼布與紫杉醇聯(lián)合對晚期卵巢癌患者進行維持治療，結(jié)果顯示平均PFS方面，尼達尼布組為18.6個月，而安慰劑組僅為15.3個月。

2.3 帕唑帕尼

該藥物對FGFR-1、FGFR-3、FDGFR-α、FDGFR-β、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3及c-kit可靶向抑制。在帕唑帕尼單藥治療卵巢癌鉑類藥物化療后CA-125升高的患者中，患者癥狀緩解率達到18%[10]。鐘姍姍等[11]在其研究中，對接受一線化療藥物治療后的病情無進展的卵巢癌患者，分別采用安慰劑與帕唑帕尼治療，在中位生存期方面，帕唑帕尼組延長5.6個月以上，效果明顯優(yōu)于安慰劑組；但是在用藥不良反應(yīng)方面，優(yōu)勢不明顯，用藥后患者出現(xiàn)高血壓、惡心、中性粒細胞減少、腹瀉、頭痛等癥狀，且因不良反應(yīng)而停藥的患者占比達到32%，比安慰劑組的6%明顯偏高。

2.4 舒尼替尼

該藥物能夠?qū)EGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3等VEGF受體的多靶向抑制，同時可抑制KIT、PDGFR、Flt-3及RET等在內(nèi)的絡(luò)氨酸激酶。在對卵巢癌Ⅱ期患者研究中，采用舒尼替尼單藥治療復(fù)發(fā)性卵巢癌與難治性卵巢癌患者中，中位生存期為9.9周，緩解率為8.3%[12]。不良反應(yīng)方面，主要以胃腸道反應(yīng)及高血壓為常見。截至當(dāng)前，舒尼替尼在不同類型卵巢癌治療中的效果還未完全明確。

2.5 促血管生成素抑制劑

此類藥物屬于抗血管生成胎體，在抗體的Fc區(qū)融合抗血管生成素蛋白，對Ang1/Ang2抑制并與Tie2受體結(jié)合，達到對血管生成途徑進行抑制的目的。岳艷等[13]在其研究中顯示，對促血管生成素抑制劑與紫杉醇聯(lián)合，在鉑耐藥或鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者治療中應(yīng)用，患者中位生存期提高了1.8個月。

3 作用于PARP相關(guān)的分子靶向治療

在DNA損傷修復(fù)中，主要通過以下途徑完成：4種單鏈斷裂修復(fù)方式(跨損傷修復(fù)、錯配修復(fù)、核苷酸切除修復(fù)及堿基切除修復(fù))、2種雙鏈斷裂修復(fù)方式(非同源末端連接、同源重組修復(fù))。堿基切除修復(fù)是PARP的重要組成部分，通過對PARP抑制，阻斷堿基切除修復(fù)，促使DNA斷裂單鏈集聚，形成雙鏈斷裂。在同源重組修復(fù)缺陷型細胞中，對DNA雙鏈斷裂不能準(zhǔn)確的修復(fù)，如BRCA突變的癌細胞，但同源重組修復(fù)對功能正常細胞可以進行修復(fù)，所以可產(chǎn)生足夠的功能BRCA蛋白[14]。女性卵巢癌患者中，存在BRCA突變的患者占10%～15%，其在子宮內(nèi)膜樣腺癌或漿液性腺癌者達到70%以上[15]。臨床用藥中，奧拉帕尼對三線以上化療的BRCA突變卵巢癌患者治療，緩解率達到34%，緩解時間7.9個月[16]。采用維利帕尼對接收三次以下化療且存在BRCA基因突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者治療中，患者耐受性較好，中位生存期達到8.2個月，緩解率達到26%[17]。提示PARP抑制劑單藥使用具有較好的效果，而與其它化療藥物臨床聯(lián)合用藥目前還需進行臨床研究。

綜上所述，因在卵巢癌治療中，細胞毒類化療藥物的療效有限，因此臨床中對分子靶向治療藥物的研究逐漸增多且受到廣泛關(guān)注，在提高患者治療效果的同時，更多的考慮提高患者的生存質(zhì)量。盡管目前諸多小分子靶向藥物的療效尚未完全證實，但通過以后更多大樣本、多中心的臨床研究，相信在對卵巢癌信號傳導(dǎo)通路不斷深入研究的背景下，分子靶向抗腫瘤藥物在卵巢癌治療中必然發(fā)揮出更多的優(yōu)勢，為卵巢癌治療提供新的途徑。