PD-1/PD-L通路在食管癌診療中的研究進(jìn)展

程偉勤綜述 張廣平審校

食管癌是臨床上常見(jiàn)的一種腫瘤，有研究數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)是食管癌發(fā)病率最高的國(guó)家。近年來(lái)，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床上治療食管癌的方式得到了極大的提升，但是從總體上來(lái)看，其治療效果還是欠佳。PD-1/PD-L信號(hào)通路是程序性死亡受體1及其配體(programmed death-1/programmed death-1 ligand,PD-1/PD-L)的縮寫(xiě)，其也是目前臨床研究腫瘤靶向治療的方向之一。PD-1是一種跨膜糖蛋白，一般情況下，其在參與T細(xì)胞活化的過(guò)程中充當(dāng)?shù)氖秦?fù)協(xié)同刺激分子受體，在T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞的膜表面均可發(fā)現(xiàn)PD-1的表達(dá)[1-2]。而PD-L包括PD-L1和PD-L2，其在人體組織中的表達(dá)分布均存在著差異，如在專職或者非專職抗原呈遞細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、胰島細(xì)胞、胎盤(pán)、睪丸、角膜等細(xì)胞組織中均能夠發(fā)現(xiàn)PD-L1的表達(dá)，但是在活化的巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞中卻均能夠發(fā)現(xiàn)PD-L2的表達(dá)。當(dāng)PD-1與PD-L結(jié)合后，其結(jié)合物會(huì)通過(guò)多種途徑對(duì)T細(xì)胞的功能進(jìn)行下調(diào)，其中包括拮抗T細(xì)胞受體對(duì)傳導(dǎo)信號(hào)的抑制，改變T細(xì)胞的正常代謝對(duì)其分化情況進(jìn)行抑制，降低T細(xì)胞的抗氧化功能對(duì)其組織的殺傷力進(jìn)行抑制。所以，對(duì)PD-1/PD-L信號(hào)通路進(jìn)行抑制不但能夠?qū)細(xì)胞的功能進(jìn)行上調(diào)，還能夠有效抑制腫瘤的抗免疫作用，將其應(yīng)用于腫瘤的臨床治療上具有非常重要的意義。

1 PD-1/PD-L信號(hào)通路在食管癌中的表達(dá)與臨床意義

1.1 PD-1在食管癌中的表達(dá)及臨床意義

研究人員選取了88例食管鱗癌患者，采用免疫組化法對(duì)其手術(shù)標(biāo)本中的PD-1表達(dá)情況進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PD-1在正常的食管組織中的表達(dá)率為6.7%(2/30)，在癌旁不典型增生組織中的表達(dá)率為22.9%(8/35)，在腫瘤組織中的表達(dá)率為51.2%(45/88)，此結(jié)果說(shuō)明，PD-1表達(dá)在腫瘤組織中的表達(dá)率最高。與患者的各項(xiàng)臨床參數(shù)相結(jié)合后發(fā)現(xiàn)，PD-1的表達(dá)與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、病理分化程度的相關(guān)性等具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移vs淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移(60.00% vs 30.2%)，病理高分化vs病理中分化vs病理低分化(16.7% vs 51.6% vs 84.6%)，各組差異均明顯(P<0.05)。本項(xiàng)結(jié)果顯示，淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和病理低分化患者腫瘤組織中的PD-1陽(yáng)性表達(dá)率較高，而腫瘤患者的年齡、性別、腫瘤直徑、腫瘤侵入深度、腫瘤TNM分期等情況均與腫瘤組織中的PD-1陽(yáng)性表達(dá)無(wú)關(guān)。并且腫瘤組織中有PD-1陽(yáng)性表達(dá)的患者其中位生存時(shí)間(29.8個(gè)月)短于腫瘤組織中有PD-1陰性表達(dá)患者的中位生存時(shí)間(32.1個(gè)月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[3-4]。

有研究人員選取了349例食管鱗癌患者，采用免疫組化法對(duì)其手術(shù)標(biāo)本中的PD-1表達(dá)情況進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本組患者腫瘤組中PD-1陽(yáng)性表達(dá)率為33.5%(117/349)；在對(duì)PD-1表達(dá)與其各臨床參數(shù)之間的關(guān)系進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，患者的年齡、性別、TNM分期等均與PD-1表達(dá)沒(méi)有明顯差異(P>0.05)，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5-7]。

1.2 PD-L1在食管癌中的表達(dá)以及臨床意義

有研究人員為了對(duì)食管癌患者的細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核等不同位置上的PD-L1表達(dá)情況進(jìn)行研究，選取了99例食管癌患者的手術(shù)標(biāo)本，采用免疫組化法對(duì)所有標(biāo)本中的PD-L1水平進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞膜中，PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率為82.8%(82/99)；在細(xì)胞質(zhì)中，PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率也為82.8%(82/99)；在細(xì)胞核中，PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率只有72.7%(72/99)。研究人員對(duì)本組患者的預(yù)后、各項(xiàng)臨床參數(shù)等與PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率之間的關(guān)系進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)有PD-L1陽(yáng)性表達(dá)的患者總生存率低于PD-L1陰性表達(dá)的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且T分期越高的患者PD-L1陽(yáng)性表達(dá)也越高[8]。

研究人員選取了31例食管癌患者，采集其手術(shù)標(biāo)本后，采用免疫組化法對(duì)標(biāo)本中的PD-L1水平進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，在mRNA水平和蛋白質(zhì)的水平上，患者的PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率分別為48.4%(15/31)和41.9%(13/31)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，并且mRNA水平和蛋白質(zhì)在PD-L1陽(yáng)性表達(dá)上呈現(xiàn)正相關(guān)[9]。在對(duì)PD-L1表達(dá)與其各臨床參數(shù)之間的關(guān)系進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，患者的生存時(shí)間、各臨床因素等均與PD-1的表達(dá)呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)(P<0.05)，在進(jìn)行多因素回歸分析后發(fā)現(xiàn)，PD-L1陽(yáng)性表達(dá)是影響食管癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。

1.3 PD-L2在食管癌中的表達(dá)以及臨床意義

有研究人員為了對(duì)PD-L2在食管癌患者腫瘤組中的表達(dá)進(jìn)行研究，選取了354例食管腺癌患者的手術(shù)標(biāo)本，采用免疫組化法對(duì)標(biāo)本中的PD-L2水平進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PD-L2 的陽(yáng)性表達(dá)率為81.6%(289/354)，對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)，腫瘤分期較低、T分期較低、腫瘤分化較好的患者其腫瘤組織中PD-L2 的陽(yáng)性表達(dá)率較高，進(jìn)一步提示，PD-L2 的陽(yáng)性表達(dá)是對(duì)食管腺癌患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)估的重要指標(biāo)。并且在食管腺癌的癌前病變中也有著較高的PD-L2陽(yáng)性表達(dá)，說(shuō)明食管癌患者食管中的慢性炎癥分子介導(dǎo)了PD-L2 的陽(yáng)性表達(dá)，并且這種慢性炎癥的環(huán)境對(duì)食管癌患者的預(yù)后是非常有利的，所以，腫瘤組織中出現(xiàn)PD-L2 陽(yáng)性表達(dá)的患者其預(yù)后也更佳一些[10-11]。

2 PD-1/PD-L信號(hào)通路在食管癌治療中的應(yīng)用

PD-1/PD-L信號(hào)通路在治療腫瘤患者的臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，尤其在腫瘤的免疫逃逸機(jī)制中有著非常重要的作用[12-13]。一些靶向治療藥物，如多個(gè)PD-1抑制劑以及PD-L抑制劑均已經(jīng)進(jìn)入到了臨床試驗(yàn)的階段，也有一些PD-1抑制劑和PD-L抑制劑已經(jīng)被應(yīng)用在對(duì)腫瘤患者的治療中[14-15]。如PD-L1抑制劑Nivolumab已經(jīng)被應(yīng)用在了治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、進(jìn)展期腎癌等患者的臨床上，并且取得了較好的效果。目前，關(guān)于PD-1/PD-L信號(hào)通路在食管癌中的治療研究還比較少。研究人員取了64例食管癌二期患者，給其均行Nivolumab PD-L1抑制劑于化療治療，結(jié)果顯示，其中完全緩解1例(1.56%)，部分緩解9例(14.06%)，其中有18例(28.13%)出現(xiàn)了不良反應(yīng)，但是本組中沒(méi)有出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡病例。

有研究人員認(rèn)為，化療和放療治療均能夠?qū)е履[瘤組織中的PD-L1和PD-L2陽(yáng)性表達(dá)發(fā)生變化[16-17]。關(guān)于此，研究人員選取了28例腫瘤患者，其中19為新輔助同步放療治療，9例為新輔助同步化療治療，在對(duì)其治療前后腫瘤組織中的PD-L1水平進(jìn)行檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，行新輔助同步放療治療的患者其PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率明顯升高，但是行新輔助同步化療治療的患者其PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率卻有所下降。這也進(jìn)一步提示對(duì)腫瘤患者行放療治療能夠使其腫瘤組織中的PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率升高。因此，建議臨床上治療腫瘤患者時(shí)，采用同步放療聯(lián)合PD-1/PD-L信號(hào)通路可能會(huì)有較好的效果。

研究人員認(rèn)為，對(duì)于腫瘤組織中出現(xiàn)PD-L1陽(yáng)性表達(dá)的患者，大多都采用了新輔助同步化療，但是PD-L1陽(yáng)性與化療的效果之間卻沒(méi)有明顯的相關(guān)性。對(duì)于腫瘤組織中出現(xiàn)PD-L2陽(yáng)性表達(dá)的患者，在給予其新輔助同步化療治療后，并沒(méi)有出現(xiàn)明顯的效果。這說(shuō)明，PD-L1和PD-L2對(duì)患者預(yù)后的影響與接受新輔助同步化療有著極為密切的關(guān)系，也就是說(shuō)沒(méi)有接受過(guò)新輔助同步化療的腫瘤患者其總生存率與PD-L1或者PD-L2是否表現(xiàn)為陽(yáng)性并沒(méi)有明顯的相關(guān)性，只是發(fā)現(xiàn)接受過(guò)新輔助同步化療治療的患者其總生存率低于PD-L1或者PD-L2表現(xiàn)為陰性的患者，進(jìn)一步說(shuō)明PD-L1和PD-L2在腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的過(guò)程中發(fā)揮出的作用并不相同[18-20]。

總之，大多食管癌患者腫瘤組織中存在著明顯的PD-1/PD-L陽(yáng)性表達(dá)，這一結(jié)果也為臨床治療采用PD-1/PD-L信號(hào)通路治療食管癌患者提供了更加準(zhǔn)確的依據(jù)。但是目前，臨床上對(duì)PD-1/PD-L信號(hào)通路在食管癌中的基礎(chǔ)研究還比較少，并且臨床上也缺乏相關(guān)的藥物進(jìn)行更多的試驗(yàn)，因此，PD-1/PD-L信號(hào)通路在食管癌診斷和治療方面的價(jià)值還需進(jìn)一步證明。