腎乳頭狀腺瘤臨床病理學(xué)初步分析

姜 黃 王功偉 沈丹華

腎乳頭狀腺瘤(renal papillary adenoma，RPA)的尸檢發(fā)現(xiàn)率在21～40歲人群中可達(dá)10%[1-2]，但臨床發(fā)生率要遠(yuǎn)低于此，為少見(jiàn)腫瘤。首先，RPA病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)一直存有爭(zhēng)議，且不斷變化。其次，RPA與乳頭狀腎細(xì)胞癌(papillary renal cell carcinoma,PRCC)以及其它具有乳頭狀結(jié)構(gòu)特征的腫瘤在病理形態(tài)學(xué)上具有一些相似性，需要進(jìn)行病理學(xué)上的鑒別診斷。第三，由于此類腫瘤臨床無(wú)癥狀，容易漏診。目前，關(guān)于RPA的研究報(bào)告較少，有必要對(duì)此類腫瘤的臨床病理特征進(jìn)行總結(jié)分析，以期提高臨床和病理醫(yī)生對(duì)該類腫瘤的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

例1，女性，39歲，主因“發(fā)現(xiàn)右腎結(jié)石2年”收入院。查體：腎區(qū)平坦，局部無(wú)觸痛，右肋脊角壓痛，腎區(qū)有叩擊痛。泌尿系CT含三維重建：右腎結(jié)石，右腎囊性積液。入院診斷：①右腎結(jié)石；②右腎積水，根據(jù)右腎結(jié)構(gòu)改變，考慮患者右腎高密度灶有結(jié)核可能，擇期行腎全切術(shù)。行腎切除手術(shù)。例2，女，54歲，主因“體檢發(fā)現(xiàn)右腎占位50天余”收入院。MR檢查提示：右腎上極富血供占位，錯(cuò)構(gòu)瘤或小腎癌可能。泌尿系CT檢查示：右腎富血供占位，不除外小腎癌，應(yīng)與錯(cuò)構(gòu)瘤鑒別。收入院以“右腎占位性病變”行腹腔鏡下腎部分切除術(shù)。

1.2 方法

腫瘤標(biāo)本經(jīng)10%福爾馬林液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋4 μm切片，H&E染色，光鏡觀察。免疫組化標(biāo)記采用EnVision兩步法。所用一抗AMACR、CK7、CA-IX、Vimentin、CD10和Ki-67均購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。所用抗體均為工作濃度，染色方法按說(shuō)明書(shū)操作。

2 結(jié)果

2.1 巨檢

大體：例1腎切除標(biāo)本，腎已剖開(kāi)，剖面見(jiàn)一灰白區(qū)，大小3 cm×3 cm×3 cm，切面石膏樣，多結(jié)節(jié)狀，緊鄰腎被膜，腫物周圍可見(jiàn)擴(kuò)張囊腔，其內(nèi)大量壞死，未見(jiàn)明確結(jié)節(jié)。例2腎部分切除標(biāo)本，剖面可見(jiàn)結(jié)節(jié)一枚，大小1.3 cm×1 cm×0.6 cm，切面灰黃色，質(zhì)地中等。

2.2 鏡檢

例1結(jié)核周圍發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)1枚，直徑約0.3 cm。腫瘤以腎小管內(nèi)乳頭狀生長(zhǎng)為主，類似乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤，部分區(qū)域管狀生長(zhǎng)。乳頭或腺體被覆單層立方細(xì)胞。細(xì)胞溫和，無(wú)明顯異型性。細(xì)胞核體積小，染色質(zhì)細(xì)膩，核仁不明顯。未見(jiàn)核分裂象及病理性核分裂象。細(xì)胞質(zhì)中度嗜酸性。間質(zhì)可見(jiàn)少量血管成分，局灶可見(jiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，腫瘤周圍可見(jiàn)片狀鈣化，未見(jiàn)泡沫樣組織細(xì)胞，腫瘤周圍可見(jiàn)片狀鈣化。例2腫瘤生長(zhǎng)方式呈囊實(shí)性，類似乳腺包被性乳頭狀瘤，乳頭纖細(xì)，乳頭內(nèi)血管上皮玻璃樣變性，乳頭被覆單層立方上皮，細(xì)胞溫和，細(xì)胞核輕度異型性，少部分核深染，染色質(zhì)細(xì)膩，無(wú)核仁，未見(jiàn)明確病理性核分裂象，細(xì)胞質(zhì)中等嗜堿性。腫瘤囊壁周圍有立方或扁平上皮細(xì)胞襯覆，間質(zhì)中散在灶片狀淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，未見(jiàn)明確泡沫樣組織細(xì)胞，未見(jiàn)鈣化。

2.3 免疫組化

例1：上皮細(xì)胞呈 AMACR(+)、CK7(+)、CA-IX(局灶+)，而vimentin(-)和CD10(-)，Ki-67(小于5%+)。例2：上皮細(xì)胞呈AMACR(+)、CK7(+)、CD10(局灶+)，而CA-IX(-)和Vimentin(-)，Ki-67(小于5%+)。

2.4 隨訪情況

例1術(shù)后隨訪12個(gè)月，無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；例2術(shù)后隨訪6個(gè)月，無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

病理診斷為腎乳頭狀腺瘤。

3 討論

1998年，世界衛(wèi)生組織(WHO)腎臟腫瘤分類以直徑小于2 cm定義RPA[3]。2004年WHO將RPA定義為具有乳頭狀結(jié)構(gòu)的腫瘤，細(xì)胞核分級(jí)低，腫瘤的直徑不超5 mm[4]。2016年WHO[2]將該類腫瘤的直徑修訂為≤15 mm，其主要原因是這種低級(jí)別腫瘤不具備轉(zhuǎn)移的能力[5]。以本組例2為例，以目前標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)診斷為RPA。如果參照2004年的標(biāo)準(zhǔn)，此例應(yīng)該診斷為乳頭狀癌，這樣腫瘤級(jí)別會(huì)進(jìn)一步升高，不但給患者造成沉重的心理負(fù)擔(dān)，甚至可以導(dǎo)致臨床的過(guò)度治療。不管是病理醫(yī)師，還是臨床醫(yī)師都應(yīng)注意腫瘤的大小對(duì)于確診的重要性。由此可見(jiàn)，腫瘤的大小是病理學(xué)診斷RPA關(guān)鍵指標(biāo)。

3.1 臨床特征

RPA發(fā)生與硬化性腎血管疾病密切相關(guān)，尤其是長(zhǎng)期血液透析的終末腎病。Eccher等[6]報(bào)告施行腎移植的終末期腎病患者RPA發(fā)生率可達(dá)14%。RPA也見(jiàn)于腎細(xì)胞癌患者[7]，甚至遺傳性乳頭狀腎細(xì)胞癌患者也可發(fā)生RPA。本組例1沒(méi)有終末腎病史，但RPA伴發(fā)于腎結(jié)核。RPA文獻(xiàn)報(bào)告病例較少，目前可能沒(méi)有伴發(fā)結(jié)核的中英文報(bào)告。國(guó)內(nèi)白雪娟等[8]報(bào)告移植腎供體中存在RPA，表明該腫瘤可發(fā)生在平素健康的人群。本組例2患者沒(méi)有其他既往病史，是健康人群發(fā)生RPA的例證。RPA可發(fā)生于任何年齡，好發(fā)于老年人，性別無(wú)差別，大多數(shù)患者無(wú)臨床癥狀，常因體檢或因其他伴發(fā)疾病行手術(shù)切除病理檢查發(fā)現(xiàn)。本文報(bào)道2例，例1因腎結(jié)核手術(shù)后發(fā)現(xiàn)，例2因體檢發(fā)現(xiàn)而行手術(shù)切除，前者伴發(fā)其他病變，后者沒(méi)有臨床癥狀。

3.2 病理學(xué)特點(diǎn)

生長(zhǎng)方式上，RPA低倍鏡下表現(xiàn)為乳頭狀、管狀或小管乳頭狀結(jié)構(gòu)[2]。本組兩例均以乳頭狀生長(zhǎng)為主，其中例1伴有管狀生長(zhǎng)方式，與文獻(xiàn)報(bào)告相符。與文獻(xiàn)不同的是，管狀結(jié)構(gòu)中可見(jiàn)嗜酸性分泌物。細(xì)胞學(xué)上，由胞質(zhì)稀少的嗜堿性細(xì)胞或胞質(zhì)豐富的嗜酸性細(xì)胞組成。腫瘤細(xì)胞無(wú)明顯或輕度異型性，細(xì)胞核圓形或橢圓形，染色質(zhì)點(diǎn)彩狀或塊狀，核仁不明顯，核分裂象缺乏或罕見(jiàn)，可見(jiàn)核溝。本組細(xì)胞漿嗜堿性，細(xì)胞核沒(méi)有發(fā)現(xiàn)核分裂象。腫瘤間質(zhì)特征也具有重要參考價(jià)值，如血管玻璃樣變性、泡沫樣組織細(xì)胞和砂粒體等。本組兩例均不同程度出現(xiàn)玻璃樣變，可見(jiàn)灶片狀淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，但未見(jiàn)泡沫樣組織細(xì)胞和砂粒體。免疫組化上，RPA典型標(biāo)記物是AMACR。本組兩例AMACR均彌漫強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，證實(shí)RPA的發(fā)生來(lái)源于近曲小管上皮細(xì)胞。其他抗體如CK7和EMA呈陽(yáng)性表達(dá)，但Vimentin，CA-IX陰性[9]。

3.3 分子遺傳特征

在分子遺傳學(xué)上，RPA表現(xiàn)為7號(hào)及17號(hào)染色體的擴(kuò)增和Y染色體的缺失，與PRCC相同。可見(jiàn)，上述分子遺傳學(xué)異常是腎乳頭狀腫瘤共同特征。有些學(xué)者認(rèn)為RPA是良性增生性病變，而非真性腫瘤[9]。其他學(xué)者認(rèn)為RPA和PRCC具有高度的相似性，二者有共同的生物學(xué)過(guò)程，分子遺傳學(xué)支持這種觀點(diǎn)[10]。

3.4 鑒別診斷

RPA典型的生長(zhǎng)方式是乳頭狀，與其他可以出現(xiàn)乳頭狀生長(zhǎng)方式的腎細(xì)胞腫瘤具有相似性。①PRCC：是以乳頭狀生長(zhǎng)方式為主的腎細(xì)胞癌。目前仍然應(yīng)用50%以上的乳頭狀結(jié)構(gòu)作為此腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，對(duì)乳頭<50%或無(wú)乳頭狀結(jié)構(gòu)的PRCC，不能僅憑乳頭狀結(jié)構(gòu)的多少來(lái)診斷PRCC，而應(yīng)注意觀察腫瘤的整體結(jié)構(gòu)，甚至進(jìn)行必要的免疫組化和細(xì)胞遺傳學(xué)分析。目前認(rèn)為RPA不應(yīng)該出現(xiàn)透明細(xì)胞區(qū)域，若腫瘤中出現(xiàn)成片的透明細(xì)胞，無(wú)論體積大小，都應(yīng)視為惡性[8]。2015年以前，以5 mm為臨界值區(qū)分兩者[11]。2016年以后，以15 mm為臨界值?？梢?jiàn)，腫瘤直徑是RPA和PRCC的最重要鑒別點(diǎn)。②集合管癌：以腫瘤細(xì)胞細(xì)胞異型明顯、顯著的間質(zhì)反應(yīng)以及廣泛浸潤(rùn)為特征，集合管癌免疫組化HMWCK和p63陽(yáng)性。③Xp11.2易位癌：雖然可以出現(xiàn)乳頭狀結(jié)構(gòu)，但細(xì)胞質(zhì)透明是典型特征，而RPA細(xì)胞質(zhì)嗜酸性或嗜堿性。Xp11.2易位癌免疫組化TFE-3陽(yáng)性，有助于二者鑒別。④透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌：細(xì)胞質(zhì)透明是典型特征。另外，透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌具有多種生長(zhǎng)方式，間質(zhì)中可以出現(xiàn)平滑肌成分。⑤后腎腺瘤：免疫組化WT-1、S-100陽(yáng)性，而不表達(dá)EMA、CK7，與RPA不同。少見(jiàn)的情況下，除了乳頭狀生長(zhǎng)方式之外，其他RPA特征也可能與其他腫瘤混淆，例如出現(xiàn)嗜酸性細(xì)胞質(zhì)這個(gè)特征，應(yīng)與嗜酸性腺瘤鑒別。無(wú)論如何，PRA應(yīng)該與多種具有乳頭狀生長(zhǎng)方式的腎細(xì)胞腫瘤進(jìn)行鑒別。

3.5 治療及預(yù)后

RPA是良性腫瘤，手術(shù)切除即可治愈。本組2例患者行腎切除或腎部分切除，分別隨訪6個(gè)月和12個(gè)月均無(wú)腫瘤局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對(duì)于RPA，若能在術(shù)前通過(guò)穿刺活檢而明確病理診斷，則可采取保留腎單位的手術(shù)，如腫瘤剜除術(shù)或腎部分切除術(shù)，以避免過(guò)度治療。對(duì)于組織學(xué)形態(tài)不典型的病例，建議密切隨訪。