高危型人乳頭瘤病毒感染與陰道微生態(tài)及宮頸局部細(xì)胞免疫的關(guān)系

黃敏敏 印志法 秦新蕾

[摘要] 目的 探究高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）感染與陰道微生態(tài)及宮頸局部細(xì)胞免疫的關(guān)系。 方法 選擇2017年2月—2019年8月于連云港市第二人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）診治的160例人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染患者，根據(jù)患者是否伴有HR-HPV感染分為85例非HR-HPV組和75例HR-HPV組。同時(shí)選擇同期在我院進(jìn)行體檢的80名健康婦女作為對(duì)照組。采用酶化學(xué)反應(yīng)法對(duì)陰道微生態(tài)進(jìn)行檢測(cè)，采用熒光探針雜交捕獲技術(shù)檢測(cè)HPV-DNA，采用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)白細(xì)胞分化抗原3+（CD3+）、白細(xì)胞分化抗原4+（CD4+）和白細(xì)胞分化抗原8+（CD8+）陽(yáng)性細(xì)胞比例。比較各組陰道微生態(tài)發(fā)生率、陰道菌群分布和T淋巴細(xì)胞亞群分布。 結(jié)果 HR-HPV患者以單一型HPV感染患者為主，其中又以HPV16、18和HPV33為主。HR-HPV組陰道微生態(tài)失調(diào)發(fā)生率高于非HR-HPV組和對(duì)照組，而非HR-HPV組陰道微生態(tài)失調(diào)發(fā)生率高于對(duì)照組（P < 0.05）。HR-HPV組和非HR-HPV組的乳酸桿菌異常、細(xì)菌性陰道炎、衣原體、解脲脲原體及滴蟲(chóng)菌群陽(yáng)性率均明顯高于對(duì)照組（P < 0.05）。HR-HPV組的乳酸桿菌異常、衣原體菌群陽(yáng)性率均明顯高于非HR-HPV組（P < 0.05）。HR-HPV組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均低于非HR-HPV組和對(duì)照組，而非HR-HPV組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均低于對(duì)照組（P < 0.05）;HR-HPV組CD8+高于非HR-HPV組和對(duì)照組，而非HR-HPV組CD8+高于對(duì)照組（P < 0.05）。 結(jié)論 HR-HPV感染會(huì)引起陰道微生態(tài)嚴(yán)重失調(diào)，同時(shí)導(dǎo)致患者陰道菌群分布紊亂加劇以及T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量進(jìn)一步減少，導(dǎo)致患者病情惡化。

[關(guān)鍵詞] 高危型人乳頭瘤病毒;陰道微生態(tài);細(xì)胞免疫;陰道菌群;T淋巴細(xì)胞

[中圖分類(lèi)號(hào)] R711? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）10（c）-0118-05

Relationship between high risk human papillomavirus infection and vaginal microecology and cervical local cellular immunity

HUANG Minmin1? ?YIN Zhifa2? ?QIN Xinlei1

1.Department of Gynecology， the Second People′s Hospital of Lianyungang， Jiangsu Province， Lianyungang? ?222023， China; 2.Department of Stomatology， the Second People′s Hospital of Lianyungang， Jiangsu Province， Lianyungang? ?222023， China

[Abstract] Objective To explore the relationship between high risk human papillomavirus （HR-HPV） infection and vaginal microecology and cervical local cellular immunity. Methods One hundred and sixty patients with human papillomavirus （HPV） infection treated in the Second People′s Hospital of Lianyungang （“our hospital” for short） from February 2017 to August 2019 were divided into non HR-HPV group （85 cases） and HR-HPV group （75 cases） according to whether the patients were accompanied with HR-HPV infection. At the same time， 80 healthy women who had physical examination in our hospital at the same time were selected as control group. The vaginal microecology was detected by enzyme chemical reaction method， HPV-DNA was detected by fluorescence probe hybridization capture technology， and the proportion of positive cells of leukocyte differentiation antigen 3+ （CD3+）， leukocyte differentiation antigen 4+ （CD4+） and leukocyte differentiation antigen 8+ （CD8+） were detected by flow cytometry. The incidence of vaginal microecology， the distribution of vaginal flora and the distribution of T lymphocyte subsets among groups were compared. Results HR-HPV patients were mainly single type of HPV infection， and HPV16， 18 and HPV33 were the main types. The incidence of vaginal microecological disorder in HR-HPV group was higher than that in non HR-HPV group and control group， while that in non HR-HPV group was higher than that in control group （P < 0.05）. The positive rates of Lactobacillus abnormality， bacterial vaginitis， Chlamydia， Ureaplasma urealyticum and trichomonas in HR-HPV group and non HR-HPV group were significantly higher than those in control group （P < 0.05）. The positive rates of Lactobacillus and Chlamydia in HR-HPV group were significantly higher than those in non HR-HPV group （P < 0.05）. CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ in HR-HPV group were lower than those in non HR-HPV group and control group， while CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ in non HR-HPV group were lower than those in control group （P < 0.05）. CD8+ in HR-HPV group was higher than that in non HR-HPV group and control group， while CD8+ in non HR-HPV group was higher than that in control group （P < 0.05）. Conclusion HR-HPV infection can cause serious imbalance of vaginal microecology， increase the distribution of vaginal flora and further reduce the number of T-lymphocyte subsets， resulting in the deterioration of patients′ condition.

[Key words] High risk human papillomavirus; Vaginal microecology; Cellular immunity; Vaginal flora; T lymphocyte

女性當(dāng)中普遍存在人乳頭瘤病毒（HPV）感染，約有8%的患者會(huì)逐漸發(fā)展成為宮頸癌以及宮頸癌前病變[1]。HPV感染是宮頸癌發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素，并且尤其以高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）感染為主，70%～80%的宮頸癌發(fā)病與HR-HPV感染相關(guān)[2]。女性的陰道是由免疫系統(tǒng)、陰道菌群和陰道生理性結(jié)構(gòu)共同組成的微生態(tài)系統(tǒng)，在抑制炎癥反應(yīng)和抵抗外部病原菌感染等過(guò)程中均起到關(guān)鍵作用[3]。HR-HPV感染往往會(huì)引起患者的陰道微生態(tài)紊亂，導(dǎo)致患者的局部免疫功能障礙和陰道菌群失調(diào)，進(jìn)而誘發(fā)宮頸癌和宮頸癌前病變的發(fā)生[4-5]。本研究探究HR-HPV感染對(duì)陰道微生態(tài)及宮頸局部細(xì)胞免疫的影響，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年2月—2019年8月于江蘇省連云港市第二人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）診治的160例HPV感染患者，年齡28～52歲，平均（42.08±6.72）歲;有分娩史患者121例，無(wú)分娩史患者39例;產(chǎn)次0～2次，平均（2.18±0.62）次;有口腔黏膜病變9例，無(wú)口腔黏膜病變151例。根據(jù)患者是否伴有HR-HPV感染分為85例非HR-HPV組和75例HR-HPV組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)HPV-DNA檢測(cè)、TCT檢測(cè)和陰道鏡活檢確診為HPV感染;②月經(jīng)周期規(guī)律;③近2個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)抗病毒治療以及抗生素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在宮頸手術(shù)史;②合并惡性腫瘤;③存在嚴(yán)重肝腎功能損傷;④存在全身性感染性疾病;⑤3 d內(nèi)有性生活。同時(shí)選擇同期在我院進(jìn)行健康體檢的80名健康婦女作為對(duì)照組，年齡29～50歲，平均（41.52±6.96）歲;有分娩史婦女57名，無(wú)分娩史婦女23名;產(chǎn)次0～2次，平均（2.38±0.96）次。各組年齡、產(chǎn)次和分娩史等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性?；颊吆炇鹬橥鈺?shū)，研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床檢測(cè)樣本采集? 常規(guī)消毒處理后，取膀胱截石位，采用窺陰器使患者的陰道和宮頸口充分暴露。使用棉拭子刮取部分陰道內(nèi)側(cè)分泌物于試管中，后續(xù)用于陰道微生態(tài)檢測(cè)。使用棉拭子于宮頸口旋轉(zhuǎn)刮取3圈并將其浸沒(méi)于保存液中，-80℃凍存，后續(xù)用于HPV檢測(cè)。使用宮頸采樣刷于柱上皮-陰道后穹隆交界處刮取樣本，采集結(jié)束后將宮頸采樣刷浸沒(méi)于生理鹽水中，后續(xù)用于宮頸T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)。

1.2.2 陰道微生態(tài)檢測(cè)? 采用酶化學(xué)反應(yīng)法對(duì)陰道微生態(tài)進(jìn)行檢測(cè)，使用陰道微生態(tài)檢測(cè)試劑盒（山東仕達(dá)思生物產(chǎn)業(yè)有限公司，貨號(hào)：YDLV-6884，規(guī)格：100T）進(jìn)行檢測(cè)，pH檢測(cè)藍(lán)色為陽(yáng)性，黃色為陰性。過(guò)氧化氫檢測(cè)不顯色為陽(yáng)性，顯色為陰性。白細(xì)胞酯酶顯色為陽(yáng)性，不顯色為陰性。唾液酸苷酶顯色為陽(yáng)性，不顯色為陰性。以上4項(xiàng)指標(biāo)均為陰性則陰道微生態(tài)正常，若有1項(xiàng)指標(biāo)為陽(yáng)性則陰道微生態(tài)失調(diào)。同時(shí)對(duì)滴蟲(chóng)、解脲脲原體和衣原體等陰道菌群分布情況進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.3 HR-HPV檢測(cè)? 采用熒光探針雜交捕獲技術(shù)對(duì)HPV-DNA進(jìn)行檢測(cè)，使用HR-HPV DNA檢測(cè)試劑盒（美國(guó)凱杰科技有限公司，貨號(hào)：5199-1220）對(duì)HPV DNA的基因型進(jìn)行檢查，HR-HPV基因型包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和HPV68。

1.2.4 T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)? 生理鹽水經(jīng)5000 r/min離心20 min后棄去上清液，離心半徑13 cm，使用500 μL磷酸鹽緩沖液將細(xì)胞沉淀重懸，充分吹散后使用流式細(xì)胞分析儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特科技有限公司，型號(hào)BK6081）檢測(cè)白細(xì)胞分化抗原3+（CD3+）、白細(xì)胞分化抗原4+（CD4+）和白細(xì)胞分化抗原8+（CD8+）陽(yáng)性細(xì)胞比例，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HR-HPV患者HPV感染類(lèi)型分布情況分析

HR-HPV患者共計(jì)75例，以單一型HPV感染患者為主，其中又以HPV16、18和HPV33為主，而復(fù)合型HPV感染患者占比較少。見(jiàn)表1。

2.2 各組陰道微生態(tài)失調(diào)發(fā)生率比較

HR-HPV組陰道微生態(tài)失調(diào)發(fā)生率高于非HR-HPV組和對(duì)照組，而非HR-HPV組陰道微生態(tài)失調(diào)發(fā)生率高于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 各組陰道菌群陽(yáng)性率比較

HR-HPV組和非HR-HPV組的乳酸桿菌異常、細(xì)菌性陰道炎、衣原體、解脲脲原體及滴蟲(chóng)菌群陽(yáng)性率均明顯高于對(duì)照組（P < 0.05）。HR-HPV組的乳酸桿菌異常、衣原體菌群陽(yáng)性率均明顯高于非HR-HPV組（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 各組T淋巴細(xì)胞亞群分布情況比較

HR-HPV組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均低于非HR-HPV組和對(duì)照組，而非HR-HPV組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均低于對(duì)照組（P < 0.05）;HR-HPV組CD8+高于非HR-HPV組和對(duì)照組，而非HR-HPV組CD8+高于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

陰道微生態(tài)平衡對(duì)于女性生殖系統(tǒng)健康極為重要，能夠有效隔絕外界病原微生物的感染[6]。HR-HPV感染會(huì)造成陰道微生態(tài)嚴(yán)重紊亂，與宮頸癌、陰道炎和宮頸癌前病變等一系列生殖系統(tǒng)疾病的發(fā)生相關(guān)[7-9]。陰道菌群分布以及陰道免疫功能是陰道微生態(tài)的兩個(gè)重要組成部分，參與形成陰道微生態(tài)[10-11]。目前對(duì)HR-HPV感染對(duì)陰道菌群分布以及陰道免疫功能的影響仍然缺乏了解，需要進(jìn)一步深入探究。

HPV的增殖存在復(fù)雜的病毒復(fù)制周期，不同的HPV病毒復(fù)制能力存在較大差異，其中HR-HPV的復(fù)制能力較強(qiáng)，更容易引起腫瘤病變的發(fā)生[12-15]。Graham[16]的研究對(duì)200種以上的HPV病毒復(fù)制周期進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)不同HPV病毒的感染存在組織特異性，并且HR-HPV的感染性明顯高于非HR-HPV。本研究發(fā)現(xiàn)，HPV感染患者以單一型感染為主，且以HPV16、18和HPV33為主。可能是由于HPV感染能夠活化陰道局部細(xì)胞中的絲氨酸/蘇氨酸激酶（AKT）和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子5（STAT5）等信號(hào)通路，從而能夠在一定程度上活化機(jī)體的免疫功能，進(jìn)而對(duì)后續(xù)感染的HPV病毒產(chǎn)生一定排斥作用，導(dǎo)致HPV感染主要以單一型感染為主[17-18]。同時(shí)，由于不同病毒在機(jī)體內(nèi)的復(fù)制能力存在一定差異，復(fù)制能力較強(qiáng)的HPV16、18和HPV33病毒逐漸占據(jù)優(yōu)勢(shì)，使患者的HPV類(lèi)型主要以HPV16、18和HPV33為主[19]。研究發(fā)現(xiàn)，HR-HPV組和非HR-HPV組的各陰道菌群陽(yáng)性率均明顯高于對(duì)照組，而HR-HPV組部分陰道菌群陽(yáng)性率高于非HR-HPV組。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，HPV感染會(huì)促進(jìn)陰道微生物的繁殖，導(dǎo)致陰道微生物菌群分布紊亂，同時(shí)HR-HPV感染會(huì)進(jìn)一步加劇這一情況，導(dǎo)致陰道微生態(tài)的嚴(yán)重失調(diào)?？赡苁怯捎贖R-HPV感染會(huì)引起陰道微環(huán)境發(fā)生改變，使陰道pH值和免疫功能的改變更有利于微生物的繁殖[20-21]，一方面會(huì)引起原有的陰道菌群發(fā)生改變，導(dǎo)致陰道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生紊亂[22];另一方面，外界的病原微生物繁殖加快，促進(jìn)陰道炎和宮頸炎等生殖系統(tǒng)炎癥的發(fā)生，進(jìn)一步誘發(fā)宮頸癌的發(fā)生[23]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HR-HPV組陰道T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量的廣泛下降，說(shuō)明HR-HPV感染會(huì)導(dǎo)致患者局部免疫功能下降。可能是由于HR-HPV病毒的E5蛋白會(huì)抑制免疫細(xì)胞中的AKT信號(hào)通路的活化，進(jìn)而抑制抗原呈遞和細(xì)胞因子分泌等免疫反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能抑制[24-25]。同時(shí)，HR-HPV能夠抑制干擾素信號(hào)通路的活化，進(jìn)而抑制免疫細(xì)胞產(chǎn)生干擾素和T淋巴細(xì)胞的活化，導(dǎo)致患者T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量的廣泛減少[26-27]。

綜上所述，HR-HPV感染以單一型感染為主，HPV類(lèi)型主要以HPV16、18和HPV33為主。HR-HPV感染會(huì)進(jìn)一步加劇患者陰道微生態(tài)失調(diào)，導(dǎo)致陰道菌群分布紊亂加劇以及T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量進(jìn)一步下降，導(dǎo)致病情惡化。臨床檢測(cè)HR-HPV感染患者的陰道菌群和免疫功能有助于HR-HPV感染的防治，從而減少宮頸癌的發(fā)生。

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（收稿日期：2020-03-02）

[基金項(xiàng)目] 江蘇省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（BK2016813）。

[作者簡(jiǎn)介] 黃敏敏（1978.6-），女，副主任醫(yī)師;研究方向：婦科腫瘤。

[通訊作者] 印志法（1976.7-），男，主任醫(yī)師;研究方向：口腔面膜病。