化療聯(lián)合免疫是未來(lái)食管癌治療的發(fā)展方向

潘鋒

食管癌是我國(guó)五大惡性腫瘤之一，由于缺乏有效的治療藥物目前我國(guó)食管癌患者整體5年生存率低于30%。歐洲中部時(shí)間9月21日，在西班牙馬德里舉行的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上，食管癌領(lǐng)域重磅級(jí)國(guó)際研究“Keynote-590研究”以口頭報(bào)告形式正式發(fā)布，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)、消化腫瘤內(nèi)科主任沈琳教授團(tuán)隊(duì)是該研究的中國(guó)區(qū)組長(zhǎng)單位。

9月6日“北京癌癥防治學(xué)會(huì)食管癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)成立大會(huì)暨食管癌綜合治療研討會(huì)”在北京舉行，沈琳教授在接受采訪時(shí)介紹了我國(guó)食管癌診療現(xiàn)狀和免疫治療研究進(jìn)展。沈琳教授強(qiáng)調(diào)，免疫治療的蓬勃發(fā)展為提高食管癌療效帶來(lái)了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。Keynote-590是今年ESMO年會(huì)上食管癌領(lǐng)域的最大的亮點(diǎn)，研究結(jié)果證實(shí)了化療聯(lián)合免疫治療在食管癌一線治療中的地位，徹底打破了食管癌近20年來(lái)治療沒(méi)有進(jìn)展的僵局，化療聯(lián)合免疫治療將是未來(lái)食管癌治療的發(fā)展方向。

東西方存在顯著差異

沈琳教授說(shuō)，我國(guó)是食管癌發(fā)病大國(guó)，來(lái)自世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)食管癌患病率和死亡率均位列全球第五位，新發(fā)患者和死亡患者都占到全球的51%～55%，約70%的食管鱗癌患者首診即為晚期，喪失了手術(shù)根治機(jī)會(huì)。食管有兩種上皮細(xì)胞類(lèi)型，一種是鱗狀上皮，一種是腺上皮，我國(guó)90%以上食管癌病理表現(xiàn)為鱗狀上皮細(xì)胞癌。近20年來(lái)晚期食管鱗癌的一線治療一直未有突破，患者常規(guī)接受順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為4～6個(gè)月，中位生存時(shí)間約為10個(gè)月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床治療需求。

沈琳教授介紹，多項(xiàng)研究顯示東西方食管癌具有明顯不同的基因突變譜，可以說(shuō)東西方的食管癌是兩種不同的疾病。以往西方研究人員和臨床醫(yī)生雖然承認(rèn)東西方食管癌在發(fā)病部位、病理類(lèi)型、發(fā)病誘因等方面存在差異，但對(duì)于東西方人群食管癌的治療方案也應(yīng)有所差異并不完全認(rèn)同。而程序性死亡分子（PD-1）免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗用于既往一線化療出現(xiàn)進(jìn)展的復(fù)發(fā)，或轉(zhuǎn)移型食管癌的Keynote-181研究結(jié)果，徹底改變了西方學(xué)者的觀點(diǎn)。

Keynote-181是一項(xiàng)全球性的Ⅲ期臨床研究，除了入組歐美人群外還包括亞洲人群，中國(guó)也有一個(gè)單獨(dú)的隊(duì)列。亞組對(duì)比分析結(jié)果顯示，帕博利珠單抗治療PD-L1高表達(dá)的中國(guó)食管癌帶來(lái)的總生存（OS）獲益，較非中國(guó)的亞洲其他地區(qū)的人群更大，且整體亞洲人群的OS獲益好于歐美人群，Keynote-181使用同一種標(biāo)準(zhǔn)同一種研究方法，得到了東西方人群對(duì)免疫治療有不同的療效，印證了東西方食管癌存在的差異。

沈琳教授介紹說(shuō)，近年來(lái)免疫治療的蓬勃發(fā)展特別是PD-1單抗的應(yīng)用，使晚期食管癌治療和患者生存結(jié)局發(fā)生了巨大的變化，2019年Keynote-181、ATTRACTION-3、ESCORT三大臨床研究更是確立了PD-1單抗在食管鱗癌二線治療中的作用和地位。三項(xiàng)研究都聚焦東西方人群存在的明顯差異，除Keynote-181研究外，ATTRACTION-3研究中約96%的患者為亞洲人群，ESCORT研究納入的是中國(guó)晚期食管鱗癌患者，從上述三項(xiàng)研究中都可以不同程度地觀察到，亞洲食管癌人群免疫治療獲益優(yōu)于非亞洲人群，中國(guó)人群獲益優(yōu)于其他亞洲人群。

沈琳教授說(shuō)，不同于亞洲人群，歐美人群中食管腺癌的發(fā)生率更高，最新發(fā)布的Keynote-590研究不僅納入了亞洲人群，也同時(shí)入組了非亞洲人群，納入了部分胃食管結(jié)合部腺癌患者。結(jié)果顯示，OS和PFS的生存獲益在亞洲人群、非亞洲人群、食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）和腺癌，在不同的亞組中均有獲益體現(xiàn)，其中亞洲人群在OS和PFS方面的獲益更為顯著，Keynote-590奠定了化療聯(lián)合免疫治療在一線晚期食管癌治療中的作用和地位。

Keynote-590研究亮點(diǎn)

沈琳教授介紹，Keynote-590是一項(xiàng)探索帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療食管癌的全球多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、Ⅲ期臨床研究，研究共納入749例局部晚期/不可切除或轉(zhuǎn)移性腺癌、ESCC或Siewert 1型食管胃交界腺癌（EGJ），其中食管鱗癌548例。該研究旨在探索PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗聯(lián)合順鉑和5-氟尿嘧啶（5-FU），對(duì)比順鉑和5FU一線治療不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌的療效和安全性。主要研究終點(diǎn)是OS、PFS，次要研究終點(diǎn)是客觀緩解率（ORR），持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）以及安全性和耐受性等。Keynote-590臨床研究設(shè)計(jì)精細(xì)，考慮到了食管癌在東西方人種上的差異，根據(jù)食管鱗癌或腺癌，亞洲或非亞洲人群做了分層分析，還根據(jù)PD-L1表達(dá)情況對(duì)人群做了分層分析，并且還結(jié)合病理類(lèi)型和PD-L1表達(dá)情況增加了PD-L1聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分（CPS）≥10分的食管鱗癌人群分析。

749例患者隨機(jī)分配，一組為帕博利珠單抗200 mg、q3w、至多35個(gè)周期聯(lián)合化療組，簡(jiǎn)稱P+C組，共373例;另一組為安慰劑+化療組，簡(jiǎn)稱C組，共376例。兩組的基線臨床病理特征基本均衡，亞洲區(qū)域患者均在52.4%～52.5%，鱗癌患者占72.9%～73.5%，PD-L1聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分（CPS）≥10分的比例為49.9%～52.4%。研究結(jié)果顯示，在總體人群中P+C組的生存時(shí)間明顯優(yōu)于C組，中位生存時(shí)間（mOS）為12.4個(gè)月對(duì)9.8個(gè)月;進(jìn)一步分析在PD-L1高表達(dá)CPS≥10分的患者中，P+C組的生存優(yōu)勢(shì)更加顯著，為13.5個(gè)月對(duì)9.4個(gè)月。

亞組分析發(fā)現(xiàn)，在食管腺癌亞組中P+C組患者的生存時(shí)間對(duì)比C組有一定延長(zhǎng)，但并未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;而在食管鱗癌亞組中，P+C組的生存獲益顯著優(yōu)于C組，mOS為12.6個(gè)月對(duì)9.8個(gè)月;特別是在PD-L1高表達(dá)CPS≥10分的食管鱗癌中，P+C組的獲益優(yōu)勢(shì)就更加明顯，為13.9個(gè)月對(duì)8.8個(gè)月。在無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）方面，所有人群、PD-L1高表達(dá)CPS≥10分人群、食管鱗癌人群均達(dá)到研究終點(diǎn)，在這三個(gè)人群中P+C組的PFS都顯著優(yōu)于C組。所有人群mPFS為6.3個(gè)月對(duì)5.8個(gè)月，PD-L1高表達(dá)CPS≥10分人群為7.5個(gè)月對(duì)5.5個(gè)月，食管鱗癌人群為6.3個(gè)月對(duì)5.8個(gè)月。近期療效方面，P+C組的客觀有效率較高，為45%對(duì)29.3%，應(yīng)答響應(yīng)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，為8.3個(gè)月對(duì)6個(gè)月。治療相關(guān)不良事件兩組間差別并不顯著，免疫聯(lián)合化療的不良反應(yīng)譜并未因瘤腫和人群的不同產(chǎn)生差異，與其他實(shí)體瘤研究中的不良反應(yīng)類(lèi)似。

沈琳教授表示，Keynote-590證明帕博利珠單抗聯(lián)合化療較單純化療可以為包括ESCC、腺癌、EGJ等所有晚期食管癌患者帶來(lái)OS、PFS、ORR、DOR的明顯生存獲益且安全可管理，這一聯(lián)合治療模式的優(yōu)勢(shì)無(wú)可爭(zhēng)議，化療聯(lián)合免疫將成為食管癌患者新的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。食管鱗治療多年停滯不前，Keynote-590結(jié)果的發(fā)布標(biāo)志著免疫治療在食管癌治療探索中取得了重大突破。

有待探索的問(wèn)題

沈琳教授認(rèn)為，鑒于食管鱗癌的高度異質(zhì)性和地域差異，針對(duì)我國(guó)晚期食管鱗癌患者在選擇一線治療方案時(shí)應(yīng)持慎重態(tài)度，仍有一些問(wèn)題還有待進(jìn)一步探索。

一是Keynote-590研究入組的患者同時(shí)包括了食管鱗癌和腺癌，但這兩種類(lèi)型的腫瘤有著截然不同的發(fā)病機(jī)制、分子分型、生物學(xué)行為和預(yù)后特點(diǎn)，因此應(yīng)理性看待研究結(jié)果，需重點(diǎn)深入分析鱗癌亞組的結(jié)果以便更好地指導(dǎo)對(duì)中國(guó)患者的治療。此外，鱗癌和腺癌患者中PD-L1的具體表達(dá)情況和療效，兩組中帕博利珠單抗和化療的具體暴露劑量，不同病理類(lèi)型中亞洲人群和歐美人群的具體療效及PD-L1的表達(dá)等問(wèn)題，都會(huì)對(duì)后續(xù)臨床實(shí)踐產(chǎn)生一定的影響。

二是雖然化療聯(lián)合免疫治療在所有人群、ESCC和PD-L1高表達(dá)人群均達(dá)到了研究終點(diǎn)，但研究中也發(fā)現(xiàn)食管癌患者一線接受5-FU或順鉑聯(lián)合免疫治療的有效率僅為45%，這與既往一線化療的療效相近，這也提示仍有很大一部分患者目前還不能從化療聯(lián)合免疫治療中獲益，選擇有效的預(yù)測(cè)標(biāo)志物就顯得至關(guān)重要。此前的Keynote-181研究表明，PD-L1高表達(dá)CPS≥10分的患者，帕博利珠單抗與化療相比顯示出了明顯生存優(yōu)勢(shì)，近期有效率達(dá)到21.5%。Keynote-590研究同樣發(fā)現(xiàn)，PD-L1高表達(dá)CPS≥10分的鱗癌患者接受化療聯(lián)合免疫治療的HR明顯低于全部人群，這些都提示PD-L1高表達(dá)的患者能從化療聯(lián)合免疫治療中更多獲得生存獲益。但在不久前發(fā)表的針對(duì)我國(guó)食管癌一線替雷利珠單抗聯(lián)合化療的Ⅱ期臨床研究中，7例PR患者中有3例PD-L1表達(dá)<1%，在臨床中也可以看到PD-L1低表達(dá)患者在接受化療聯(lián)合免疫治療后同樣達(dá)到臨床完全緩解，提示PD-L1低表達(dá)或不表達(dá)的食管癌患者也可以從化療聯(lián)合免疫治療中獲益，因此要審慎看待PD-L1表達(dá)在食管癌聯(lián)合治療中的預(yù)測(cè)作用。

第三， 當(dāng)前食管癌的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案為鉑類(lèi)聯(lián)合氟尿嘧啶或者紫杉醇，Keynote-590中的聯(lián)合化療方案是“鉑類(lèi)+氟尿嘧啶“，而我國(guó)食管癌患者更多接受的是“紫杉醇+順鉑”治療。雖然這兩種方案對(duì)晚期食管癌患者的PFS和OS影響相似，但“紫杉醇+順鉑”的近期有效率可高出10%～20%，而這能否給患者帶來(lái)更多的生存獲益目前尚不得而知，期待有類(lèi)似的臨床研究。既往有限的研究發(fā)現(xiàn)食管癌患者經(jīng)過(guò)鉑類(lèi)藥物聯(lián)合紫衫醇化療后，外周血TCR多樣性增加，但也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)“紫杉醇+順鉑”可降低食管癌患者PD-L1表達(dá)，因此PD-1單抗能否和化療起到協(xié)同效應(yīng)，還需要深入了解化療后食管癌微環(huán)境變化并據(jù)此開(kāi)展嚴(yán)謹(jǐn)和精準(zhǔn)的臨床探索和驗(yàn)證性研究。

此外，Keynote-590研究亞組分析結(jié)果顯示，雖然在PFS方面食管腺癌患者能從帕博利珠單抗聯(lián)合化療中明顯獲益，但患者的OS延長(zhǎng)并未顯示出明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，同樣，Keynote-181研究也發(fā)現(xiàn)食管腺癌的獲益并未得到廣泛認(rèn)可，免疫聯(lián)合化療在晚期食管腺癌和胃食管結(jié)合部腺癌中的作用尚需進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。

加強(qiáng)多學(xué)科合作

沈琳教授指出，免疫治療的興起和蓬勃發(fā)展給內(nèi)科醫(yī)生提供了更廣闊空間，但也必須清醒地認(rèn)識(shí)到食管癌治療不能單打獨(dú)斗，多學(xué)科綜合診療對(duì)于提高食管癌治療成功率的重要性日益凸顯，食管癌治療仍需要綜合治療，需要內(nèi)科、外科、放療科、影像、病理科等學(xué)科的醫(yī)生和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究者的多學(xué)科合作探索。北京癌癥防治學(xué)會(huì)食管癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)是一個(gè)以“自強(qiáng)、創(chuàng)新、合作”為核心宗旨打造的臨床科研和交流平臺(tái)，專(zhuān)委會(huì)將團(tuán)結(jié)全國(guó)食管癌專(zhuān)家學(xué)者和臨床醫(yī)生，逐步開(kāi)展更多高質(zhì)量、有中國(guó)特色的多中心臨床研究，推廣并提高食管癌多學(xué)綜合診療水平，引領(lǐng)我國(guó)食管癌診治方向，助力提升食管癌5年生存率，為世界食管癌研究貢獻(xiàn)中國(guó)力量。

沈琳教授說(shuō)，外科手術(shù)切除仍然是目前食管癌主要的治療方法，但外科治療存在兩大問(wèn)題，一是由于食管癌早期癥狀不明顯以及缺乏系統(tǒng)的食管癌的早期篩查方法，食管癌患者確診多已是中晚期，多數(shù)患者在初診時(shí)已發(fā)展至局部進(jìn)展期，因此失去了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)。二是即便是能做手術(shù)，手術(shù)后的復(fù)發(fā)率仍比較高，因此這兩大“瓶頸”降低了手術(shù)根治性切除的有效性。為了提高手術(shù)切除的有效率和預(yù)防復(fù)發(fā)，術(shù)前同步化療、放療或放化療正在成為標(biāo)準(zhǔn)治療，對(duì)于不可切除的食管癌根治性同步放化療也是標(biāo)準(zhǔn)方案。但在國(guó)內(nèi)的臨床實(shí)踐中放化療以后再去做手術(shù)的患者很少，因?yàn)榉呕煄?lái)的并發(fā)癥可能會(huì)影響手術(shù)的實(shí)施。因此，當(dāng)前十分需要一個(gè)符合中國(guó)國(guó)情的治療策略來(lái)提升手術(shù)的根治率或預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，這就需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同合作，找到適合中國(guó)人群的優(yōu)效方案。如果免疫治療對(duì)于中國(guó)鱗癌人群效果更好，能否采用免疫聯(lián)合化療方案作為術(shù)前新輔助方案、或免疫聯(lián)合放療方案、或針對(duì)PD-L1高表達(dá)人群給予術(shù)后免疫單藥維持治療等，都值得進(jìn)一步探索。

沈琳教授指出，Keynote-590帶來(lái)的一個(gè)重要啟示是，在進(jìn)行食管癌研究的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)要考量食管癌的病理類(lèi)型和地域差異，同時(shí)在化療方案的優(yōu)化、開(kāi)發(fā)新型免疫藥物、篩選聯(lián)合免疫治療獲益人群等方面仍需做進(jìn)一步的探索。而Keynote-181研究用同一種標(biāo)準(zhǔn)、同一種研究方法得到的東西方人群對(duì)免疫治療的不同療效，提示未來(lái)任何涉及食管癌的藥物臨床研究設(shè)計(jì)都應(yīng)按地域隨機(jī)分層，并針對(duì)亞洲和非亞洲人群獨(dú)立進(jìn)行分析研究。

沈琳教授解釋道，食管癌的地域差異非常顯著，Keynote-590亞組分析結(jié)果顯示亞洲食管癌患者從化療聯(lián)合免疫治療中的獲益明顯優(yōu)于非亞洲患者，這與Keynote-181中全人群的結(jié)果十分相似，這可能與亞洲地區(qū)大部分食管癌病理類(lèi)型為鱗癌有關(guān)，也可能與中國(guó)、日韓和歐美食管鱗癌在病因、分子病理學(xué)特征、免疫微環(huán)境等方面均存在明顯的差異以及不同的治療反應(yīng)性相關(guān)，期待有更多的針對(duì)中國(guó)、日韓和歐美等不同區(qū)域食管鱗癌中PD-L1等分子特征和免疫微環(huán)境的探索并結(jié)合療效進(jìn)行深入分析。

沈琳教授說(shuō)，Keynote-590研究對(duì)臨床實(shí)踐的影響非常明確，研究顯示，免疫聯(lián)合化療可將所有人群的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低27%，而在ESCC患者 PD-L1高表達(dá)CPS≥10分的患者中更是降低了43%，較既往食管癌的臨床研究有著明顯優(yōu)勢(shì)。Keynote-590的結(jié)果毫無(wú)疑問(wèn)必將改變?nèi)蚴彻馨┲委熤改?，如美?guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南、ESMO指南、亞洲和中國(guó)臨床實(shí)踐指南等。

“Keynote-590研究獲得成功不是終點(diǎn)而是一個(gè)全新的起點(diǎn)，如何優(yōu)化聯(lián)合化療方案是未來(lái)重要的研究方向?！鄙蛄战淌谡f(shuō)。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

沈琳，女，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)，北京市腫瘤防治研究所副所長(zhǎng)，消化腫瘤內(nèi)科主任。亞洲胃癌診療指南及GIST診療指南中國(guó)起草者，國(guó)家衛(wèi)健委胃癌/結(jié)直腸癌診療規(guī)范的執(zhí)筆人與組長(zhǎng)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胃癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)秘書(shū)長(zhǎng)，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)臨床研究專(zhuān)家委員會(huì)主任委員，北京癌癥防治學(xué)會(huì)理事會(huì)輪值理事長(zhǎng)。