帕洛諾司瓊預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐的有效性與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

王 鵬，易 紅，李 雪，林 勇

(成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院/核工業(yè)四一六醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610051)

術(shù)后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)通常發(fā)生在全身麻醉術(shù)后24～48 h，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐[1]。臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吸入麻醉藥和阿片類麻醉藥是引起PONV的主要誘因，而青年、女性、無吸煙史以及暈動(dòng)病史等均是發(fā)生PONV的高危因素。此外，由于不同人群的基因具有多態(tài)性，使得其對(duì)止吐藥的敏感性和止吐藥的代謝速度存在明顯的差異。目前，PONV的主要治療藥物包括H1受體拮抗劑、M膽堿受體拮抗劑、多巴胺受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素、5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑和神經(jīng)激肽1受體拮抗劑等[2]。其中，5-HT3受體拮抗劑主要包括昂丹司瓊、托烷司瓊和帕洛諾司瓊等，昂丹司瓊和托烷司瓊屬于第1代5-HT3受體拮抗劑，帕洛諾司瓊屬于第2代5-HT3受體拮抗劑，均推薦用于化療所引起的惡心嘔吐的預(yù)防和治療。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)昂丹司瓊和托烷司瓊用于外科手術(shù)PONV的預(yù)防。美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)帕洛諾司瓊用于中度和高度致吐化療藥所引起的嘔吐以及預(yù)防PONV[3]。但原國家食品藥品監(jiān)督管理總局所批準(zhǔn)的12個(gè)企業(yè)生產(chǎn)的帕洛諾司瓊注射液中，適應(yīng)證并無PONV的預(yù)防。本研究旨在對(duì)帕洛諾司瓊預(yù)防PONV的有效性及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：納入研究限定為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)；限定語種為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象：以全身麻醉狀態(tài)下行擇期手術(shù)的患者作為研究對(duì)象。美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅰ—Ⅱ級(jí)；至少具有一項(xiàng)發(fā)生PONV的高危因素，即有PONV病史或有暈動(dòng)病史、女性、非吸煙者；肝腎功能正常；排除對(duì)研究藥物帕洛諾司瓊、昂丹司瓊等相關(guān)賦形劑過敏者；排除妊娠或即將妊娠以及哺乳期婦女；排除有帕洛諾司瓊使用禁忌證者；至少近4周內(nèi)未接受高致吐的放化療；排除無法與研究者進(jìn)行有效交流者；排除近期有其他司瓊類藥物使用史者。

1.1.3 干預(yù)措施：觀察組患者給于帕洛諾司瓊，按給藥劑量分為觀察1組(0.050 mg)、觀察2組(0.075 mg)；對(duì)照組患者給于昂丹司瓊8 mg(昂丹司瓊對(duì)照組)或安慰劑(安慰劑對(duì)照組)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：(1)24 h內(nèi)PONV完全緩解率(complete response rate，CRR)，完全緩解即無任何惡心嘔吐情況發(fā)生；(2)72 h內(nèi)PONV CRR；(3)24 h內(nèi)觀察組不同劑量亞組CRR；(4)惡心程度評(píng)分；(5)不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；綜述、個(gè)案報(bào)道及實(shí)驗(yàn)研究等非臨床研究文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、the Cochrane Library及EMBase等英文數(shù)據(jù)庫，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫。中英文檢索關(guān)鍵詞主要有“帕洛諾司瓊”“昂丹司瓊”“術(shù)后”“palonosetron”“aloxi”“ondansetron”“placebo”“postoperative nausea and vomiting”“postoperative emesis”“postoperative emeses”“controlled randomized trials”和“randomized trials”。檢索時(shí)間截止2020年3月。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

2名研究人員按照制定的檢索策略，分別檢索文獻(xiàn)，并進(jìn)行篩選，從納入研究中提取數(shù)據(jù)，最后對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行核對(duì)。提取的資料和數(shù)據(jù)包括：文獻(xiàn)的基本信息(題目、作者、國別及出版時(shí)間)、受試者的基線數(shù)據(jù)(各組樣本量、平均年齡及性別分布)、干預(yù)措施(觀察組與對(duì)照組給藥品種、劑量和給藥方案)、研究方法學(xué)信息(隨機(jī)方法等)和結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)(包括術(shù)后24 h內(nèi)PONV CRR、72 h內(nèi)PONV CRR、24 h內(nèi)觀察組不同劑量亞組CRR、惡心嘔吐嚴(yán)重程度和不良反應(yīng)發(fā)生率等)。

1.4 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

采用Cochrane協(xié)助網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件和系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊V5.1.0對(duì)納入的研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R語言meta包對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析(Meta分析)，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表性偏倚檢驗(yàn)(Egger檢驗(yàn))，連續(xù)變量用均數(shù)差(MD)表示效應(yīng)量，分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)表示效應(yīng)量，計(jì)算95%置信區(qū)間(95%CI)。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性評(píng)價(jià)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.10。對(duì)于無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的研究(P≥0.10，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。如果納入的文獻(xiàn)具有異質(zhì)性(P<0.10，I2>50%)，分析異質(zhì)性的來源后，選擇性地采用亞組或者隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果和納入文獻(xiàn)的基本特征

初步檢索共獲得文獻(xiàn)508篇，其中英文文獻(xiàn)237篇，中文文獻(xiàn)271篇；閱讀文題與摘要后，剔除重復(fù)文獻(xiàn)和非臨床研究文獻(xiàn)等，剩余141篇中英文文獻(xiàn)；仔細(xì)閱讀全文，剩余文獻(xiàn)按既定的納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)以及干預(yù)措施等進(jìn)行篩選后，最終納入17篇文獻(xiàn)[4-20]。17篇文獻(xiàn)的研究時(shí)間分布于2008年至2019年：其中，中國、印度的研究各3篇，美國、土耳其的研究各2篇，韓國的研究有6篇，巴西的研究有1篇。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見圖1。

圖1 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Fig 1 Risk assessment of bias in included literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 24 h內(nèi)PONV CRR：(1)觀察2組與昂丹司瓊組對(duì)照組。6篇文獻(xiàn)[15-20]對(duì)觀察2組與昂丹司瓊對(duì)照組進(jìn)行了對(duì)比研究，分別對(duì)兩組合并效應(yīng)量，進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究之間存在明顯的異質(zhì)性(I2=74%，P<0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，兩組患者24 h內(nèi)PONV CRR的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.35，95%CI=0.87～2.09，P=0.180 0)，見圖2。(2)觀察2組與安慰劑對(duì)照組。11篇文獻(xiàn)[4-14]對(duì)觀察2組與安慰劑對(duì)照組進(jìn)行了對(duì)比研究，分別合并效應(yīng)量，進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究之間存在明顯的異質(zhì)性(I2=65%，P=0.001 3)。分析納入的文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，Yildirim等[9]所完成的研究以兒童作為研究對(duì)象，給藥劑量為帕洛諾司瓊5.0 μg/kg、帕洛諾司瓊7.5 μg/kg，與其他研究的給藥劑量存在差異，可能是異質(zhì)性的來源。剔除該研究后，共納入10項(xiàng)研究，對(duì)各研究24 h內(nèi)PONV CRR進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，各研究之間同質(zhì)性良好(I2=20.5%，P=0.254 8)，觀察2組與安慰劑對(duì)照組患者24 h內(nèi)PONV CRR的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.56，95%CI=1.42～1.72，P<0.000 1)，見圖3。納入的10項(xiàng)研究中，有1項(xiàng)研究[12]僅對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行了報(bào)道，而對(duì)分配隱藏、盲法和選擇性報(bào)道等方面無詳細(xì)說明。故排除該研究后，對(duì)剩余研究24 h內(nèi)PONV CRR進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示，各研究之間同質(zhì)性良好(I2=0.2%，P=0.43)，觀察2組與安慰劑對(duì)照組患者24 h內(nèi)PONV CRR的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.53，95%CI=1.39～1.69，P<0.000 1)，與排除上述研究前所得結(jié)論一致，見圖4。(3)發(fā)表偏倚評(píng)估。以24 h內(nèi)PONV CRR為指標(biāo)，采用R語言meta包對(duì)納入的10篇文獻(xiàn)的發(fā)表性偏倚進(jìn)行檢驗(yàn)(Egger檢驗(yàn))，并繪制倒漏斗圖，見圖5。Egger檢驗(yàn)結(jié)果顯示，t=1.716 5，P=0.124 4，不存在顯著性差異，說明不存在發(fā)表性偏倚。

圖2 觀察2組與昂丹司瓊對(duì)照組患者24 h內(nèi)PONV CRR相對(duì)危險(xiǎn)度森林圖Fig 2 Forest plot of relative risk of PONV CRR within 24 h in the observation group 2 and ondansetron control group

圖3 觀察2組與安慰劑對(duì)照組患者24 h內(nèi)PONV CRR相對(duì)危險(xiǎn)度森林圖Fig 3 Forest plot of relative risk of PONV CRR within 24 h in the observation group 2 and placebo control group

圖4 24 h內(nèi)PONV CRR的敏感性分析Fig 4 Sensitivity analysis of PONV CRR within 24 h

圖5 24 h內(nèi)PONV完全緩解的倒漏斗圖Fig 5 Funnel plot of PONV CRR within 24 h

2.3.2 72 h內(nèi)PONV CRR：6篇文獻(xiàn)[5-7，10-11，14]對(duì)觀察2組與安慰劑對(duì)照組術(shù)后72 h內(nèi)PONV CRR進(jìn)行了對(duì)比研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究之間同質(zhì)性良好(I2=0.00%，P=0.89)，合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察2組與安慰劑對(duì)照組患者72 h內(nèi)PONV CRR的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.52，95%CI=1.34～1.72，P<0.000 1)，可以認(rèn)為帕洛諾司瓊0.075 mg對(duì)術(shù)后72 h惡心嘔吐的緩解效果優(yōu)于安慰劑，見圖6。

2.3.3 24 h內(nèi)觀察組不同劑量亞組CRR：3篇文獻(xiàn)[6-7，11]中設(shè)置了兩種帕洛諾司瓊給藥劑量，分別為0.05 mg(觀察1組)和0.075 mg(觀察2組)，并報(bào)告了術(shù)后24 h內(nèi)PONV CRR。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究之間同質(zhì)性良好(I2=0.00%，P=0.57)，合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察2組患者24 h內(nèi)PONV CRR明顯優(yōu)于觀察1組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.85，95%CI=0.72～0.99，P=0.043 2)，見圖7。

圖6 72 h內(nèi)PONV CRR相對(duì)危險(xiǎn)度森林圖Fig 6 Forest plot of relative risk of PONV CRR within 72 h

圖7 觀察組內(nèi)不同亞組患者24 h內(nèi)PONV CRR相對(duì)危險(xiǎn)度森林圖Fig 7 Forest plot of relative risk of PONV CRR in different dose subgroups of the observation group within 24 h

2.3.4 惡心嘔吐嚴(yán)重程度：6篇文獻(xiàn)[5-7，10，12-13]報(bào)告了術(shù)后惡心嘔吐嚴(yán)重程度，研究中采用Osoba惡心嘔吐量表，從食欲、睡眠、體力活動(dòng)、社交活動(dòng)和享受生活等方面進(jìn)行了評(píng)估，分別從平均得分、各時(shí)間段嚴(yán)重程度的分布等多個(gè)角度進(jìn)行了報(bào)道。但由于各研究的角度不同，未能合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析。上述6項(xiàng)研究結(jié)果均顯示，觀察2組與安慰劑組患者惡心嘔吐嚴(yán)重程度的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.5 不良反應(yīng)：(1)觀察組與昂丹司瓊對(duì)照組。4篇文獻(xiàn)[16-19]報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括頭痛、頭暈和困倦等，且兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2)觀察組與安慰劑對(duì)照組。8篇文獻(xiàn)[4，6-10，12，14]報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要的不良反應(yīng)為頭痛、頭暈、困倦、便秘以及心電圖QTc間期延長，均未見嚴(yán)重不良事件發(fā)生。結(jié)果顯示，各研究之間同質(zhì)性良好(I2=0.00%，P=0.48)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.18，95%CI=0.92～1.52，P=0.192 4)，見圖8。

圖8 不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)危險(xiǎn)度森林圖Fig 8 Forest plot of relative risk of incidence of adverse drug reactions

3 討論

PONV是全身麻醉術(shù)后最常見的一種副反應(yīng)，發(fā)生率約為30%，而具有高危因素的人群PONV發(fā)病率甚至高達(dá)70%[21]。發(fā)生PONV，會(huì)增加非預(yù)期的住院、延長住院時(shí)間以及增加住院費(fèi)用等，更重要的是會(huì)降低患者滿意度[22]。預(yù)防性使用止吐藥的主要目的包括阻斷術(shù)后嘔吐發(fā)生、消除或減輕惡心以及最大程度減少PONV的補(bǔ)救治療。部分5-HT3受體拮抗劑能有效地預(yù)防或治療PONV，并且具有良好的安全性。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局所批準(zhǔn)的帕洛諾司瓊的適應(yīng)證為用于中度和高度致吐化療藥所引起的嘔吐，暫未批準(zhǔn)帕洛諾司瓊用于PONV的預(yù)防。本研究中納入了3篇中國文獻(xiàn)，6篇韓國文獻(xiàn)，亞裔人群樣本量約占納入樣本量的52.94%，對(duì)于帕洛諾司瓊用于亞洲人群預(yù)防PONV的有效性及安全性具有一定的參考意義。

本次Meta分析所納入的研究中，以昂丹司瓊或安慰劑作為對(duì)照組，而觀察組則采用不同劑量的帕洛諾司瓊作為干預(yù)措施。帕洛諾司瓊與昂丹司瓊的對(duì)照分析結(jié)果顯示，各研究之間存在明顯異質(zhì)性，隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，兩者對(duì)PONV的預(yù)防無顯著性差異。

而在與安慰劑的對(duì)照研究中，一項(xiàng)關(guān)于兒童的研究由于給藥劑量的差異導(dǎo)致納入的11項(xiàng)研究具有異質(zhì)性，排除該研究后，其余研究之間同質(zhì)性良好，觀察組患者術(shù)后24 h內(nèi)PONV CRR優(yōu)于安慰劑對(duì)照組。進(jìn)行敏感性分析，排除一項(xiàng)低質(zhì)量研究后，所納入研究之間同質(zhì)性依然良好，且兩組患者術(shù)后24 h內(nèi)PONV CRR的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與排除前所得結(jié)論一致，說明Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)健可信。發(fā)表偏倚檢驗(yàn)結(jié)果顯示，不存在發(fā)表性偏倚。

將PONV的觀察時(shí)間延長至手術(shù)結(jié)束后72 h，觀察組患者的PONV CRR依然優(yōu)于安慰劑對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明術(shù)后72 h內(nèi)，帕洛諾司瓊在降低PONV發(fā)生率方面依然具有較為明顯的作用。

部分文獻(xiàn)設(shè)置了帕洛諾司瓊0.05 mg組與0.075 mg組兩個(gè)亞組，分別對(duì)兩個(gè)不同劑量亞組PONV CRR進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)24 h內(nèi)，帕洛諾司瓊0.075 mg組患者的PONV CRR明顯高于0.05 mg組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

所納入文獻(xiàn)報(bào)道帕洛諾司瓊的主要不良反應(yīng)為頭痛、頭暈、困倦、便秘以及心電圖QTc間期延長等，對(duì)于可能發(fā)展為心臟傳導(dǎo)間期延長的低鉀血癥、低鎂血癥和服用利尿劑而導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂的患者，先天性QT綜合征、服用抗心律失常藥或其他藥物導(dǎo)致QT間期延長的患者，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎使用該藥，確無其他選擇時(shí)，應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測心電圖。對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)帕洛諾司瓊與昂丹司瓊、安慰劑并無顯著性差異。有文獻(xiàn)報(bào)道，5-HT3受體拮抗劑在治療化療所引起的嘔吐時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率高于其他藥物[23]，與本研究結(jié)果存在一定的差異。受限于樣本量，對(duì)于帕洛諾司瓊的安全性仍需要大樣本量的RCT研究進(jìn)行驗(yàn)證。

本研究可能存在的局限性：(1)納入的研究多為小樣本研究；(2)多數(shù)研究對(duì)隨機(jī)方法、分配隱藏及盲法實(shí)施等作了描述，但是否選擇性報(bào)道等方面無法核實(shí)，可能存在異質(zhì)性。

綜上所述，帕洛諾司瓊術(shù)后24 h內(nèi)PONV CRR與昂丹司瓊相似，但顯著優(yōu)于安慰劑，且安全性與安慰劑相當(dāng)。帕洛諾司瓊0.075 mg術(shù)后24 h內(nèi)PONV CRR優(yōu)于帕洛諾司瓊0.05 mg。鑒于樣本量有限，該結(jié)果仍需更大樣本的高質(zhì)量RCT研究進(jìn)一步證實(shí)。