腫瘤灌注治療藥物臨床應(yīng)用特點的藥學(xué)評價

董思喆，陸建勛，易偉冬，藍曉步

(1.南寧市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 南寧 530022； 2.南寧市第一人民醫(yī)院腫瘤科，廣西 南寧 530022)

惡性胸腔積液是晚期惡性腫瘤最常見的并發(fā)癥之一，多由于腫瘤原發(fā)于或轉(zhuǎn)移種植至腔膜引起。胸腔積液常繼發(fā)于肺癌，其次是乳腺癌和惡性淋巴瘤[1]。惡性腹腔積液則在卵巢癌、肝膽胰腫瘤及消化系統(tǒng)腫瘤中多見[2]。惡性積液嚴重影響患者生活質(zhì)量和生存期，但其治療較為困難，全身化療不能到達腔內(nèi)微小病灶。灌注治療能提高局部藥物濃度，加大藥物對局部游離惡性腫瘤細胞及微小病灶的殺傷作用，達到治療目的。目前，灌注治療藥物選擇多樣，而藥品說明書往往沒有這方面的推薦，臨床也缺乏一系列隨機對照研究對藥物選擇、用法、用量和不良反應(yīng)等方面進行比較。本文旨在結(jié)合現(xiàn)有的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)和相關(guān)共識指南，從藥師的角度，對常用藥物的特點、劑量和安全性進行評價，為腫瘤灌注治療提供用藥參考。

1 腫瘤灌注治療的特點

1.1 灌注給藥轉(zhuǎn)運機制

腫瘤灌注給藥是通過胸腔或腹腔穿刺置管引流，將藥物通過引流管向腔內(nèi)注射，充盈腔體，并維持一段時間。腔膜表面有豐富的靜脈叢，灌注給藥后，游離在腔內(nèi)的藥物能跨靜脈血管上皮細胞，由門靜脈流入肝臟，后經(jīng)代謝分布于全身各組織，小部分藥物直接進入體循環(huán)。由于存在腔膜屏障，藥物在腔內(nèi)的局部濃度會高于靜脈內(nèi)血藥濃度數(shù)十倍至數(shù)百倍[3]。這種濃度差異，既能有效針對局部微小轉(zhuǎn)移灶，也能減輕全身系統(tǒng)不良反應(yīng)。

1.2 灌注給藥的影響因素

藥物自身理化性質(zhì)、腔膜層生理因素及灌注給藥方式都會影響藥物在腔膜的轉(zhuǎn)運，見表1[4]。分子量越小、水溶性越好的藥物，腔膜-血漿屏障透過率越高，在腔內(nèi)停留時間越短。若同時合并有腔膜炎癥、組織粘連，會進一步減少藥物吸收。目前文獻報道的灌注方式中，0.9%氯化鈉注射液為最常用灌注液。積液黏度大時，葡萄糖能破壞黏液分子間鍵，促進黏液溶解，更適宜作為灌注溶劑，但應(yīng)用時需注意對血糖的影響。灌注體積推薦3 000～5 000 ml，常用流速為300～600 ml/min，灌注時間為60～90 min。研究結(jié)果表明，正常組織細胞能持續(xù)耐受47 ℃高溫，而惡性腫瘤細胞具有熱敏感性，43 ℃是其最大耐受溫度[5]。利用正常組織細胞與惡性腫瘤細胞之間的溫度差異，將灌注液進行精準恒溫的循環(huán)熱灌注在臨床上得到了推廣應(yīng)用。腫瘤熱灌注手段除了能選擇性殺傷腫瘤細胞外，還能增加藥物滲透深度，促進腫瘤細胞對化療藥的吸收。

表1 灌注給藥的影響因素Tab 1 Influencing factors of perfusion therapy

2 腫瘤灌注治療的常用藥物

根據(jù)腔膜層結(jié)構(gòu)特點和藥物轉(zhuǎn)運特性，理想的灌注藥物選擇應(yīng)遵循以下原則：(1)能通過自身及代謝產(chǎn)物殺死腫瘤細胞；(2)對腫瘤穿透能力強，胸腔、腹腔層吸收率低；(3)經(jīng)血漿清除代謝快；(4)對腔膜層刺激性小[6]。同時，應(yīng)依據(jù)不同類型的腫瘤，選擇敏感性高的藥物。目前，臨床常用于腫瘤灌注治療的藥物包括：細胞毒類藥物，如鉑類、紫杉類、氟尿嘧啶、絲裂霉素C和博來霉素等；抗血管生成藥，如貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑素；其他一些非化療藥，如生物免疫抑制劑、抗腫瘤中藥注射劑等。表2總結(jié)了腹腔灌注常用化療藥的理化特性以及藥物在腹腔內(nèi)與在血漿中的藥時曲線下面積(AUC)的比值?？梢钥闯觯肿恿吭酱?、水溶性越差的藥物在腔內(nèi)停留的時間越長，腔內(nèi)灌注獲得的濃度比值越高[3]。

表2 常用化療藥灌注給藥的理化特性Tab 2 Characteristics of chemotherapy agents used for perfusion therapy

2.1 鉑類藥物

鉑類藥物是臨床上使用最廣泛的化療藥之一，在肺癌、消化系統(tǒng)腫瘤、生殖系統(tǒng)腫瘤及頭頸部腫瘤中均有應(yīng)用，其作用機制是通過與腫瘤細胞DNA產(chǎn)生交聯(lián)，抑制DNA合成，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，作用呈非細胞周期特異性。我國《婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應(yīng)用專家共識(2019)》[7]、《胃癌腹膜轉(zhuǎn)移防治中國專家共識》[8]和《結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移預(yù)防和治療腹腔用藥中國專家共識(Ⅴ2019)》[9]均提及鉑類藥物腹腔灌注給藥。

順鉑是第1代研發(fā)上市的鉑類藥物，作為單藥全身化療，常用劑量為50～100 mg/m2。Howell等[10]很早就發(fā)現(xiàn)了腹腔灌注順鉑90 mg/m2，腹腔內(nèi)藥物濃度峰值可達到血漿中藥物濃度的21倍，藥物在腹腔內(nèi)與在血漿中的AUC比值為12。Armstrong等[11]在卵巢癌患者中比較了在聯(lián)合應(yīng)用紫杉醇情況下靜脈給予順鉑(75 mg/m2)與腹腔灌注順鉑(100 mg/m2)的效果，結(jié)果顯示，完成6個周期治療后腹腔灌注組患者的應(yīng)答反應(yīng)率更高，且在隨后50個月的隨訪周期中腹腔灌注組患者的無進展生成期也顯著延長；但該研究中腹腔灌注組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率較靜脈給藥組更高，這可能與順鉑劑量高相關(guān)。除了腹腔灌注給藥，Sakaguchi等[12]報道，應(yīng)用80 mg/m2順鉑胸腔熱灌注對控制惡性胸腔積液也是安全有效的，最主要的不良反應(yīng)為腎毒性和肺水腫。研究結(jié)果顯示，順鉑腎毒性的發(fā)生與劑量水平具有相關(guān)性，>200 mg/m2的大劑量灌注將大大增加腎損傷的發(fā)生風(fēng)險[13]?！秼D科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應(yīng)用專家共識(2019)》中，基于劑量限制性腎毒性的考慮，建議婦科腫瘤患者接受順鉑進行熱灌注時(43 ℃、治療1 h)，給藥劑量不宜>80 mg/m2[7]。由于順鉑顯著的腎毒性，即使灌注給藥，也建議用藥前大劑量水化處理。

卡鉑為第2代研發(fā)上市的鉑類藥物，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾增加了藥物的溶解度，同時降低了藥物的腎毒性。目前，靜脈使用卡鉑的推薦劑量為400 mg/m2；但由于卡鉑根據(jù)體表面積來給藥，個體間AUC差異達2～3倍，因此也有建議根據(jù)AUC來確定劑量，給予6～7.5 mg/(ml·min)。從藥物在腹腔停留時間考慮，分子量大、脂溶性高的藥物腹膜透過率低，與腹腔接觸時間長，因而能獲得更好的腹膜/血漿濃度比?？ㄣK的分子量高于順鉑，物理特性類似，因此，腹腔局部應(yīng)用卡鉑也是可靠的。Miyagi等[14]報道了腹腔給予卡鉑的藥動學(xué)研究結(jié)果，腹腔24 hAUC約為血漿AUC的17倍，而無論腹腔給藥或靜脈給藥，最終血漿內(nèi)24 hAUC基本一致。因此，腹腔內(nèi)灌注卡鉑，不僅可作為腹腔內(nèi)局部治療的手段，也可獲得全身化療的效果。目前，已有一些臨床研究將局部灌注卡鉑作為二線治療，最終患者可以獲得69%～74%的應(yīng)答率[15-16]?？ㄣK的毒性以骨髓抑制特別是血小板減少較為顯著。研究結(jié)果顯示，當(dāng)卡鉑劑量達到AUC=7及以上時，Ⅲ度骨髓抑制的發(fā)生概率將大幅增加[17]。目前，美國婦科腫瘤學(xué)組在卡鉑腹腔給藥的可行性研究中推薦靜脈給予紫杉醇聯(lián)合腹腔灌注卡鉑，劑量推薦AUC=6[18]。

第3代鉑類藥物有奧沙利鉑和洛鉑。奧沙利鉑在結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移中應(yīng)用廣泛，該藥與DNA結(jié)合迅速，數(shù)分鐘即可起效，具有腎毒性和肝毒性低的特點，神經(jīng)毒性是其劑量限制性毒性。目前，奧沙利鉑的藥品說明書中給出的全身化療建議劑量為85 mg/m2，而國際上奧沙利鉑腹腔灌注的常用劑量達到260～460 mg/m2，腹腔灌注的藥物濃度遠超靜脈用藥濃度[19]。根據(jù)奧沙利鉑的藥動學(xué)研究結(jié)果，高劑量腹腔灌注奧沙利鉑(460 mg/m2)與靜脈給藥(130 mg/m2)相比，給藥2 h后血漿中AUC的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[分別為(14.8±3.8)、(11.9±4.6)μg/(ml·h)]，這說明高劑量腹腔灌注奧沙利鉑不會引起血漿藥物濃度異常升高，造成全身系統(tǒng)性毒性[20]。該研究結(jié)果還顯示，奧沙利鉑腹腔灌注給藥后，腹膜內(nèi)濃度可達到血漿中濃度的25倍，高于同類鉑類藥物的濃度比值。需要注意的是，由于奧沙利鉑為手性藥物，用鹽溶液配制會發(fā)生沉淀，因此，在腹腔灌注時應(yīng)選擇葡萄糖溶液作為載體溶劑。

2.2 紫杉類藥物

紫杉類藥物可抑制微管蛋白解聚，阻止細胞有絲分裂，誘發(fā)細胞凋亡，常與鉑類藥物聯(lián)合用于乳腺癌、卵巢癌和非小細胞肺癌的治療。紫杉醇為植物提取的三環(huán)二萜類大分子藥物，幾乎不溶于水，具有高脂溶性。這種物理特性降低了腔膜對藥物的吸收，延長了藥物在局部的持續(xù)時間。除可腹腔灌注紫杉醇治療卵巢癌引起的腹腔積液外，胸腔灌注控制肺癌、乳腺癌引起的惡性胸腔積液也多見報道。一項Ⅰ期研究結(jié)果證實，胸腔灌注175～225 mg/m2的紫杉醇注射液都是安全可靠的，并且在胸腔內(nèi)的平均暴露量可達到血液中藥物濃度的(374±182)倍[21]。針對非小細胞肺癌患者的Ⅱ期結(jié)果研究也證實，紫杉醇125 mg/m2劑量下，4周內(nèi)對胸腔積液的控制率為92.9%，8周后可獲得71.4%的控制率[22]。灌注給予紫杉醇最顯著的藥動學(xué)特征為該藥表觀分布容積低，清除慢，在腔內(nèi)停留時間長，給藥24 h后腔內(nèi)僅約30%的藥物被清除，腔內(nèi)藥物半衰期可達到60 h及以上，由此可獲得緩釋長效作用[23]。紫杉醇溶解度差，為增加溶解性，臨床還有紫杉醇脂質(zhì)體和白蛋白結(jié)合型紫杉醇制劑。比較紫杉醇脂質(zhì)體與普通紫杉醇注射液胸腔灌注給藥的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩者控制胸腔積液的有效率相當(dāng)，但紫杉醇脂質(zhì)體的不良反應(yīng)更低，這可能是由于劑型改變，導(dǎo)致血液中藥物濃度更低[24]。

多西他賽為紫杉醇半合成類似物，作用機制和物理特性與紫杉醇類似。目前，臨床研究報道應(yīng)用多西他賽胸腔灌注的劑量多為50～125 mg/m2。胸腔灌注后，多西他賽胸腔/血液暴露比相較于紫杉醇更高(可達到1 893～6 675倍)，然而清除也更快[25]。由于胸膜對疼痛的敏感性更高，故胸腔灌注的不良反應(yīng)多為疼痛、發(fā)熱，也會出現(xiàn)骨髓抑制等全身系統(tǒng)毒性。預(yù)服地塞米松和西咪替丁可以預(yù)防體液潴留不良反應(yīng)。

2.3 絲裂霉素C和博來霉素

(1)絲裂霉素C是最早用于腔內(nèi)注射給藥的化療藥之一，屬于細胞周期非特異性藥物，早期見于膀胱灌注治療膀胱癌，近年來文獻報道該藥也可腹腔灌注用于消化系統(tǒng)腫瘤引起的惡性腹腔積液。藥品說明書推薦其腔內(nèi)注射的劑量與靜脈給藥一致，均為6～8 mg。但van Ruth等[26]開展的臨床研究結(jié)果顯示，絲裂霉素C灌注給藥的最大耐受劑量可以達到35 mg/m2。由于該藥價格低廉，臨床常出現(xiàn)短缺現(xiàn)象，限制了藥物的應(yīng)用。(2)2010年英國胸科協(xié)會指南和2018年美國胸科協(xié)會指南均有推薦博來霉素作為硬化劑胸腔灌注控制惡性胸腔積液，灌注劑量為40～60 mg[1，27]。該藥特點是骨髓抑制弱，局部刺激輕，腔內(nèi)給藥對肺組織幾乎無毒性，但需要反復(fù)用藥。有研究比較了絲裂霉素與博來霉素控制胸水的療效，結(jié)果顯示，絲裂霉素的有效率及二次療程有效率顯著低于博萊霉素，二者的差異有統(tǒng)計學(xué)意義[28]。

2.4 氟尿嘧啶

氟尿嘧啶是胃腸道腫瘤治療的首選藥物。該藥為細胞周期特異性藥物，主要針對S期細胞，既有濃度依賴性也具時間依賴性。理論上認為，因為灌注給藥持續(xù)時間短，一般細胞周期非特異性化療藥會更適合。但體外研究結(jié)果顯示，胃癌細胞即使短暫暴露于氟尿嘧啶下30 min，也能在細胞內(nèi)檢測到很高的藥物濃度。臨床研究結(jié)果顯示，灌注給予氟尿嘧啶后，腔內(nèi)藥物濃度/血漿中藥物濃度比值高，在溫?zé)嵝?yīng)下還會促使氟尿嘧啶的濃度依賴性作用占主導(dǎo)，高濃度更利于殺滅腹腔內(nèi)病灶[29]。氟尿嘧啶除了能干擾DNA合成而抗腫瘤外，還具有誘導(dǎo)活性氧導(dǎo)致腫瘤細胞凋亡的作用，其代謝物5-氟尿苷二磷酸和5-氟尿苷三磷酸也具有細胞毒作用。目前，文獻推薦的氟尿嘧啶灌注治療常用劑量為1 000 mg[30]。

2.5 抗血管生成藥

研究結(jié)果顯示，腔內(nèi)惡性積液形成機制主要與血管通透性增高和淋巴回流受阻有關(guān)。局部灌注抑制腫瘤血管生成的藥物如貝伐珠單抗或血管內(nèi)皮抑制素，對控制腔內(nèi)積液也能獲得很好的效果。早在2008年，Hamilton等[31]就提出，對于合并有惡性腹腔積液的卵巢癌患者，腹腔灌注貝伐珠單抗5 mg/kg可以帶來臨床獲益。近年來，越來越多的臨床研究推薦順鉑40 mg/m2聯(lián)合貝伐珠單抗100～300 mg的聯(lián)合灌注治療方案[32]。兩藥聯(lián)合灌注，具有協(xié)同作用，既可以降低血清中血管內(nèi)皮生長因子的表達，又可以提高化療效果。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液是我國自主研發(fā)的一種重組人血管內(nèi)皮抑制素制劑，有研究比較了重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液30 mg與60 mg胸腔灌注抑制胸腔積液的效果，結(jié)果顯示，高劑量組患者肺功能、血氧飽和度的改善效果更佳，而兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)[33]。

2.6 生物免疫抑制劑

局部灌注常用的生物免疫制劑包括甘露聚糖肽、白細胞介素2、腫瘤壞死因子和重組人干擾素等。該類藥物一般為大分子的肽類制劑，應(yīng)用中最常見的不良反應(yīng)是部分患者會有一過性非感染性發(fā)熱、寒戰(zhàn)表現(xiàn)。國內(nèi)相關(guān)共識推薦，應(yīng)用非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥和地塞米松預(yù)處理，能夠適當(dāng)降低發(fā)熱和寒戰(zhàn)的發(fā)生率[34]。對于少數(shù)患者，需警惕生物制劑過敏致死的嚴重不良反應(yīng)。我國食品藥品監(jiān)督管理部門曾于2003年對甘露聚糖肽注射液的藥品說明書內(nèi)容作出修改，特別提示“該藥有因過敏反應(yīng)以及因呼吸驟停而死亡的報告，應(yīng)在醫(yī)師嚴密監(jiān)護并有搶救措施的條件下使用”[35]。

2.7 抗腫瘤中藥注射劑

目前，約有16個抗腫瘤中藥注射劑品種應(yīng)用于臨床。有報道，臨床應(yīng)用于腔內(nèi)灌注治療的中藥注射劑有艾迪注射液、復(fù)方苦參注射液、康萊特注射液、鴉膽子油乳注射液和欖香烯注射液等[36]。除了欖香烯注射液的藥品說明書中有明確的腔內(nèi)用藥劑量推薦外，其他中藥注射劑的應(yīng)用都是基于臨床經(jīng)驗。而中藥注射劑成分復(fù)雜，配制溶劑不一，與化療藥聯(lián)合灌注時要注意藥物相互作用；其常見不良反應(yīng)為胸痛、惡心嘔吐和發(fā)熱等，患者大多能耐受。

臨床上通常將生物免疫制劑或抗腫瘤中藥注射劑與化療藥聯(lián)合應(yīng)用，以達到減毒增效的目的。對于老年人及一般情況較差不耐受化療的患者，也可以單獨給予生物免疫抑制劑或抗腫瘤中藥注射劑腔內(nèi)灌注。

3 小結(jié)

腫瘤灌注治療在控制惡性積液方面有獨特的治療效果。兼顧腫瘤來源、藥物特點和不良反應(yīng)，合理選擇藥物，能使患者獲得更大的臨床獲益。目前，對于灌注給藥劑量和毒性的關(guān)系尚未完全明確。一些個體差異大、毒性大的靜脈化療藥已能夠通過監(jiān)測血藥濃度，來為給藥劑量提供指導(dǎo)。但血漿中藥物濃度并不能準確反映組織器官中的藥物濃度，未來可嘗試對局部灌注治療的腫瘤患者開展組織液中藥物濃度監(jiān)測，以此制定更精準、安全的劑量方案。