金屬超敏反應(yīng)在人工全關(guān)節(jié)置換術(shù)中的研究進(jìn)展

莫日格樂

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 骨科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050）

1 金屬超敏反應(yīng)

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，目前全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hip arthroplasty，THA）和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty，TKA）已成為成功率較高的常規(guī)手術(shù)[1]，但每年仍有10%～20%的下肢全關(guān)節(jié)置換術(shù)（total joint arthroplasty，TJA）后病人因植入假體失效而需要進(jìn)行翻修手術(shù)[2]。除了TJA 的術(shù)后脫位與機(jī)械松動(dòng)，最常見的失敗原因主要包括TJA 的不穩(wěn)定性、假體周圍感染和關(guān)節(jié)僵硬[3，4]。近些年來，學(xué)者們已經(jīng)注意到金屬超敏反應(yīng)（metal hypersensitivity，MHS）可能也是TJA 失敗的一個(gè)原因[5]。

金屬超敏反應(yīng)在臨床上較為罕見，主要是指機(jī)體對(duì)THA 或TKA 植入物的金屬部分發(fā)生免疫反應(yīng)。根據(jù)皮膚斑貼試驗(yàn)和血液分析的結(jié)果，目前一般人群對(duì)鎳、鈷、鉻等金屬的皮膚過敏率分別為13%、2%和1%[6]。而許多THA 與TKA 的假體中含有這些金屬成分，因此對(duì)這些金屬過敏的病人在接受關(guān)節(jié)置換手術(shù)后可能就會(huì)出現(xiàn)對(duì)假體的免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致假體失效。MHS 的臨床表現(xiàn)主要為假體周圍疼痛、關(guān)節(jié)積液及皮膚濕疹[7]。但是目前對(duì)MHS 的診斷方法仍缺乏足夠的敏感性和特異性[8]，所以仍以排除性診斷為主。

盡管MHS 較為罕見，但過去二十年中在TJA 病人中出現(xiàn)MHS 的比率有所增加。一般人群中皮膚MHS 的患病率約為10%～15%，而在體內(nèi)含有金屬植入物的人群中MHS 的患病率可達(dá)25%左右[9]。但根據(jù)統(tǒng)計(jì)，在患有假體周圍MHS 的病人人群中皮膚MHS 的患病率可高達(dá)60%。但MHS 與TJA 失效之間的具體相關(guān)程度目前尚不明確[10]。本文的主要目的是復(fù)習(xí)目前與TJA相關(guān)的MHS文獻(xiàn)，從病理基礎(chǔ)、臨床表現(xiàn)、診斷措施及治療方法等方面做一綜述，旨在更好的了解MHS與TJA手術(shù)失敗之間的關(guān)系。

1.1 病理基礎(chǔ)

任何金屬與有機(jī)生物系統(tǒng)接觸時(shí)都會(huì)受到一定程度的腐蝕。學(xué)者們觀察到破骨細(xì)胞在吸附到關(guān)節(jié)假體金屬表面時(shí)會(huì)增殖分化，主動(dòng)降解金屬物質(zhì)并將金屬離子釋放到周圍組織和關(guān)節(jié)腔內(nèi)[11]。這些金屬離子可作為半抗原與大分子蛋白質(zhì)相互作用后形成刺激機(jī)體免疫應(yīng)答的抗原復(fù)合物。

金屬超敏反應(yīng)被定義為IV 型超敏反應(yīng)，即遲發(fā)型超敏反應(yīng)。首先抗原復(fù)合物被抗原呈遞細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）加工并呈遞給CD4 + T淋巴細(xì)胞，這類APC 細(xì)胞包括內(nèi)皮細(xì)胞、單核-吞噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及滑膜組織中一些其他免疫細(xì)胞[11]。隨后APC 與輔助性T 細(xì)胞（Th細(xì)胞）相互作用后激活CD4 +與CD8 +T 細(xì)胞并釋放前體巨噬細(xì)胞及炎性細(xì)胞因子，包括IL-1、IL-2、IL-6、腫瘤壞死因子-a（TNF-a）和干擾素-g（IFN-g）[12]。這些細(xì)胞因子的釋放導(dǎo)致可損傷組織的免疫反應(yīng)出現(xiàn)，并產(chǎn)生MHS 的相關(guān)癥狀[5]。與機(jī)體產(chǎn)生淋巴細(xì)胞主導(dǎo)的無菌性血管炎和炎性假瘤不同，MSH 主要是由金屬植入物引起的局部組織不良反應(yīng)產(chǎn)生[13，14]。Gupta[15]等發(fā)現(xiàn)，MHS 病人關(guān)節(jié)液中的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的濃度較正常人明顯增加，同時(shí)組織學(xué)分析可顯示病變關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜中存在新鮮肉芽組織及纖維化改變，以及大量巨細(xì)胞浸潤及鈣化灶存在。Lachiewicz[6]等還報(bào)道了MHS 病人病變關(guān)節(jié)滑膜組織中存在淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤。這些研究都表明了MSH 的慢性炎癥反應(yīng)與滑膜炎相一致。

1.2 臨床表現(xiàn)

研究顯示金屬超敏反應(yīng)在女性中更為常見，并且多在關(guān)節(jié)置換術(shù)后2mo 至2a 之間發(fā)生[6]。病人通常出現(xiàn)假體周圍滑膜炎、關(guān)節(jié)腫脹及局部的濕疹性皮炎，而全身性皮炎發(fā)生則相對(duì)較少；滑膜炎的癥狀可表現(xiàn)為疼痛、局部灼燒感、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)僵硬及明顯的關(guān)節(jié)活動(dòng)受限[7]。皮膚癥狀可表現(xiàn)為紅斑、丘疹、瘙癢及伴滲出的鱗狀皮疹[8]。

Kitagawa[9]等報(bào)道了15 例在TKA 術(shù)后3mo 出現(xiàn)濕疹性皮炎的病人。所有病人的濕疹性皮疹均出現(xiàn)于膝關(guān)節(jié)外側(cè)近前正中切口處。Gao[16]等也報(bào)道了一例TKA 病人術(shù)后6mo 出現(xiàn)手術(shù)瘢痕周圍濕疹性皮炎的病例，并在隨后的3mo 病變逐漸擴(kuò)散至頸部，臀部，上肢和踝關(guān)節(jié)處，發(fā)展為慢性復(fù)發(fā)性皮炎。鑒于這些癥狀均出現(xiàn)在術(shù)后，并排除了所有其他潛在原因，學(xué)者們認(rèn)為是MHS 所導(dǎo)致。但并非所有的MSH 病人均以局部皮膚病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，Post[17]等報(bào)道了1 例TKA 術(shù)后MSH 病人起始癥狀即為全身反應(yīng)，在短時(shí)間內(nèi)即出現(xiàn)了全身皮炎及脫發(fā)。

相對(duì)于TKA 病人，THA 病人發(fā)生MSH 后不論局部或全身皮膚癥狀均較少，但關(guān)節(jié)疼痛和腫脹等癥狀出現(xiàn)率無明顯差異[18]。在一項(xiàng)4 例疑似患有MHS 的THA 病人的報(bào)道中，所有病人均出現(xiàn)了不同程度的從局部腫脹及腹股溝區(qū)疼痛癥狀，但均未出現(xiàn)皮膚癥狀。另外由于炎癥反應(yīng)，無論TKA 或THA病人在確認(rèn)MSH 后其影像學(xué)表現(xiàn)均發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)假體周圍的溶骨性改變，并可能導(dǎo)致假體無菌性松動(dòng)[16]。

1.3 診斷

目前認(rèn)為金屬超敏反應(yīng)的診斷方法主要為排除性診斷[17]。當(dāng)病人通過C 反應(yīng)蛋白、血沉及關(guān)節(jié)液相關(guān)檢查后排除了其他假體失敗原因（如感染和無菌性松動(dòng)）時(shí)，應(yīng)予以考慮診斷MSH[19]。目前雖然仍沒有確切的MHS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，但隨著一些實(shí)驗(yàn)室檢查的不斷完善改進(jìn)（如皮膚斑貼試驗(yàn)、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、改良淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)及白細(xì)胞遷移抑制試驗(yàn)等），其診斷準(zhǔn)確率已有較明顯的提升。

皮膚斑貼試驗(yàn)一般應(yīng)用提前制備的含有各種金屬離子的水溶液進(jìn)行。首先將每種金屬離子的水溶液與凡士林混合，再將混合物以膠帶貼于病人的皮膚4d 后去除，根據(jù)對(duì)皮膚上形成的紅斑、水腫、丘疹及水泡等反應(yīng)的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。這種皮膚斑貼試驗(yàn)的敏感性和特異性分別可達(dá)到77%和71%左右[20]。但是皮膚斑貼試驗(yàn)也存在一些缺點(diǎn)，如試驗(yàn)中引發(fā)的免疫反應(yīng)是由皮膚朗罕氏細(xì)胞介導(dǎo)，而關(guān)節(jié)間隙中的MHS 反應(yīng)是由淋巴細(xì)胞與巨噬細(xì)胞介導(dǎo)，因此可能無法十分準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)結(jié)果。例如有些情況下，皮膚斑貼試驗(yàn)顯示已接受鈷鉻合金假體植入手術(shù)的病人對(duì)鈷或鉻金屬存在過敏反應(yīng)，但病人未出現(xiàn)MHS 的任何癥狀[21]。另外皮膚斑貼試驗(yàn)的結(jié)果往往是醫(yī)務(wù)人員在主觀上進(jìn)行判斷，因此在診斷MHS 方面也存在一定偏差性。盡管存在這些局限性，但學(xué)者們?nèi)砸恢抡J(rèn)為有必要對(duì)術(shù)前有金屬過敏史的病人進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的術(shù)前篩查，那些對(duì)擬用假體金屬成分過敏的病人，建議使用由低敏性材料假體，如鈦，鋯或陶瓷[22，23]。

淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)（lymphocyte transformation test，LTT）是皮膚斑貼試驗(yàn)的體外替代方法，通過將潛在的過敏原添加到病人血液樣本中并測(cè)試淋巴細(xì)胞的增殖率來進(jìn)行，而且LTT 的優(yōu)勢(shì)在于較皮膚斑貼試驗(yàn)敏感性較高，約在55%至95%之間[24]，而且因?yàn)樵隗w外進(jìn)行，LTT 也沒有潛在的致敏風(fēng)險(xiǎn)，其產(chǎn)生的定量結(jié)果也可提供更多客觀性。但LTT 也存在著一些缺點(diǎn)，如目前已有研究表明LTT 的特異性較為局限，并且學(xué)術(shù)界對(duì)LTT 的特異性仍未達(dá)成共識(shí)。另外單次的LTT可判斷的過敏原種類也較少。目前認(rèn)為皮膚斑貼試驗(yàn)與LTT有助于對(duì)已有MHS癥狀的病人進(jìn)行診斷，但它們?nèi)詿o法可靠預(yù)測(cè)病人在接受TJA手術(shù)后是否會(huì)發(fā)生MHS。

用于檢測(cè)MHS 的其他體外試驗(yàn)包括改良淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)（modified lymphocyte stimulation test，mLST）與白細(xì)胞遷移抑制試驗(yàn)。mLST 與LTT 類似，主要測(cè)試血液中存在潛在抗原后白細(xì)胞的增殖情況[8]。在一項(xiàng)研究中表明，mLST 測(cè)試鉻敏感度為陽性的病人在TKA 術(shù)后皮膚濕疹的出現(xiàn)率明顯增高（P ＜0.05），這表明mLST 可能有助于預(yù)測(cè)術(shù)后的臨床結(jié)果。但是目前對(duì)于mLST 評(píng)估MHS 的研究仍較少。另一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)為白細(xì)胞遷移抑制試驗(yàn)，它主要通過測(cè)試白細(xì)胞向潛在過敏源的遷移速率來判斷抗原的致敏性[11]。但目前已發(fā)現(xiàn)該試驗(yàn)的靈敏度較差，不建議在檢測(cè)IV 型超敏反應(yīng)時(shí)單獨(dú)使用。

1.4 治療方法

以往的一些研究顯示，通過對(duì)術(shù)前已確認(rèn)為金屬過敏的病人進(jìn)行追蹤，發(fā)現(xiàn)在接受關(guān)節(jié)置換手術(shù)之后無明顯MHS 臨床癥狀的病人，其出現(xiàn)的其他假體并發(fā)癥與MSH 之間無相關(guān)。1 例分別使用金屬對(duì)聚乙烯與金屬對(duì)金屬假體進(jìn)行雙側(cè)THA 分期手術(shù)的研究中發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)髖關(guān)節(jié)周圍的骨溶解無明顯差異[25]。對(duì)于確診為MHS 的病人，短期治療主要包括使用類固醇激素及非甾體類消炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs），同時(shí)應(yīng)用針對(duì)滑膜炎癥狀的物理療法。例如在一項(xiàng)局部使用類固醇激素治療15 例確診為MHS 的TKA 術(shù)后病人的研究中，全部病人的MHS 癥狀在2wk 內(nèi)均無明顯復(fù)發(fā)[26]。雖然藥物治療在短期內(nèi)能夠明顯緩解MSH的癥狀，但是大部分學(xué)者仍建議對(duì)于診斷明確的MSH 病人需行假體翻修手術(shù)，手術(shù)重點(diǎn)為用低敏材料假體置換原有假體[7]。氧化鋯（OxZr / Oxinium）假體一般具有陶瓷外涂層，可最大限度地減少金屬離子腐蝕和溶解到周圍組織的可能性，從而可能限制炎癥反應(yīng)的激活[9]。與之類似，使用氮化鈦或氧化鋯氮化物涂層的傳統(tǒng)CoCr 假體也可明顯降低炎癥反應(yīng)的出現(xiàn)[23]。

目前學(xué)者們的研究顯示，在翻修手術(shù)中選用了包括OxZr、鋯合金或氮化鋯涂層假體的病人，其MSH 癥狀在術(shù)后2mo 全部消退[6]。在另一項(xiàng)病例報(bào)告中，一名使用鉻材質(zhì)假體的TKA 病人在術(shù)后確診為MSH，使用類固醇激素治療后無效，而使用鋯-鈮假體行翻修手術(shù)2mo 后癥狀完全消失[16]。 在Thakur[7]等的報(bào)告中，5 例TKA 術(shù)后MSH 病人在翻修手術(shù)中使用OxZr 假體替換CoCr 假體后，其中有3 例病人關(guān)節(jié)疼痛及皮膚癥狀完全緩解，另外2 例病人僅遺留輕度疼痛，并且根據(jù)膝關(guān)節(jié)協(xié)會(huì)評(píng)分評(píng)估，所有5 例病人的膝關(guān)節(jié)功能均得到改善。Campbell[27]等在使用陶瓷涂層CoCr 假體翻修的4 例THA病人中也有相似的結(jié)果，所有病人癥狀均完全消失。Granchi[28]等在研究中同樣發(fā)現(xiàn)，對(duì)已使用金屬對(duì)金屬假體的THA 病人，使用金屬對(duì)聚乙烯假體進(jìn)行翻修手術(shù)可以有效地減少M(fèi)SH 過敏源的出現(xiàn)。此外，Pinson[29]等推測(cè)脫敏療法可能在未來的MHS治療中發(fā)揮作用，研究發(fā)現(xiàn)每日服相對(duì)過量金屬的病人，其對(duì)金屬的敏感性可明顯降低。

2 總結(jié)

金屬超敏反應(yīng)是與人工全關(guān)節(jié)置換手術(shù)失敗相關(guān)的一種罕見病癥。它屬于IV 型超敏反應(yīng)，主要表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)處皮膚濕疹或滑膜炎，部分可表現(xiàn)為全身性過敏反應(yīng)。目前仍無確鑿的檢測(cè)方法來預(yù)測(cè)病人在接受人工全關(guān)節(jié)置換手術(shù)后出現(xiàn)金屬超敏反應(yīng)，但學(xué)者們提出了在人工全關(guān)節(jié)置換手術(shù)之前對(duì)金屬超敏反應(yīng)進(jìn)行廣泛篩查的建議。目前認(rèn)為皮膚斑貼試驗(yàn)可能對(duì)有金屬過敏史病人的手術(shù)有一定的指導(dǎo)作用。對(duì)于確診為MHS 的病人藥物治療有一定效果，但關(guān)節(jié)假體翻修手術(shù)仍被建議為最終的治療手段。然而目前相關(guān)的研究仍較少，無法提出大數(shù)據(jù)的支持，需要進(jìn)一步研究才能得出明確的結(jié)論。