蒙藥治療肝纖維化的研究進(jìn)展

段偉娜，吳敏超，張海峰

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059）

肝纖維化是肝臟對(duì)于各種急慢性刺激損傷的一種愈合反應(yīng)[1]。肝纖維化的本質(zhì)是細(xì)胞外基質(zhì)（extra cellular matrix，ECM）的增生與降解不平衡。多種刺激因素如酒精、病毒感染、藥物、毒素、膽汁淤積、寄生蟲病和遺傳代謝性疾病使肝臟受損后[1]，肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞與非實(shí)質(zhì)細(xì)胞分泌大量細(xì)胞因子，進(jìn)而激活肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell，HSC）使之轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致ECM 增生大于降解而過(guò)度沉積于肝臟結(jié)締組織，從而引起肝纖維化[2]。流行病學(xué)研究表明，在中國(guó)，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是肝纖維化的主要原因；在美國(guó)、歐洲和日本，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染和酒精是主要原因[1]。隨著肝纖維化持續(xù)的損傷，可能會(huì)進(jìn)展到不可逆轉(zhuǎn)的終末期，即肝硬化。這是全球范圍內(nèi)與肝病相關(guān)的發(fā)病率和死亡率的主要原因[3]。因此，肝纖維化的早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)治療對(duì)肝纖維化向肝硬化發(fā)展至關(guān)重要。

蒙醫(yī)藥歷史文獻(xiàn)中對(duì)肝纖維化沒有明確的表述，但是對(duì)肝病的發(fā)生、發(fā)展和治療有較全面的論述，實(shí)際內(nèi)容包含肝纖維化概念[4]。蒙醫(yī)以整體觀理論為指導(dǎo)，認(rèn)為該病是屬于蒙醫(yī)學(xué)肝?。~力格布都日呼）范疇，未能及時(shí)治療已發(fā)或未發(fā)的肝病，會(huì)導(dǎo)致血希日熱在肝中偏盛，影響七素清濁生化的過(guò)程，再與協(xié)日烏蘇結(jié)合，肝功能紊亂，七素不能生成而體素消耗，引起肝纖維化[5]。

近年來(lái)，蒙醫(yī)藥學(xué)學(xué)者在用蒙醫(yī)藥防治肝纖維化的藥理研究方面取得一定的進(jìn)展。常用的蒙藥主要有蒙藥清肝九味散、古日古木-13、德都紅花-7味散、蒙古山蘿卜酸、蒙藥肝樂(lè)康膠囊、額力根-7 及額力根湯。研究表明蒙醫(yī)藥治療肝纖維化的可能機(jī)制主要在保護(hù)肝細(xì)胞、抑制炎癥反應(yīng)、抑制HSC活化、促進(jìn)HSC 凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子等方面。

1 蒙藥治療肝纖維化的臨床研究

戈宏焱將67 例肝纖維化病人隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組進(jìn)行研究。實(shí)驗(yàn)組給予蒙藥清肝九味散，對(duì)照組給予還原型谷胱甘肽片。治療12wk 后發(fā)現(xiàn)蒙藥清肝九味散組在改善病人FT 值（fibro test，F(xiàn)T）和血清肝纖維指標(biāo)HA、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、LN優(yōu)于對(duì)照組。表明蒙藥清肝九味散有助于病人肝細(xì)胞的修復(fù)，有較好的保肝作用，在一定程度上可降低病人血清HA、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、LN 水平，為蒙藥清肝九味散治療肝纖維化方面提供一定的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)[6]。哈斯其其格用通拉格-5、古日古木-13、地格達(dá)-4 湯、給望-9 、伊赫哈日-12 、欽湯等多種蒙藥，根據(jù)不同類型的病型選擇搭配藥物治療50例肝纖維化病人，結(jié)果顯示總有效率92%，療效顯著，取得了比較滿意的臨床效果，在臨床上有廣泛的應(yīng)用前景[7]。

2 蒙藥治療肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究

2.1 德都紅花-7味散

巴圖德力根等觀察德都紅花-7 味散對(duì)四氯化碳所致大鼠肝纖維化有治療作用。機(jī)理可能是抑制粘連蛋白（laminin，LN）和透明質(zhì)酸（hyaluronan，HA）的表達(dá)；調(diào)節(jié)和維持基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）／基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs）的 穩(wěn)態(tài)；從轉(zhuǎn)錄水平阻斷轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、Ⅰ型和Ⅲ型膠原表達(dá)進(jìn)而達(dá)到阻斷或延緩肝纖維化的發(fā)展。提示德都紅花-7 味散有較好的降酶保肝、抗肝纖維化作用[8，9]。娜日蘇等研究報(bào)道，德都紅花-7 味散可能是通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)，減少免疫損傷，抑制肝細(xì)胞外基質(zhì)的合成或沉積，促進(jìn)膠原的降解，從而直接或間接抑制肝纖維化的形成[10，11]；通過(guò)降低肝纖維化指標(biāo)和抑制細(xì)胞因子IL-1、IL-6 和TNF-α的表達(dá)，增強(qiáng)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能及促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖作用，而發(fā)揮治療作用[12，13]。徐艷華等研究發(fā)現(xiàn)，以流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期，發(fā)現(xiàn)德都紅花-7 味散可使HSC 細(xì)胞由G0/G1 期進(jìn)入S期的過(guò)程受阻，導(dǎo)致G0/G1 期細(xì)胞增加，處S 期與G2/M 期的細(xì)胞相對(duì)減少，細(xì)胞的凋亡率明顯增加。德都紅花-7 味散可促進(jìn)HSC 細(xì)胞凋亡，抑制HSC細(xì)胞增殖[14]。活化的HSC 細(xì)胞數(shù)量減少是肝纖維化逆轉(zhuǎn)的重要標(biāo)志[15]。德都紅花-7 味散通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子/smad 蛋白通路，從而阻斷轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子表達(dá)，抑制細(xì)胞外基質(zhì)的合成，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，達(dá)到阻斷或延緩肝纖維化的發(fā)展[16]。

2.2 蒙古山蘿卜

蒙古山羅卜是蒙醫(yī)治療肝病的藥材，用于治療肝熱癥、肝中毒、肝性消瘦、黃疸性肝炎、肝火頭痛等癥狀。研究表明，蒙古山蘿卜富含綠原酸（mongolia scabiosa acid，MSA），是其有效活性成分，對(duì)四氯化碳所致大鼠肝損傷纖維化具有抗氧化和防治作用。作用機(jī)理可能是綠原酸的抗氧化作用減輕了CCl4 對(duì)肝的氧化損傷作用，綠原酸對(duì)CCl4 引起的大鼠肝損傷及纖維化有較好的防治作用，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)Ⅲ型膠原、Ⅳ型膠原、HA、LN 合成有關(guān)[17，18]。楊宏昕等采用四氯化碳的花生油皮下注射造模，觀察蒙古山蘿卜的提取物蒙古山蘿卜酸治療肝纖維化大鼠。實(shí)驗(yàn)表明MSA 通過(guò)提高M(jìn)MP-1 的活性表達(dá)，抑制TIMP-1 的活性可有效抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原的增生，促進(jìn)ECM 的降解，從而延緩肝纖維化。MSA 抗肝纖維化的主要作用機(jī)制可能是抑制肝損傷纖維肝組織中TGFβ1、PDGF 表達(dá)與提高血清MMP-1/TIMP-1活性[19]。

2.3 肝樂(lè)康膠囊

蒙藥肝樂(lè)康膠囊是以傳統(tǒng)驗(yàn)方地格達(dá)-4湯為基礎(chǔ)方，用現(xiàn)代提取技術(shù)進(jìn)行加工而制成的蒙藥復(fù)方制劑。白梅榮等考察蒙藥肝樂(lè)康膠囊對(duì)CC14和乙醇復(fù)合因素誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化模型中血清學(xué)及形態(tài)學(xué)變化，經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)蒙藥肝樂(lè)康膠囊對(duì)CC14和乙醇復(fù)合因素誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化模型中肝組織中對(duì)ALT、AST 的表達(dá)有明顯的抑制作用，同時(shí)能使升高的HA、Ⅲ型膠原、脯氨酸肽酶水平顯著降低。表明其有保肝和抗肝纖維化作用，其作用機(jī)制可能與抗炎、抑制肝臟星狀細(xì)胞的活化和增殖有關(guān)[20]。

2.4 額力根

額力根-7亦稱為七味清肝散，出自蒙醫(yī)《醫(yī)法海鑒》，依據(jù)蒙醫(yī)獨(dú)特的理論體系和經(jīng)驗(yàn)積累，用于各種慢性肝病的治療。據(jù)報(bào)道，蒙藥額力根-7 抗大鼠肝纖維化機(jī)制可能與其抗氧化及抑制TGF-β1 表達(dá)有關(guān)。馬月宏等采用復(fù)合因素造模，研究額力根-7 對(duì)大鼠肝纖維化模型的影響。結(jié)果顯示，額力根-7 對(duì)大鼠肝纖維化有明顯抗氧化作用及治療作用。抑制TGF-β1的表達(dá)可能是額力根-7抗大鼠肝纖維化作用機(jī)制，進(jìn)而改善大鼠肝臟纖維化病理狀態(tài)[21]。齊玉梅報(bào)道，額力根-Ⅱ號(hào)可使肝假小葉周圍纖維組織增生減少，部分區(qū)域纖維組織消失，肝細(xì)胞脂肪變性減少。表明額力根-Ⅱ號(hào)對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝纖維化有防治的作用[22]。哈斯巴根等用CCl4 誘導(dǎo)大鼠肝纖維化模型，采用50 只Wister 大鼠，設(shè)立正常組、模型組、額力根湯高劑量、低劑量組、秋水仙堿對(duì)照組等5 組。結(jié)果表明，模型組的肝功指標(biāo)和肝纖維化程度明顯高于正常組，經(jīng)蒙藥額力根湯治療后提示高劑量藥物對(duì)抗肝纖維化和抗炎作用較顯著。提示蒙藥額力根湯具有抗肝纖維化和抗炎作用，值得在臨床研究上推廣[23]。

3 展望

目前為止，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)肝纖維化的治療多用干擾素和核苷類似物等藥物，易產(chǎn)生耐藥性。而蒙醫(yī)學(xué)根據(jù)其獨(dú)特理論及治療方法，采用的傳統(tǒng)單方或復(fù)方，且蒙藥均屬于天然藥物，不良反應(yīng)少，受世人青睞。隨著蒙醫(yī)對(duì)肝纖維化的認(rèn)識(shí)不斷深入，蒙藥雖然在防治纖維化的實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究取得了一定的進(jìn)展，但尚不十分明確其藥效物質(zhì)及作用機(jī)制。因此發(fā)揮傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)優(yōu)勢(shì)，對(duì)肝纖維化的治療和研究有良好的應(yīng)用前景，為進(jìn)一步推廣蒙醫(yī)藥奠定基礎(chǔ)。