腦小血管病血清炎癥因子表達(dá)變化的研究進(jìn)展

郭一鳴，尹昌浩

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院 研究生院，黑龍江 牡丹江 157011； 2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)四科,黑龍江 牡丹江 157011)

目前，與腦大動(dòng)脈疾病相比，有關(guān)腦小血管病(small vessel disease, SVD)的研究尚處于起步階段，導(dǎo)致人們對其認(rèn)識還不夠完善，遠(yuǎn)期來看，SVD是造成卒中和癡呆的重要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，至少有20%～25%的卒中與SVD相關(guān)，在全球超過3600萬老年患者中有65%患有SVD[1]。此外，SVD患者早期可能并不具有典型的臨床癥狀，其診斷主要依賴于臨床病理學(xué)、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查，所以，如何早期預(yù)測SVD的發(fā)生發(fā)展并對其加以干預(yù)是亟需解決的問題。近年來對于血清炎癥因子與SVD相關(guān)性的多項(xiàng)研究表明血清炎癥因子與SVD的發(fā)生、發(fā)展及不同影像學(xué)特征之間存在一定的相關(guān)性，本文就以上方面作一綜述，旨在幫助人們加深對SVD的認(rèn)識，以便在臨床實(shí)踐中對其個(gè)體化干預(yù)提供更多的參考。

1 SVD概述

SVD是由顱內(nèi)小血管(包括小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、小靜脈和微靜脈)發(fā)生病理改變而引起的一組疾病。常見的病因有脂質(zhì)透明樣變性、小動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化，以及腦淀粉樣血管病、血管炎等。其中，動(dòng)脈粥樣硬化是最受關(guān)注的大血管病變，近來，王擁軍等[2]提出SVD常常與顱內(nèi)大動(dòng)脈病變共同存在，其嚴(yán)重程度具有一定的相關(guān)性。這可能與顱內(nèi)血管樹是由顱內(nèi)大、小血管共同構(gòu)成，在結(jié)構(gòu)上具有連續(xù)性，并且共同暴露于相同危險(xiǎn)因素下有關(guān)，因此對于SVD的研究不能單純局限于顱內(nèi)小血管。這一發(fā)現(xiàn)提示探討SVD與顱內(nèi)大動(dòng)脈病變的相關(guān)性可能有助于進(jìn)一步探究SVD的發(fā)病機(jī)制及個(gè)體化干預(yù)途徑。目前，SVD的具體發(fā)病機(jī)制一直存在爭議，但大多學(xué)者認(rèn)為腦組織低灌注、血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)、遺傳因素等多種學(xué)說都能通過某一角度解釋SVD的部分發(fā)生機(jī)制[3]。

2 影像學(xué)特征

2013年，國際血管改變神經(jīng)影像學(xué)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)小組(STRIVE v1)公布SVD研究的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，將其影像學(xué)特征分為近期皮質(zhì)下小梗死(MRI上呈長T1、長T2信號，F(xiàn)LAIR序列上呈高信號，DWI為高信號)、血管源性腔隙(在FLAIR序列圖像上，血管源性腔隙外周包繞一圈高信號)、血管源性腦白質(zhì)高信號(在T2和FLAIR序列上均表現(xiàn)為高信號，在T1序列上常不易發(fā)現(xiàn)或表現(xiàn)為輕度低信號)、血管周圍間隙(在常規(guī)MRI上通常無法檢測到，但在血管周圍間隙擴(kuò)大時(shí)，在 T1 和 T2 加權(quán)圖像上可見，表現(xiàn)為小的、輪廓清晰的結(jié)構(gòu)，強(qiáng)度與腦脊液相似)、腦微出血(在T2WI-梯度回波序列或磁敏感加權(quán)成像上均表現(xiàn)為均勻一致的小灶性低信號或信號缺失, 周圍腦組織無水腫)和腦萎縮(MRI顯示腦溝變深、腦回縮窄和腦室擴(kuò)大)。

3血清炎癥因子

血管內(nèi)皮損傷是SVD的早期病理學(xué)特點(diǎn)。血管內(nèi)皮的廣泛損傷不僅可以引起內(nèi)皮細(xì)胞大量的表達(dá)細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子1(VCAM-1)，還會(huì)促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放攜帶自身抗原和受體的內(nèi)皮微粒，繼而激活炎性細(xì)胞，引起血管內(nèi)炎癥改變，致使血清炎癥因子水平升高。

3.1C反應(yīng)蛋白 C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)由白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)誘導(dǎo)肝臟細(xì)胞產(chǎn)生，主要通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放和粘附分子的表達(dá)進(jìn)而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[5]。CRP作為一項(xiàng)敏感但非特異性的炎性因子指標(biāo)，在血清炎癥因子與SVD的相關(guān)性研究中最為廣泛，多項(xiàng)研究表明，CRP以及更敏感的超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive c-reactive protein，hs-CRP)與腔隙性腦梗死[6]、腦白質(zhì)高信號[6-8]、腦微出血[9-10]以及血管周圍間隙擴(kuò)大[11-12]存在相關(guān)性。Hilal等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)較高的CRP水平與腔隙增加、血管周圍間隙增大和深部/小腦幕下微出血有關(guān)，且研究發(fā)現(xiàn)CRP與β-淀粉樣蛋白(Aβ)之間存在明顯的相互作用，如在Aβ1-42水平較高的人群中觀察到CRP與腔隙性腦梗死、血管周圍間隙擴(kuò)大和腦微出血之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。一項(xiàng)基于社區(qū)人群的前瞻性研究[10]對納入的受試者進(jìn)行了長達(dá)4.5年的隨訪，期間規(guī)律復(fù)查核磁影像及血清炎癥因子水平，根據(jù)年齡、性別、種族、文化程度、APOE基因型和顱內(nèi)體積進(jìn)行調(diào)整后，發(fā)現(xiàn)CRP水平升高與腦微出血密切相關(guān)，且這些關(guān)聯(lián)在進(jìn)行血管危險(xiǎn)因素的額外調(diào)整之后仍然顯著。Elkind等[13]進(jìn)行的一項(xiàng)針對1244例老年腔隙性腦梗死患者的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整年齡、血壓、血脂等危險(xiǎn)因素后，hs-CRP的水平與腔隙性腦梗死患者腦卒中復(fù)發(fā)率相關(guān)。此外，美國的一項(xiàng)隊(duì)列研究分析了3073例白種人和571例黑種人的CRP水平與腦白質(zhì)高信號的關(guān)系，結(jié)果表明在白種人中CRP水平與腦白質(zhì)高信號密切相關(guān)，但在黑種人中則未表現(xiàn)出顯著的相關(guān)性[14]。后續(xù)進(jìn)行的系列研究發(fā)現(xiàn)隨著CRP水平的升高，黑種人的腦室周圍腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性降低，而在白種人中，僅載脂蛋白Eε4陽性的人表現(xiàn)出腦白質(zhì)體積增大[15]。這些研究提示CRP與SVD的關(guān)系可能因人種、遺傳因素的差異而表現(xiàn)出不同特點(diǎn)。

3.2白細(xì)胞介素(interleukin, IL) IL是由包括單核/巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌的多效性細(xì)胞因子。IL-6可以誘導(dǎo)肝臟細(xì)胞產(chǎn)生CRP，其參與SVD發(fā)生的途徑可能是與炎性因子共同損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成小血管通透性增加，血腦屏障破壞。在法國開展的一項(xiàng)社區(qū)研究發(fā)現(xiàn)基線高水平IL-6與較大的基線腦白質(zhì)高信號體積呈正相關(guān), 但高水平IL-6與4年后SVD的進(jìn)展未表現(xiàn)出相關(guān)性[6]。而有些研究卻提出IL-6是SVD進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這些相互矛盾的結(jié)果可能與各項(xiàng)研究的樣本量大小、種族差異、對SVD的評估方法或數(shù)據(jù)分析方法不同有關(guān)。Staszewski等[16]進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明IL-1和IL-6水平與不良血管事件的發(fā)生或死亡密切相關(guān)，在調(diào)整年齡、性別和放射負(fù)擔(dān)等因素后仍相關(guān)。該研究提示IL-1和IL-6水平可能與SVD患者的不良預(yù)后存在一定相關(guān)性，有望成為預(yù)測SVD患者預(yù)后的重要血清學(xué)標(biāo)志物。此外，一項(xiàng)研究基于炎癥復(fù)合評分(ICS)構(gòu)建了一個(gè)以IL-18為中心、與炎癥高度相關(guān)的生物互聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果表明以IL-18為中心的炎癥網(wǎng)絡(luò)與腦白質(zhì)損傷密切相關(guān)[8]，提示未來可能通過測定IL-18水平和(或)靶向IL-18作為腦白質(zhì)損傷的一種新的治療策略。

3.3腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α) TNF-α是免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵信號蛋白，作為一種調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，通過抑制多種緊密連接蛋白的表達(dá)進(jìn)而引起血腦屏障的通透性增加。此外，TNF-α還可通過其兩種細(xì)胞膜受體[循環(huán)腫瘤壞死因子受體(TNFR)1和TNFR2]發(fā)揮多種調(diào)節(jié)功能[17-18]。Shoamanesh等[19]進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與無腦微出血的受試者相比，伴有腦微出血的受試者血清TNFR2水平更高，這也是首次探索TNF和腦微出血之間聯(lián)系的研究，而后續(xù)的大部分研究未發(fā)現(xiàn)TNFR2水平與腦白質(zhì)高信號[19]、腔隙性腦梗死[20]的發(fā)生發(fā)展過程有關(guān)。

3.4脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lipoprotein related phospholipase A2，Lp-PLA2)是一種由循環(huán)巨噬細(xì)胞分泌的酶，可以水解氧化磷脂，進(jìn)而參與炎癥反應(yīng)[21]。目前關(guān)于Lp-PLA2與SVD相關(guān)性的研究還比較少，已知的研究中多認(rèn)為Lp-PLA2與腦白質(zhì)高信號[22]、腔隙性腦梗死[23]有關(guān)，而與腦微出血[24]無明顯相關(guān)。隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，血清Lp-PLA2水平較高的患者腦白質(zhì)高信號體積更大、無癥狀性腔隙性腦梗死發(fā)病率更高[19]。近期，Zhu等[21]研究表明，相對較低水平的Lp-PLA2是SVD患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且Lp-PLA2被認(rèn)為是可改變的因素，有望作為預(yù)防SVD相關(guān)認(rèn)知障礙的治療靶點(diǎn)。

其他的炎癥因子如髓過氧化物酶、骨保護(hù)素，目前也有相關(guān)研究。髓過氧化物酶是一種炎癥氧化酶，骨保護(hù)素是一種由血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，參與調(diào)節(jié)血管損傷和炎癥的過程。研究證實(shí)較高水平的骨保護(hù)素和較低的髓過氧化物酶水平在腦白質(zhì)體積較大和腔隙性腦梗死的受試者中表達(dá)[19]。

綜上所述，CRP、IL、TNF-α、Lp-PLA2等多種炎癥因子均與SVD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)并且與其不同的影像學(xué)特征之間存在一定的相關(guān)性。不同的炎癥因子可能通過同一途徑參與到SVD的發(fā)生發(fā)展過程中，同一炎癥因子在不同的人種之間與SVD的相關(guān)性可能存在差異。同時(shí)，炎癥反應(yīng)主要通過介導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙、破壞緊密連接蛋白、重塑細(xì)胞外基質(zhì)、激活膠質(zhì)細(xì)胞等途徑參與到SVD的發(fā)生發(fā)展過程中，提示SVD中血管-膠質(zhì)-神經(jīng)元單元的關(guān)鍵成分可能是探究其發(fā)病機(jī)制的切入點(diǎn)，針對這些切入點(diǎn)的靶向治療可能是治療SVD的有效途徑。在今后的臨床實(shí)踐中，對于以上指標(biāo)的檢測可以在一定程度上對預(yù)測SVD的發(fā)生發(fā)展起到提示作用，也可以為臨床醫(yī)生針對SVD患者采取預(yù)防及干預(yù)性治療措施提供有力的幫助。

4 展望

SVD引起的卒中和認(rèn)知功能障礙給世界經(jīng)濟(jì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)，如何早期預(yù)測SVD的發(fā)生發(fā)展并加以干預(yù)及探明其具體發(fā)病機(jī)制是亟待解決的問題。目前對于血清炎癥因子與SVD相關(guān)性的研究多為橫斷面研究，且均將其作為SVD的預(yù)測因素，不能確定炎癥與SVD的因果關(guān)系，未來需要更多的縱向、前瞻性研究來進(jìn)一步探究二者的相關(guān)性。此外，除了血清炎癥因子，關(guān)于腦脊液和基因的研究也在興起。希望未來能夠?qū)VD的影像學(xué)、臨床病理學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志物和基因遺傳學(xué)綜合起來開展更多的研究，以期探明SVD的具體發(fā)病機(jī)制，為SVD的早期診斷和干預(yù)性治療提供幫助。