選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑在心臟大血管外科圍手術(shù)期的臨床應(yīng)用進(jìn)展

王文君，何學(xué)志，高 峰，莊熙晶

(大連市中心醫(yī)院 心臟大血管外科， 遼寧 大連 116000)

隨著醫(yī)療技術(shù)及理念的發(fā)展，接受心臟大血管外科手術(shù)的患者日益增多[1-2]。心臟大血管術(shù)后患者體液潴留與術(shù)后不良事件的發(fā)生相關(guān)[3]。接受心臟大血管外科手術(shù)的患者在術(shù)后早期由于血液稀釋、毛細(xì)血管通透性改變、體溫降低、系統(tǒng)靜脈壓力間歇性升高等因素的影響會(huì)導(dǎo)致體液潴留出現(xiàn)[4]。因此心臟大血管外科圍手術(shù)期的液體管理至關(guān)重要。非肽類(lèi)選擇性抗利尿激素V2受體拮抗劑-托伐普坦是一種新型利尿劑，適用于低鈉血癥及心力衰竭引起的體液潴留。與傳統(tǒng)利尿劑不同的是，此藥物作用于遠(yuǎn)端腎單位，在增加尿量的同時(shí)不增加電解質(zhì)排泄[5]，并且藥效不受血白蛋白水平影響[6]。因具備上述特點(diǎn)，所以該藥為心臟大血管外科圍手術(shù)期液體管理提供了新的藥物選擇。本文通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑在心臟大血管外科圍手術(shù)期的臨床應(yīng)用進(jìn)展作一綜述，為臨床醫(yī)師提供參考。

1 托伐普坦的出現(xiàn)對(duì)于液體管理的影響

托伐普坦最初被批準(zhǔn)用于治療充血性心力衰竭[7]。近年來(lái)諸多研究表明，其對(duì)于心力衰竭患者能夠有效清除體液潴留[8-9]。且該藥適用年齡范圍較廣，在老年人、兒童和青少年中都有著良好的安全性和有效性[10-11]。近期我國(guó)學(xué)者的前瞻性多中心非隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)利尿劑相比，應(yīng)用托伐普坦可以更好的達(dá)到凈液體平衡目標(biāo)，并且縮短患者心功能分級(jí)改善時(shí)間[12]。

傳統(tǒng)利尿劑在清除體液潴留的同時(shí)存在導(dǎo)致腎功能下降的風(fēng)險(xiǎn)，而出現(xiàn)持續(xù)性和晚發(fā)性腎功能不全的患者大多有著不良的預(yù)后[13-14]。Kimura等[14]通過(guò)對(duì)52例心力衰竭患者的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用托伐普坦的患者新發(fā)、持續(xù)和遲發(fā)腎功能不全的發(fā)生率較應(yīng)用傳統(tǒng)利尿劑的患者相比明顯較低。提示托伐普坦和傳統(tǒng)利尿劑相比，有著更好的腎臟保護(hù)作用。

傳統(tǒng)利尿劑還存在激活交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)從而影響血流動(dòng)力學(xué)的缺陷[13-14]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)托伐普坦起到良好的液體清除效果的同時(shí)，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和腎功能無(wú)此類(lèi)不良影響，可在利尿的同時(shí)更好地保護(hù)腎功能，減少腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活[13]。托伐普坦作為一種新型利尿劑，可以有效地清除體液潴留，并避免了傳統(tǒng)利尿劑導(dǎo)致腎功能下降、激活交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的缺點(diǎn)。因具備上述特點(diǎn)，所以該藥對(duì)心臟大血管手術(shù)后的液體管理有著潛在的應(yīng)用價(jià)值。

2 托伐普坦在心臟大血管術(shù)后的臨床效果

心臟大血管外科術(shù)后體液潴留會(huì)導(dǎo)致患者呼吸困難加重，從而延長(zhǎng)氣管插管通氣時(shí)間。消除圍手術(shù)期組織水腫和體液潴留狀態(tài)有重要的臨床意義[15]。研究表明，對(duì)于心臟大血管術(shù)后的患者，應(yīng)用托伐普坦可以顯著增加尿量[16]，更快的降低體重并顯著減少氣管插管通氣時(shí)間[17-18]、ICU停留時(shí)間[17]與住院時(shí)間[19-21]。而冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)、心臟瓣膜手術(shù)、先天性心臟病手術(shù)、大血管手術(shù)是心臟大血管外科常見(jiàn)的手術(shù)[1]，在此類(lèi)患者應(yīng)用托伐普坦的臨床效果方面，國(guó)內(nèi)外學(xué)者也進(jìn)行了諸多的探索。

冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)是心臟大血管外科常見(jiàn)的手術(shù)之一[1]。Kato等[22]提出托伐普坦在保證利尿效果的同時(shí)，排泄電解質(zhì)更少，尿素氮清除作用更強(qiáng)，對(duì)于冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)患者術(shù)后有著良好的療效。

心臟瓣膜手術(shù)中患者常需體外循環(huán)輔助，從而容易出現(xiàn)水鈉潴留情況[4]。Yuan等[12]通過(guò)一項(xiàng)前瞻性觀察研究評(píng)估了托伐普坦對(duì)心臟瓣膜術(shù)后患者的臨床效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)托伐普坦組體重恢復(fù)時(shí)間明顯更短，肌酐水平較傳統(tǒng)利尿劑組低。提出托伐普坦對(duì)心臟瓣膜手術(shù)患者有著良好的液體清除效果，并可以保護(hù)腎臟功能。先天性心臟病手術(shù)的患者往往年紀(jì)較小，而且面臨術(shù)中體外循環(huán)[23]。Katayama等[23]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用托伐普坦的患兒需額外使用靜脈利尿劑劑量減少。提出托伐普坦對(duì)先天性心臟病術(shù)后患者的液體管理有著良好的效果。

大血管手術(shù)的特點(diǎn)在于手術(shù)及體外循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)，且部分患者需要深低溫停循環(huán)[24]。Iida等[24]發(fā)現(xiàn)，托伐普坦可以為接受體外循環(huán)、選擇性腦灌注和深低溫停循環(huán)的大血管手術(shù)患者提供良好的利尿治療效果，并沒(méi)有增加肝臟及腎臟功能不全的風(fēng)險(xiǎn)，提出對(duì)于此類(lèi)患者，應(yīng)用托伐普坦是安全有效的。

從近年來(lái)的研究結(jié)果來(lái)看，托伐普坦在心臟大血管外科常見(jiàn)手術(shù)的圍術(shù)期液體管理中有著良好的療效。但是目前的研究仍舊存在樣本量較少，評(píng)價(jià)指標(biāo)相對(duì)匱乏等缺陷。并且目前對(duì)于托伐普坦在心臟大血管外科手術(shù)圍術(shù)期應(yīng)用的研究中，患者的原發(fā)疾病及手術(shù)分類(lèi)尚不夠精細(xì)，如冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)，體外循環(huán)下及非體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)對(duì)患者體液影響存在明顯差別。在瓣膜手術(shù)方面，不同瓣膜病變對(duì)患者心臟的影響便存在差異，且心臟瓣膜手術(shù)種類(lèi)繁多，不同的瓣膜手術(shù)對(duì)于患者的體液影響更是截然不同。先天性心臟病患者也是亦然。而大血管手術(shù)患者基礎(chǔ)大血管疾病情況往往不同，并且部分面臨深低溫停循環(huán)可能。這些都是目前研究尚缺乏的地方。

3 托伐普坦對(duì)心臟大血管術(shù)后并發(fā)癥的影響

3.1托伐普坦對(duì)術(shù)后腎功能的影響 腎功能不全是心臟大血管外科術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，而傳統(tǒng)利尿劑本身便存在導(dǎo)致腎功能下降、交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活等缺陷。作為新一代利尿劑，托伐普坦的一個(gè)最重要的優(yōu)點(diǎn)是在利尿的同時(shí)保護(hù)腎功能[7，14，16，21，25]。Kato等[26]對(duì)心臟大血管術(shù)后需持續(xù)應(yīng)用利尿劑患者的腎臟阻力指數(shù)等檢查及檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用托伐普坦組患者具有更好的腎臟阻力指數(shù)，提出心臟大血管手術(shù)患者應(yīng)用該藥物可改善腎臟灌注，并可促進(jìn)腎臟尿素氮的消除[14]。提示托伐普坦對(duì)于心臟大血管術(shù)后腎功能情況可能有著積極地影響。

在術(shù)后新發(fā)腎功能不全方面，Nishi等[20]發(fā)現(xiàn)托伐普坦可以在不影響腎功能的情況下有效清除體液潴留。在其研究中心臟大血管術(shù)后應(yīng)用托伐普坦組患者最大肌酐水平明顯低于傳統(tǒng)利尿劑組。此外，Matsuyama等[4]也發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的結(jié)果，在其研究中應(yīng)用托伐普坦的患者血清肌酐水平在術(shù)后第3天開(kāi)始顯著降低，并可降低至術(shù)前值以下。Kishimoto等[19]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用托伐普坦的患者血肌酐值、新發(fā)腎功能不全情況均較僅應(yīng)用傳統(tǒng)利尿劑患者降低，未接受托伐普坦治療與腎功能惡化顯著相關(guān)。Nakamura等[27]研究顯示，與單純口服呋塞米相比，應(yīng)用托伐普坦可以降低患者的腎功能不全的發(fā)生率。既往研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前即存在腎功能不全的患者對(duì)于托伐普坦的敏感性與其腎功能情況相關(guān)[28]。Yamada等[29]發(fā)現(xiàn)對(duì)于術(shù)前即存在腎功能不全的心臟大血管外科手術(shù)患者，托伐普坦可在不導(dǎo)致腎功能惡化的情況下提供液體清除作用。從目前的的研究結(jié)果來(lái)看，無(wú)論患者術(shù)前是否存在腎功能不全，托伐普坦對(duì)于心臟大血管術(shù)后的腎功能保護(hù)均起到積極地作用。

3.2托伐普坦對(duì)于術(shù)后其他并發(fā)癥的影響 心房顫動(dòng)是心臟大血管外科手術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥[22]。在心臟大血管外科術(shù)后新發(fā)心房顫動(dòng)發(fā)生情況的研究中，至今尚未發(fā)現(xiàn)應(yīng)用此類(lèi)藥物導(dǎo)致術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生率增加的證據(jù)[16-19，22，30]。并且部分研究指出托伐普坦的應(yīng)用，存在降低術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生的可能[17]，Nakamura等[27]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用托伐普坦組患者在術(shù)后14天內(nèi)新發(fā)心房顫動(dòng)的發(fā)生率明顯低于未應(yīng)用托伐普坦組。在其他術(shù)后并發(fā)癥如卒中、肝功能不全等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生方面，尚無(wú)應(yīng)用托伐普坦會(huì)對(duì)此產(chǎn)生不良影響的證據(jù)[16-19，22，30]。從以上角度來(lái)看，托伐普坦并未顯著增加心臟大血管術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生幾率，且存在降低并發(fā)癥發(fā)生的潛在可能。

4 托伐普坦的安全性

托伐普坦的主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為尿頻、口干、惡心、便秘、尿酸升高、煩躁等利尿劑應(yīng)用后反應(yīng)，多數(shù)患者對(duì)此可耐受性尚可[31]。而作為一種不排泄電解質(zhì)的利尿劑，高鈉血癥是其臨床應(yīng)用最關(guān)注問(wèn)題。目前雖有少數(shù)研究報(bào)道托伐普坦應(yīng)用存在罕見(jiàn)高鈉血癥的發(fā)生，但尚沒(méi)有因高鈉血癥引起的臨床副反應(yīng)情況的報(bào)道。且近年來(lái)多數(shù)研究表明[16-19，30]，嚴(yán)重高鈉血癥在治療階段均沒(méi)有發(fā)生。但在目前多數(shù)研究中[16-19，30]，應(yīng)用托伐普坦患者的血鈉濃度隨用藥時(shí)間的增加而遞增，與未應(yīng)用此藥物的患者存在顯著差異[16-19，30]。在既往研究報(bào)道中，應(yīng)用托伐普坦的心臟大血管術(shù)后患者血鈉水平在術(shù)后第3～6天會(huì)在正常范圍內(nèi)升高，然后在出院時(shí)恢復(fù)到基線水平[26]。因此目前諸多學(xué)者的共識(shí)為托伐普坦應(yīng)小劑量起始應(yīng)用以避免高鈉血癥[10-11]的發(fā)生。對(duì)于出現(xiàn)需要糾正的高血鈉患者，往往予以降低血鈉對(duì)癥治療[31]。雖然多數(shù)研究都沒(méi)有觀察到應(yīng)用托伐普坦后導(dǎo)致肝功能異常情況，但是仍有小部分對(duì)于托伐普坦的安全性評(píng)價(jià)的研究中發(fā)現(xiàn)在藥物治療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)血清總膽紅素升高或轉(zhuǎn)氨酶升高情況，在停藥之后均可好轉(zhuǎn)[32]。

液體管理是心臟大血管術(shù)后患者管理的重點(diǎn)之一。選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑：托伐普坦特殊的作用機(jī)制使其可能是一種適合于心臟大血管術(shù)后患者液體管理的藥物。目前的研究結(jié)果提示，圍術(shù)期應(yīng)用托伐普坦可能使心臟大血管手術(shù)患者獲益。但是目前的該藥物在心臟大血管手術(shù)患者的應(yīng)用研究仍舊偏少，尚缺乏更加精細(xì)分類(lèi)的心臟大血管術(shù)后大樣本研究及長(zhǎng)期隨訪研究，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)藥物的有效性及安全性。