盤(pán)點(diǎn)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑臨床研究新進(jìn)展

梁 歡，劉建鳳

(1.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德 067000； 2.滄州市人民醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科，河北 滄州 061000)

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展與進(jìn)步，人口老齡化及肥胖趨勢(shì)不斷加劇，糖尿病成為影響全球人類健康的主要代謝性疾病, 中國(guó)和印度等國(guó)家的糖尿病患病率高達(dá)10%，預(yù)測(cè)到2045年，全球?qū)⒂谐^(guò)6億人發(fā)展為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)[1]。面對(duì)如此嚴(yán)峻的形勢(shì)，我國(guó)仍有大部分糖尿病人群未被診斷，已經(jīng)被診斷并接受治療的患者中，大部分血糖控制并不理想，致使患者病程延長(zhǎng)，往往已經(jīng)合并慢性并發(fā)癥及合并癥，這使臨床醫(yī)生面臨更加艱巨的挑戰(zhàn)。因此，許多新型降糖藥物應(yīng)運(yùn)而生，其中鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (sodium-glucose transporter 2, SGLT2)抑制劑降糖外獲益明顯，本文從SGLT2抑制劑的降糖機(jī)制、降糖效果以及對(duì)心臟、腎臟保護(hù)等方面進(jìn)行闡述, 為臨床醫(yī)師、藥師提供T2DM治療的新理念。

1 SGLT2抑制劑的降糖機(jī)制

SGLT是一系列蛋白的統(tǒng)稱，在腎小管上皮細(xì)胞、小腸和心肌細(xì)胞中均有分布，其中SGLT2主要分布在腎近端小管S1段。腎臟每天通過(guò)SGLT2蛋白重吸收葡萄糖>179 g，排出<0.5 g，從而有助于維持正常的血糖水平[2]。研究發(fā)現(xiàn)SGLT2蛋白在糖尿病患者的腎小管細(xì)胞上高表達(dá)，導(dǎo)致攝糖能力增加。SGLT2抑制劑通過(guò)調(diào)節(jié)腎小管重吸收葡萄糖，促使葡萄糖從尿液排出，成為不依賴胰島素降低糖尿病患者血糖的新途徑[3]。

2 SGLT2抑制劑與糖尿病

2.1SGLT2抑制劑與T2DM 目前在我國(guó)上市的SGLT2抑制劑有達(dá)格列凈(Dapagliflozin)、恩格列凈(Empagliflozin)和卡格列凈(Canagliflozin)，國(guó)際上還有Sotagliflozin、Ipragliflozin、Ertugliflozin等。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)和歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)均推薦SGLT2抑制劑，其降糖療效確切，減輕體重，降低血壓，無(wú)低血糖風(fēng)險(xiǎn)[4]。最新歐洲《糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南》中，SGLT2抑制劑超越二甲雙胍，成為糖尿病伴動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病或心血管高危/極高?；颊邌嗡幹委熓走x[1]。

2.2SGLT2抑制劑與1型糖尿病(diabetes mellitus type1, T1DM) SGLT2抑制劑的適應(yīng)證是T2DM，但目前在T1DM中亦有臨床研究，其中關(guān)于Sotagliflozin的較多。Sotagliflozin是一種雙鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，即同時(shí)抑制SGLT1和SGLT2，可延遲和減弱餐后腸道對(duì)葡萄糖的吸收，使餐后血糖和胰島素水平降低[5]。有臨床試驗(yàn)支持Sotagliflozin可作為T(mén)1DM的胰島素輔助治療，且低血糖事件發(fā)生減少[6]。一項(xiàng)為期52周，納入1 575例T1DM患者的研究觀察到Sotagliflozin可改善腎小球?yàn)V過(guò)率、降低尿白蛋白肌酐比、降低血壓[7]。但需警惕的是，一項(xiàng)大型研究評(píng)估了T1DM患者中SGLT2抑制劑的超說(shuō)明書(shū)使用情況，即糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis, DKA)的發(fā)生率，結(jié)果顯示SGLT2抑制劑在超說(shuō)明書(shū)使用期間發(fā)生DKA的風(fēng)險(xiǎn)是顯著的，特別是在年輕的女性患者中[8]。臨床醫(yī)生需根據(jù)患者具體病情權(quán)衡利弊，判斷是否應(yīng)用SGLT2抑制劑輔助胰島素治療T1DM患者。

3 SGLT2抑制劑其他方面獲益

糖尿病的治療絕不是單純控制血糖，而是要同時(shí)關(guān)注心腎結(jié)局，近幾年相繼公布了多項(xiàng)SGLT2抑制劑的心血管結(jié)局研究，如EMPA-REG OUTCOME研究、CANVAS研究和DECLARE-TIMI 58研究等，可見(jiàn)SGLT2抑制劑已通過(guò)強(qiáng)有力的循證證據(jù)證實(shí)了其心腎獲益。EMPA-REG OUTCOME研究[9]證明恩格列凈可使心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%，使心力衰竭住院治療風(fēng)險(xiǎn)降低35%，顯著降低心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 CANVAS研究[10]結(jié)果證實(shí)卡格列凈可減少有高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者的心腦血管疾病或死亡風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，卡格列凈顯著降低腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)47%，并可持續(xù)降低蛋白尿，延緩或逆轉(zhuǎn)蛋白尿進(jìn)展。DECLARE研究[11]具有樣本大、時(shí)間長(zhǎng)、貼近臨床等特點(diǎn)，第一次將心血管不良事件和心力衰竭住院或心血管死亡定義為雙重主要療效復(fù)合終點(diǎn)。數(shù)據(jù)證明達(dá)格列凈可降低心力衰竭或心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，可有延緩腎功能惡化及糖尿病腎病進(jìn)展，顯著減少終末期腎病及腎臟死亡的風(fēng)險(xiǎn)，且長(zhǎng)期應(yīng)用具有安全性。

3.1SGLT2抑制劑與糖尿病腎病、慢性腎臟病 糖尿病腎病屬于糖尿病微血管并發(fā)癥之一，考慮到SGLT2抑制劑主要作用在腎臟, 所以其對(duì)腎臟的影響及糖尿病腎病患者使用的安全性尤為重要。日本的前瞻性、多中心的Y-AIDA研究[12]顯示，T2DM患者應(yīng)用SGLT2抑制劑治療24周后，尿白蛋白肌酐比和血壓顯著降低，證明達(dá)格列凈可安全用于改善T2DM和糖尿病腎病患者尿蛋白水平和血壓。CREDENCE研究[13]是全球首個(gè)降糖藥的腎臟結(jié)局研究，這是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，納入了4 401例T2DM合并有蛋白尿的慢性腎臟病患者，所有患者均接受腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷治療，隨機(jī)分為卡格列凈組和安慰劑組，平均隨訪時(shí)間為2.62年。與安慰劑組比較，卡格列凈組終末期腎病的相對(duì)危險(xiǎn)度降低了32%，心血管死亡、心力衰竭住院治療、心肌梗死或中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)也較低，截肢和骨折的發(fā)生率沒(méi)有顯著差異。SGLT2抑制劑保護(hù)腎臟的可能機(jī)制有：靶向抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1α蛋白在腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)[14]；使Pin1蛋白正常表達(dá)，激活巨噬細(xì)胞腺苷酸活化蛋白激酶，減少組織的炎癥和纖維化改變[15]。

3.2SGLT2抑制劑與心血管疾病 心血管疾病已成為人類致殘和致死的負(fù)擔(dān)，積極地控制血壓、血脂和血糖水平等危險(xiǎn)因素，做好預(yù)防工作是最好的治療。恩格列凈心血管保護(hù)作用可能的機(jī)制包括滲透性利尿;減少炎癥、氧化應(yīng)激和動(dòng)脈硬化;降低血壓和體重；抑制鈉-氫交換；增加紅細(xì)胞生成素水平等，這些作用可降低左心室負(fù)荷、減輕心肌纖維化和炎癥以及增加心肌能量等一系列心臟效應(yīng)來(lái)產(chǎn)生心血管益處[16]。EMPA-HEART Cardiolink 6研究[17]顯示恩格列凈可顯著降低心臟前、后負(fù)荷，改善和逆轉(zhuǎn)糖尿病所致的心臟重構(gòu)，這不依賴于但可能與腎素-血管緊張素抑制劑產(chǎn)生協(xié)同保護(hù)心臟的作用。Inzucchi等[18]在此基礎(chǔ)上研究發(fā)現(xiàn)無(wú)論二甲雙胍、磺脲類或胰島素的基線使用情況如何，在T2DM合并心血管疾病患者的降糖方案中添加恩格列凈始終可降低其心血管不良結(jié)局和病死率的風(fēng)險(xiǎn)。DAPA-HF試驗(yàn)[19-21]納入4 744例伴(或)不伴T(mén)2DM的慢性左心室射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者，結(jié)果顯示在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，達(dá)格列凈可改善慢性左心室射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者患者的癥狀、身體功能和生活質(zhì)量，同時(shí)降低其心血管死亡或心力衰竭惡化風(fēng)險(xiǎn)，在老年患者中，其耐受性和安全性亦沒(méi)有顯著差異，為慢性左心室射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的治療提供新的基石治療。美國(guó)及歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)[4]推薦T2DM和心力衰竭患者，特別是那些左心室射血分?jǐn)?shù)降低的患者應(yīng)用恩格列凈、達(dá)格列凈或卡格列凈，可預(yù)防心力衰竭的發(fā)生，減少心血管疾病的病死率。

3.3SGLT2抑制劑與非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) NAFLD是一種代謝應(yīng)激性肝損傷，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)，且需排除過(guò)量飲酒史和其他明確的引起肝臟損傷的因素，病理改變主要為肝細(xì)胞脂肪變性和脂質(zhì)沉積。疾病譜包括：非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)、肝硬化和肝細(xì)胞癌?；A(chǔ)研究顯示SGLT2抑制劑能夠通過(guò)抗脂肪和抗炎癥的作用減輕NAFLD的進(jìn)展[22]。日本一項(xiàng)研究[23]納入了35例接受卡格列凈治療的NAFLD患者，結(jié)果顯示，卡格列凈可改善肝功能，且血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶下降水平與體重下降有顯著相關(guān)性。Seko等[24]評(píng)估了卡格列凈在經(jīng)活檢證實(shí)為NASH(肝纖維化1～3期)的T2DM患者中的作用，觀察時(shí)間為12周，其中肝酶水平、糖化血紅蛋白、體重等顯著改善，且1期肝纖維化組比2/3期組下降更明顯，提示卡格列凈對(duì)T2DM合并NASH患者有效且耐受性良好，早期應(yīng)用效果更顯著。目前推測(cè)其機(jī)制為：降糖、降低血尿酸水平、減少內(nèi)臟脂肪、改善炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激、升高血清脂聯(lián)素水平等[25]。目前該類藥物在治療 NAFLD尚處于臨床試驗(yàn)階段，指南中尚無(wú)推薦。

4 SGLT2抑制劑的不良反應(yīng)

目前, SGLT2抑制劑常見(jiàn)的不良反應(yīng)有腳和腳趾截肢，癌癥，DKA，骨折風(fēng)險(xiǎn)和泌尿系統(tǒng)真菌感染。但因果關(guān)系評(píng)估顯示SGLT2抑制劑與DKA和尿路感染之間存在相關(guān)性[26]。

4.1DKA的風(fēng)險(xiǎn) 與使用胰島素比較，新服用SGLT2抑制劑的患者其DKA的風(fēng)險(xiǎn)較低，但與應(yīng)用噻唑烷二酮類風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)[27]。T1DM患者應(yīng)用SGLT2抑制劑發(fā)生DKA的風(fēng)險(xiǎn)更高。臨床上還需警惕血糖正常的DKA，有可能為遲發(fā)性[28]。一項(xiàng)應(yīng)用小鼠模型的研究中提示褪黑激素可通過(guò)循環(huán)AMP/PKA信號(hào)通路抑制脂肪分解和肝臟生酮，從而改善SGLT2抑制劑誘導(dǎo)的DKA[29]，期待有相應(yīng)的臨床研究。

4.2感染的風(fēng)險(xiǎn) 應(yīng)用SGLT2抑制劑會(huì)導(dǎo)致患者尿液中葡萄糖含量增多, 從而增加了泌尿生殖道發(fā)生細(xì)菌、霉菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。回顧性研究顯示老年患者使用SGLT2抑制劑與30天內(nèi)生殖器真菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān);沒(méi)有相關(guān)的泌尿道感染風(fēng)險(xiǎn)增加，但多是輕中度感染, 常規(guī)抗感染治療有效[30]。

4.3骨折的風(fēng)險(xiǎn) 一項(xiàng)開(kāi)放性隊(duì)列研究[31]共納入22 618例T2DM患者(達(dá)格列凈組4 548例，對(duì)照組18 070例)，基線時(shí)無(wú)骨折病史，結(jié)果顯示:達(dá)格列凈組與對(duì)照組的脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何骨折風(fēng)險(xiǎn)的差異。T2DM患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)并不能確定SGLT2抑制劑是導(dǎo)致骨折的直接原因[32]。一項(xiàng)薈萃分析[33]并未發(fā)現(xiàn)使用SGLT2抑制劑增加骨折風(fēng)險(xiǎn)或影響骨密度，還需要更多的長(zhǎng)期詳細(xì)數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證。

綜上所述，當(dāng)糖尿病患者合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、心血管極高危/高危風(fēng)險(xiǎn)、慢性左心室射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭、慢性腎臟病或非酒精性脂肪性肝病中一種甚至多種時(shí)，可優(yōu)先盡早使用SGLT2抑制劑，應(yīng)用人群范圍廣，且其為口服制劑，服用方法簡(jiǎn)單方便，可以單一或聯(lián)合用藥，患者依從性較高。在T1DM患者中使用SGLT2抑制劑輔助胰島素治療時(shí)，臨床醫(yī)師需更加謹(jǐn)慎一些，密切觀察患者病情變化，隨時(shí)調(diào)整用藥，警惕DKA的發(fā)生?？傊?，期待臨床醫(yī)師合理應(yīng)用SGLT2抑制劑，以綜合且相對(duì)安全地改善T2DM患者病情，同時(shí)預(yù)防和治療糖尿病并發(fā)癥及合并癥，改善患者生活質(zhì)量。