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    安羅替尼上市后不良反應(yīng)文獻回顧性分析

    2020-12-04 06:36:58廖小蘭黃愛文賴彥嵐趙麗君宋洪濤中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九OO醫(yī)院臨床藥學(xué)科藥劑科福建福州35005沈陽藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院遼寧沈陽006
    藥學(xué)實踐雜志 2020年6期
    關(guān)鍵詞:安羅替尼安羅蛋白尿

    廖小蘭,汪 瀅,黃愛文,賴彥嵐,趙麗君,宋洪濤 (中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九OO 醫(yī)院: 臨床藥學(xué)科, 藥劑科,福建 福州 35005;3. 沈陽藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院,遼寧 沈陽, 006)

    鹽酸安羅替尼(anlotinib hydrochloride, AL3818),商品名??删S,是一種以血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體、成纖維細胞生長因子(FGF)受體、血小板衍生生長因子(PDGF)受體、干細胞因子受體(c-kit)為靶點的新型口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)[1]。2018 年5 月在我國批準(zhǔn)上市,這是我國藥企自主研發(fā)的1.1 類新藥,截止目前已獲批3 個適應(yīng)證,分別為三線治療非小細胞肺癌(NSCLC)、三線治療小細胞肺癌(SCLC)以及二線治療軟組織肉瘤。安羅替尼對于治療食管癌[2]、甲狀腺髓樣癌[3]和轉(zhuǎn)移性腎細胞癌[4]等也有一定療效。目前正在開展相關(guān)臨床試驗,以期獲得藥監(jiān)部門批準(zhǔn)更多的適應(yīng)證。隨著安羅替尼在臨床上的推廣應(yīng)用,越來越多與其相關(guān)的藥物不良反應(yīng)(ADR)被報道。本文對安羅替尼上市后發(fā)表的有關(guān)其ADR 的病例報道進行分析,以期為臨床了解其ADR 提供更多的真實數(shù)據(jù),為更安全合理應(yīng)用安羅替尼提供參考依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 資料來源

    以“安羅替尼”或“福可維”為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫,以“anlotinib”或“AL3818”為關(guān)鍵詞檢索 Web of Science、Pubmed、Wiley Online Library 數(shù)據(jù)庫,檢索時段為2018 年5 月至2020 年6 月,收集公開發(fā)表的與安羅替尼上市后相關(guān)ADR 的病例報道。

    1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

    納入標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》,評價ADR 與安羅替尼關(guān)聯(lián)性為肯定、很可能或可能的病例報道。排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)文獻;②病例報道主要以觀察個案療效為主的文獻;③對ADR 描述不詳細的文獻;④臨床試驗;⑤綜述。

    1.3 研究方法

    采用回顧性研究方法,詳細閱讀納入研究的文獻,提取患者的性別、年齡、既往病史、用藥原因、合并用藥情況(僅記錄主要治療藥物)、用藥劑量、出現(xiàn)ADR 的時間、ADR 名稱及臨床表現(xiàn)、針對ADR 的處理方法及轉(zhuǎn)歸等信息,根據(jù)《監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典》(MedDRA 22.1 版)對 ADR 累及的系統(tǒng)/器官進行分類統(tǒng)計。

    2 結(jié)果

    共檢索到89 篇相關(guān)的病例報道文獻,經(jīng)過篩選得到符合要求的文獻共18 篇,合計納入20 個病例。對納入的文獻進行信息提取匯總,詳細結(jié)果見表1。

    2.1 患者年齡與性別分布

    納入研究的20 個病例中,男性10 例,女性10 例,男女比例為1∶1?;颊叩钠骄挲g為61.5 歲,年齡中位數(shù)為 63.5 歲(最小年齡 36 歲,最大年齡 76 歲)。

    2.2 用藥原因

    使用安羅替尼治療NSCLC 的病例數(shù)最多,其中超說明書用藥4 例(20.0%),見表1。

    2.3 給藥途徑及劑量

    所有20 例病例的起始給藥方案均采用說明書推薦的給藥方案,即口服安羅替尼12 mg/d,連續(xù)服藥 2 周,停藥 1 周。2 例(10.0%)因發(fā)生不良反應(yīng)減量至10 mg/d。

    表1 安羅替尼致 ADR 案例報道統(tǒng)計表

    2.4 ADR 發(fā)生數(shù)分布和出現(xiàn)時間

    使用安羅替尼的20 例患者中,4 例(20.0%)出現(xiàn) 1 種 ADR,7 例(35.0%)出 現(xiàn) 2 種 ADR,3 例(15.0%)出現(xiàn) 3 種 ADR,5 例(25.0%)出現(xiàn) 4 種ADR,1 例(5.0%)出現(xiàn) 5 種 ADR,出現(xiàn) ADR 共52 例次。除6 例次發(fā)生時間不詳外,其余46 例次ADR 發(fā)生時間見表2。

    表2 用藥后出現(xiàn) ADR 的時間分布情況

    2.5 ADR 累及系統(tǒng)/器官

    安羅替尼所致的ADR 累及9 個系統(tǒng)/器官,其中以血管與淋巴系統(tǒng)最為常見,其次是皮膚及皮下組織、神經(jīng)系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)等,詳見表3。

    2.6 不良反應(yīng)處理及轉(zhuǎn)歸

    20 例病例中,大部分患者經(jīng)處理后好轉(zhuǎn),1 例(5.0%)停藥且對癥處理后死亡,見表1。

    表3 ADR 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

    3 討論

    安羅替尼在我國上市3 年,上市時間短,與其相關(guān)的ADR 病例報道數(shù)量較少,本文對18 篇文獻進行信息提取,仍提取到說明書未提及的ADR,包括過敏性紫癜、支氣管胸膜瘺、急性心肌梗死和主動脈夾層。

    3.1 患者個人因素與ADR 的關(guān)系

    目前與安羅替尼相關(guān)的ADR 案例報道數(shù)量較少,暫時無法通過納入研究的20 個病例的基本信息分析其與ADR 之間的相關(guān)性。發(fā)生ADR 的患者平均年齡為61.5 歲,可能與中老年患者腫瘤發(fā)病率較高有關(guān)。

    3.2 ADR 發(fā)生與時間的關(guān)系

    從表2 可以看到,大部分不良反應(yīng)發(fā)生在用藥 2 個月后。安羅替尼半衰期(t1/2)為(96±17)h,其較長的t1/2會使血藥濃度升高導(dǎo)致藥物積聚,連續(xù)給藥后在第14 天可達到最高血藥濃度[23]。因此,安羅替尼說明書建議連續(xù)給藥2 周,停藥1 周。用藥后第3 周內(nèi)ADR 發(fā)生率比第1 周和第2 周低,可能與安羅替尼給藥方案有關(guān)。但由于個體差異,ADR 發(fā)生與時間的關(guān)系仍需進一步研究。

    3.3 安羅替尼與心血管系統(tǒng)ADR 的關(guān)系

    VEGF 是安羅替尼的作用靶點之一,研究表明VEGF 抑制劑與各種心血管疾?。òǜ哐獕?、缺血性心臟病、心力衰竭、QT 間隔延長和血栓栓塞)發(fā)生率增加相關(guān)[24-26]。提取到的52 例次ADR 中,累及的系統(tǒng)/器官分類占比最高的為血管與淋巴系統(tǒng),均為高血壓。與本文提取到的結(jié)果相同,安羅替尼的臨床研究中,高血壓也是最常見的ADR[27]之一。高血壓是VEGF 抑制劑常見的ADR 且存在劑量依賴性,但其機制尚不明確[28]。使用安羅替尼致高血壓應(yīng)及時處理,控制血壓最常用的是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素II 受體拮抗劑(ARB),若控制不佳,可以加用其他降壓藥(如鈣離子拮抗劑、利尿劑、β 受體阻滯劑等)。值得注意的是,安羅替尼通過CYP3A4 酶代謝,應(yīng)避免同時使用CYP3A4 酶抑制劑(如維拉帕米或地爾硫?等)[27]。研究結(jié)果表明[29],既往存在高血壓病史、高齡和超重是VEGF 抑制劑誘發(fā)高血壓的重要危險因素。因此,具有高危因素的患者在臨床上使用安羅替尼時,醫(yī)生及臨床藥師更應(yīng)密切關(guān)注患者血壓以及因高血壓引起的一系列并發(fā)癥,并進一步研究這些因素之間復(fù)雜的相關(guān)性[30]。

    VEGF 抑制劑與可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(PRES)的風(fēng)險增加相關(guān)[31]。1 號病例[5]考慮可能為安羅替尼導(dǎo)致PRES,PRES 通常是可控的,但若未能及時發(fā)現(xiàn),可能會導(dǎo)致嚴重和永久性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷,甚至死亡。針對PRES 尚無較為成熟的防治方案,因此臨床上應(yīng)用安羅替尼應(yīng)警惕PRES 不良反應(yīng)的相關(guān)癥狀,及時對癥處理。

    3.4 安羅替尼與泌尿系統(tǒng)ADR 的關(guān)系

    研究表明,腎臟損傷與VEGF 抑制劑有關(guān),通常表現(xiàn)為蛋白尿,血尿,偶見血清肌酐升高[32]。VEGF 抑制劑誘導(dǎo)蛋白尿的機制可能為抑制足細胞上的VEGF、誘導(dǎo)腎小球內(nèi)皮細胞脫離和肥大以及導(dǎo)致腎小球血栓性微血管病等[33]。在ALTER-0303(安羅替尼治療NSCLC Ⅲ期臨床試驗)研究中蛋白尿發(fā)生率為28.9%,建議尿蛋白≥2.0 g/L 的患者應(yīng)停用安羅替尼,直至蛋白尿<1.0 g/L,然后以較低的劑量恢復(fù)用藥[27]。Zhang 等[34]在一項真實世界研究中觀察到使用安羅替尼后蛋白尿發(fā)生率為17.3%。本文也提取到蛋白尿2 例次,血尿1 例次。持續(xù)大量的蛋白尿會影響腎功能,對患有腎臟疾病和心血管疾病的患者危害更大,因此,定期監(jiān)測和及時控制蛋白尿十分重要,建議對于決定開始使用安羅替尼的患者,應(yīng)評估患者是否存在腎臟疾病,并在每個周期治療前,進行尿蛋白定量檢測。治療上使用ACEI 或ARB 可減少蛋白尿,控制鹽分攝入以及使用糖皮質(zhì)激素可能會使足細胞的細胞骨架穩(wěn)定從而減少蛋白尿[33]。

    3.5 安羅替尼與皮膚及其皮下組織ADR 的關(guān)系

    在ALTER-0303 研究中,發(fā)現(xiàn)安羅替尼所致的皮膚及其皮下組織ADR 的患者中,有數(shù)例是由于手足綜合征導(dǎo)致的藥物減量[27]。本文提取到使用安羅替尼出現(xiàn)6 例次累及皮膚及皮下組織的ADR。迄今為止,尚未闡明酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)導(dǎo)致手足綜合征的確切機制,其可能機制[33]為:①毛細血管中的藥物濃度增加;②血管修復(fù)受損,導(dǎo)致細胞凋亡和產(chǎn)生炎癥;③干擾內(nèi)皮細胞生存機制。嚴重的手足綜合征會導(dǎo)致疼痛、感染甚至影響日常生活。因此,發(fā)生手足綜合征的患者,應(yīng)根據(jù)其嚴重程度予以治療,在使用安羅替尼期間,建議患者使用軟鞋墊等保護腳的壓力點。對于手足綜合征評級為1~2 級的患者可局部使用潤膚劑、抗生素或可的松軟膏等處理,≥3 級的應(yīng)考慮停藥[27,33]。

    3.6 安羅替尼與其他嚴重不良反應(yīng)的關(guān)系

    本文觀察到16 號病例[18]使用安羅替尼后發(fā)生支氣管胸膜瘺,這是目前考慮與安羅替尼相關(guān)的支氣管胸膜瘺ADR 首例報道,且該患者因支氣管胸膜瘺死亡。安羅替尼說明書未提及支氣管胸膜瘺不良反應(yīng),可能由于臨床試驗樣本量較小、研究觀察周期短有關(guān),這也提示醫(yī)生和臨床藥師應(yīng)警惕說明書未提及的ADR。安羅替尼已獲批3 個適應(yīng)證,預(yù)計有越來越多的患者因使用安羅替尼獲益。但其ADR 發(fā)生率較高(尤其是心血管系統(tǒng)),臨床使用過程中應(yīng)密切監(jiān)測,同時應(yīng)注意在長期使用過程中出現(xiàn)新的或嚴重的ADR。

    本文的不足之處在于:①安羅替尼2018 年5 月在中國上市,應(yīng)用時間較短,目前上市后發(fā)表的相關(guān)文獻較少,因此本文獲得的病例數(shù)較少;②由于不同的文章采用的不良反應(yīng)分級版本不同,且部分文章未對ADR 進行分級,因此本文未對不良反應(yīng)分級進行統(tǒng)計分析。

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