心房顫動射頻消融術后長期抗凝可行性及安全性的Meta 分析和試驗序貫分析

梁士楚，王翠，宋晨宇，常齡予，萬宇輝，李小虎，趙韌

心房顫動（房顫）是最常見的心律失常之一，全球患病率近1.5%～2.0%[1]。房顫可引起血栓栓塞，房顫患者的腦卒中發(fā)生風險增加4～5 倍[2-3]。射頻消融術是根治難治性房顫的一線方案，而術后心內膜損害和心房鈍抑在一定程度上促進術后早期血栓形成。2017 美國心律學會（HRS）/歐洲心律協(xié)會（EHRA）/歐洲心律失常學會（ECAS）/亞太心臟節(jié)律協(xié)會（APHRS）/拉美心臟起搏與電生理協(xié)會（SOLAECE）房顫導管和外科消融專家共識推薦手術兩個月內應不間斷使用華法林或新型口服抗凝藥（NOAC），兩個月后是否繼續(xù)抗凝取決于患者的腦卒中風險[4]。但長期抗凝治療策略仍尚有爭議[5]。合理抗凝有助于降低腦卒中發(fā)生率同時可預防、延緩房顫患者認知功能障礙或癡呆的發(fā)生[6]。本文通過對房顫射頻消融治療3 個月（空白期）后繼續(xù)服用口服抗凝藥與否的出血、血栓栓塞事件發(fā)生情況進行Meta 分析，旨在為消融術后的臨床管理提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

納入標準：（1）研究類型：房顫射頻消融術成功后是否應用抗凝治療的觀察性臨床研究（前瞻性/回顧性隊列研究），一般信息齊全。（2）研究對象：經歷射頻消融術3 個月后停用/不停用抗凝治療的房顫患者，將在房顫射頻消融治療3 個月（空白期）后，不使用抗心律失常藥物而無房顫或心房撲動或房性心動過速發(fā)作視為治療成功[7]。（3）至少觀察記錄以下指標中的一項：術后血栓栓塞、出血事件。

1.2 資料檢索

在PubMed、The Cochrane Library、Embase 等英文數(shù)據(jù)庫以“atrial fibrillation[Mesh]”、“radiofrequency catheter ablation[Mesh]”、“anticoagulant[Mesh]”、“warfarin”、“rivaroxaban”、“dabigatran”、“thromboembolism [Mesh]”等為檢索詞；在中國知網(wǎng)、維普、萬方等中文數(shù)據(jù)庫以“心房顫動”、“射頻消融”、“口服抗凝”、“栓塞”等為檢索詞進行檢索、篩選文獻，時間為2007年8月1日至2020年3月1日。

1.3 文獻資料提取及質量評價

兩名研究者對納入文獻進行獨立資料提取和文獻評價，最后交由第三名研究者進行核對。提取的資料包括：第一作者、患者平均年齡、房顫類型、使用抗凝藥種類、持續(xù)抗凝時間、樣本量、使用與停用口服抗凝劑人數(shù)、隨訪時間、出現(xiàn)術后主要并發(fā)癥（血栓栓塞、出血）例數(shù)。使用NOS 量表對所選的文獻進行評分，評分的內容包括病例的選擇、可比性和結局，以≥ 6 分為高質量研究。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3 和Stata 12.0 軟件進行統(tǒng)計分析。采用Q 檢驗進行異質性檢驗：P≥0.1 且I2≤50%時表明研究間具有同質性，采用固定效應模型；P＜0.1 或I2＞50%時表明研究間存在統(tǒng)計學異質性，若無明顯臨床異質性采用隨機效應模型進并尋找異質性來源；若異質性明顯（I2＞75%）或無法尋找異質性來源時則改用描述性分析。二分類變量采用相對危險度（RR）為統(tǒng)計量，各效應量均以95%CI表示。采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

采用TSA0.9.5.10 軟件進行試驗序貫分析，對Meta 分析所需樣本量進行估算以提高穩(wěn)健性和精確性[8]。設定參數(shù)：（1）傳統(tǒng)界值：界值類型為雙側，Ⅰ類錯誤為5%；（2）α 消耗函數(shù)界值：Ⅰ類錯誤為5%，統(tǒng)計學效能為80%，相對危險減少率（RRR）為35%，對照組事件發(fā)生率估算為3%，異質性矯正基于模型的變異值；（3）重對數(shù)定律：Ⅰ類錯誤為5%，RR 對應懲罰值λ 為2。

2 結果

2.1 文獻篩選結果（圖1）

在數(shù)據(jù)庫中的檢索初步得到文獻95 篇，按照納入及排除標準最終納入15 篇文獻。

2.2 納入文獻基本特征和質量評價（表1）

對納入的15 篇研究的基本特征（第一作者、房顫類型、患者平均年齡、左心房內徑、術后抗凝時間、抗凝藥種類、總樣本量、抗凝組和非抗凝組樣本量、隨訪時間等）進行記錄，并利用NOS 量表進行質量評價。

表1 納入文獻基本特征及NOS 評分

2.3 Meta 分析結果（圖2、3）

Meta 分析納入15 篇研究，共15 837 例患者，術后繼續(xù)服用抗凝劑（抗凝組）6 079 例，停用抗凝劑（非抗凝組）9 758 例。共發(fā)生血栓栓塞154 例（抗凝組73 例，不抗凝組81 例），出血104 例（抗凝組88 例，非抗凝組16 例）。

圖2 射頻消融術后發(fā)生血栓栓塞事件在隨機效應模型下合并的效應值

共14項研究記錄了手術成功后的血栓栓塞情況。手術后停用或不停用抗凝藥對血栓栓塞發(fā)生率無影響（I2=51%，P=0.18，RR=1.45，95%CI:0.85～2.48）。共14 項研究記錄了手術成功后的出血情況，在手術成功后，抗凝增加了出血發(fā)生風險（I2=57%，P＜0.0001，RR=9.19，95%CI：3.43～24.62）。

圖3 射頻消融術后發(fā)生出血事件在隨機效應模型下合并的效應值

亞組分析顯示（表2），抗凝組與非抗凝組間的血栓栓塞發(fā)生率與左心房內徑、隨訪時間、年齡、CHADS2評分、CHA2DS2-VASc 評分無關（P均＞0.05）。出血發(fā)生率與CHADS2評分、CHA2DS2-VASc 評分、年齡均有關，抗凝組出血發(fā)生率明顯高于非抗凝組（P均＜0.05），此外，在HASBLED 評分＜2 時，抗凝組出血發(fā)生率高于非抗凝組（P＜0.05），而HAS-BLED 評分≥2 時，抗凝組與非抗凝組間的出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3 敏感性分析

采用逐個剔除單項研究的方式進行敏感性分析，血栓栓塞風險中所有研究的估計值均在總效應量的95%CI 中，不明顯影響結果穩(wěn)定性；出血風險中一篇文獻估計值超出總效應量的95%CI，可能影響結果穩(wěn)定性。

2.4 發(fā)表偏倚評價（圖4）

對手術成功停用抗凝劑與否的術后并發(fā)癥繪制漏斗圖分析，血栓栓塞和出血結果顯示呈相對倒置對稱的漏斗圖，表明發(fā)表偏倚可能性較小。

表2 血栓栓塞和出血發(fā)生風險因素亞組分析結果

圖4 射頻消融術后血栓栓塞和出血風險的Meta 分析結果漏斗圖

2.5 試驗序貫分析結果（圖5）

血栓栓塞：共納入患者15 439 例，未達到所需求的信息量（RIS）18 615 例，Z 曲線未與界值相交，仍需后續(xù)試驗對抗凝與否的血栓栓塞風險程度進行進一步驗證。Z 曲線跨越無效界，可推測：抗凝與否使血栓栓塞的發(fā)生率降低不超過35%。此結果存在20%的風險，可能是一個假陰性結果。

出血：共納入14 922 例患者，雖未達到RIS 21 100 例，但Z 曲線已與界值相交，說明抗凝增加出血風險已經得到證實，無需更多試驗驗證。

圖5 射頻消融術后血栓栓塞和出血風險試驗序貫分析結果

3 討論

房顫射頻消融3 個月后，不使用抗心律失常藥物而無房顫或心房撲動或房性心動過速發(fā)作為治療成功[7]。鑒于持續(xù)性房顫的遠期成功率，在隨訪過程中通過癥狀、心電監(jiān)測手段發(fā)現(xiàn)經過治療的手術患者在1 年或2 年內極少出現(xiàn)每天或每周的房顫發(fā)作且復發(fā)的房顫容易控制根據(jù)梅奧診所經驗可以定義為臨床成功。這部分患者是否繼續(xù)抗凝治療，需循證學證據(jù)。通過Meta 和試驗序貫分析可知，房顫射頻消融空白期后長期抗凝與否血栓栓塞發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，使用抗凝藥使血栓栓塞的發(fā)生率降低不超過35%，兩組血栓栓塞事件發(fā)生率與左心房內徑、年齡、隨訪時間及CHADS2評分或者CHA2DS2-VASc 評分均無關；而出血發(fā)生率與其有關，抗凝組出血風險顯著高于非抗凝組，此結果與Proietti 等[24]和Romero 等[25]相符。

目前按照CHADS2評分或者CHA2DS2-VASc 評分指導抗凝。亞組分析中，低危人群（CHADS2評分或CHA2DS2-VASc 評分＜2 分）兩項評分血栓栓塞事件結果相似，而出血事件抗凝組明顯增多，不支持術后長期抗凝。在高危人群的抗凝中，兩項評分單獨運用呈相反趨勢：在CHADS2評分≥2 分時，抗凝組血栓栓塞發(fā)生率高于非抗凝組；而在CHA2DS2-VASc 評分≥2 分時，抗凝組血栓栓塞發(fā)生率低于非抗凝組。夏馭龍等[18]的研究中，兩例CHA2DS2-VASc 高風險者的CHADS2評分為低風險，表明CHADS2評分識別低危腦卒中患者較弱，CHADS2評分=0 分患者其年腦卒中發(fā)生率與CHA2DS2-VASc評分在1～3 分者相當[26]。

CHADS2/CHA2DS2-VASc 評分≥2 分患者術后長期抗凝是否獲益在多項研究中答案不同：Friberg等[27]認為CHADS2/CHA2DS2-VASc 評分≥2 分患者術后長期使用抗凝藥物可降低血栓栓塞發(fā)生率；但也有研究表明，在CHADS2/CHA2DS2-VASc 評分≥2分患者中，即使術后使用抗凝劑，臨床獲益仍不明顯[11,20,22]。CHADS2/CHA2DS2-VASc 評分不能很好解釋臨床實踐結果（理論上評分越高抗凝獲益越大），盡管新型評分細化了年齡分層、加入了生物標志物等[28]，但其臨床應用還有待考究。

此外，患者在抗凝藥物的選擇上存在差異，雖然NOAC 的抗凝效應不劣于傳統(tǒng)口服抗凝藥，但兩者交替和重疊應用可能存在組間不平衡；部分研究中抗凝治療的效應未標準化，服用華法林者若國際標準化比值（INR）未達到規(guī)定值（2～3）則可能抗凝無效；NOAC 應用缺乏臨床指標監(jiān)測，而華法林監(jiān)測指標INR 受干擾因素較多，部分高風險房顫患者術后處于“未達標抗凝狀態(tài)”導致心臟栓塞風險增加[29]；使用抗凝治療人群本身栓塞風險及無癥狀房顫復發(fā)率高，術后無癥狀房顫發(fā)生率、左心房內膜損傷程度、左心房容積和基質改變，都可能影響血栓栓塞發(fā)生率。以上因素或能解釋中、高風險人群（CHADS2/CHA2DS2-VASc 評分≥2 分）抗凝后仍有較高栓塞事件發(fā)生率。

HAS-BLED 評分在預測出血風險中有較好的價值，通過結合HAS-BLED 評分和CHA2DS2-VASc 評分能夠識別出血和腦卒中雙風險的患者，顯著改善預后。本研究還發(fā)現(xiàn)，無論是≥65 歲患者還是＜65歲患者，在射頻消融術后長期抗凝血栓栓塞風險并未有顯著改變，而出血風險顯著增加，未取得良好收益。高齡房顫患者是腦卒中和出血雙高危人群，其抗凝措施應為個體化綜合考慮。

房顫診療重點是血栓栓塞風險評估和抗凝治療。目前房顫診療中血栓栓塞風險評估、規(guī)范抗凝以及出血風險評估方面仍有很大提升空間[30]。如何制定患者術后規(guī)范抗凝策略？筆者認為需要考慮無癥狀房顫的發(fā)生、不同術式對心房重構的影響、患者其他高血栓風險因子（如合并冠心病、心力衰竭、凝血機制障礙等）。同時，對患者個體而言選擇抗凝或/和抗血小板治療是否能真正預防腦血栓形成有待商榷。

本文納入的研究NOS 評分≥6 分，質量較高，但由于納入的大部分研究為回顧性、亞組分析樣本量較小、中度統(tǒng)計學異質性等原因，結果穩(wěn)定性可能受到影響。

綜上，房顫射頻消融術成功3 個月乃至更長時間抗凝出血風險大于抗栓治療收益，“一刀切”的持續(xù)抗凝治療策略可能在導致部分低危患者過度治療，長期抗凝是否停藥需結合HAS-BLED 評分和CHA2DS2-VASc 評分綜合考慮。在腦卒中低風險人群中，手術成功三個月后停用抗凝藥是安全可行的，但仍需定期進行血栓栓塞風險再評估；對于中、高風險人群，目前結論不一，需行個體化治療。目前，大型隨機對照研究如OCEAN 研究[31]正在進行中，預計將于2021 年12 月完成，其結果將能更好指導抗凝策略的安全及有效范圍。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突