IgG、C3與成人特發(fā)性膜性腎病的相關(guān)性

牛棟 劉永梅

摘要：目的? 探討IgG、C3在成人特發(fā)性膜性腎病中的特征。方法? 回顧性分析2011年4月～2020年3月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院腎臟內(nèi)科經(jīng)超聲引導(dǎo)下腎穿病理證實(shí)為IMN的65例患者臨床資料，根據(jù)免疫球蛋白IgG，補(bǔ)體C3的沉積強(qiáng)度分為-組，1+組，2+組和3+組，比較各組臨床資料和病理特征。結(jié)果? 65例IMN患者，IgG-組3例，1+組22例，2+組21例，3+組19例。四組間年齡、收縮壓、舒張壓、WBC、CRP、TG、HDL、LDL、IgA、IgM、C3、C4、BUN、SCr、eGFR、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、球性硬化、節(jié)段硬化、系膜增生、小動(dòng)脈壁增厚、淋巴單核細(xì)胞浸潤(rùn)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;四組白蛋白、TC、24h尿總蛋白及腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;C3-組4例，1+組3例，2+組14例，3+組44例。四組間年齡、收縮壓、舒張壓、WBC、CRP、TC、TG、HDL、LDL、IgG、IgA、IgM、C4、BUN、SCr、CD8+、球性硬化、節(jié)段硬化、系膜增生、小動(dòng)脈壁增厚比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;四組間白蛋白、24h尿總蛋白、eGFR、CD4+、CD4+/CD8+、腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化、淋巴單核細(xì)胞浸潤(rùn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;非參數(shù)Jonckheer-Terpstra趨勢(shì)檢驗(yàn)顯示，血清IgG的濃度與腎臟組織IgG沉積強(qiáng)度無(wú)關(guān)（P>0.05），而腎臟組織中C3沉積強(qiáng)度越強(qiáng)，血清中C3水平越低（P<0.05）。結(jié)論? 特發(fā)性膜性腎病的患者隨著免疫熒光IgG、C3沉積強(qiáng)度強(qiáng)度增加，血清中白蛋白水平降低，24h尿蛋白程度加重，腎小管損傷及間質(zhì)纖維化明顯，腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化和淋巴單核細(xì)胞浸潤(rùn)增加，且腎組織補(bǔ)體C3隨著沉積強(qiáng)度增加，eGFR、CD4+、CD4+/CD8+呈升高趨勢(shì)，提示IgG、C3檢測(cè)有助于臨床病情的判斷。

關(guān)鍵詞：IgG;C3;膜性腎病;臨床病理

中圖分類號(hào)：R692? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.19.021

文章編號(hào)：1006-1959（2020）19-0073-05

Abstract：Objective? To explore the characteristics of IgG and C3 in adult idiopathic membranous nephropathy.Methods? A retrospective analysis of the clinical data of 65 patients with IMN from the Department of Nephrology， Chaohu Hospital Affiliated to Anhui Medical University， from April 2011 to March 2020， was confirmed by ultrasound-guided nephrocentesis.According to the immunoglobulin IgG， the deposition intensity of complement C3 was divided into-group， 1+ group， 2+ group and 3+ group. The clinical data and pathological characteristics of each group were compared.Results? Of 65 IMN patients， 3 were in the IgG-group， 22 were in the 1+ group， 21 were in the 2+ group， and 19 were in the 3+ group. Age， systolic blood pressure， diastolic blood pressure， WBC， CRP， TG， HDL， LDL， IgA， IgM， C3， C4， BUN， SCr， eGFR， CD4+， CD8+， CD4+/CD8+， spherical sclerosis， segmental sclerosis between the four groups，mesangial hyperplasia， arteriolar wall thickening， lymphatic mononuclear cell infiltration， the difference was not statistically significant （P>0.05）;The four groups of albumin， TC， 24h urine total protein， renal tubular atrophy and interstitial fibrosis were compared，the differences were statistically significant （P<0.05）; 4 cases in C3-group， 3 cases in 1+ group， and 14 cases in 2+ group，44 cases in 3+ group. Age， systolic blood pressure， diastolic blood pressure， WBC， CRP， TC， TG， HDL， LDL， IgG， IgA， IgM， C4， BUN， SCr， CD8+， spherical sclerosis， segmental sclerosis， mesangial hyperplasia， small，there was no statistically significant difference in arterial wall thickening （P>0.05）; albumin， 24h urine total protein， eGFR， CD4+， CD4+/CD8+， renal tubular atrophy and interstitial fibrosis， lymphatic mononuclear cell infiltration among the four groups comparison， the difference is statistically significant （P<0.05）; non-parametric Jonckheer-Terpstra trend test shows that the concentration of serum IgG has nothing to do with the intensity of IgG deposition in kidney tissue （P>0.05）， and the stronger the intensity of C3 deposition in kidney tissue， the lower the level of C3 （P<0.05）.Conclusion? In patients with idiopathic membranous nephropathy， as the intensity of immunofluorescence IgG and C3 deposition increases， the serum albumin level decreases， the 24 h urine protein level increases， the renal tubular damage and interstitial fibrosis were obvious， and the renal tubular atrophy and interstitial fibrosis and lymphatic mononuclear cell infiltration increased， and with the increase in the deposition intensity of renal tissue complement C3， eGFR， CD4+， CD4+/CD8+ showed an increasing trend， suggesting that IgG and C3 detection could help determine the clinical condition.

Key words：IgG;C3;Membranous nephropathy;Clinicopathology

膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）是成人腎病綜合征的主要病因之一，約占腎病綜合征的20%[1]。其特征的病理學(xué)表現(xiàn)在于存在上皮下免疫復(fù)合物，通過(guò)光學(xué)顯微鏡可觀察到腎小球基底膜的彌散性增厚，以及通過(guò)免疫熒光可觀察到沿著腎小球毛細(xì)血管環(huán)的周邊IgG和補(bǔ)體的顆粒沉積。但組織病理學(xué)不能完全反映臨床病因，而一些找不到病因的膜性腎病則稱為特發(fā)性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）。有研究表明[2]，IMN的臨床后果差異較大，若不治療，大約1/3的患者會(huì)自發(fā)緩解，另有1/3的患者可在5～10年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESKD），其余可發(fā)展為非進(jìn)展性慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD），給患者家庭和社會(huì)造成巨大的負(fù)擔(dān)。近年有研究表明[3]，IMN在原發(fā)性腎小球疾病中所占比例呈上升趨勢(shì)，因此研究IMN疾病的發(fā)生、發(fā)展及早期診斷指標(biāo)具有重大意義。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可模擬組織病理學(xué)變化，并對(duì)疾病的診斷起預(yù)測(cè)作用。然而，在大多數(shù)研究中病理參數(shù)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)始終保持分開[4]。免疫球蛋白IgG和補(bǔ)體的病理學(xué)參數(shù)與其對(duì)應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)關(guān)系仍不清楚，很少有研究將組織病理學(xué)檢查結(jié)果和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)合起來(lái)用于預(yù)測(cè)目的。本研究通過(guò)對(duì)IMN中IgG、C3組織病理學(xué)指標(biāo)與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行回顧性分析，探索免疫球蛋白和補(bǔ)體病理參數(shù)與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的關(guān)系，以期為臨床治療提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料? 回顧性分析2011年4月～2020年3月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院進(jìn)行腎活檢并診斷為IMN的65例患者臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：①活檢證實(shí)的IMN;②組織病理學(xué)資料完整;③臨床和實(shí)驗(yàn)室記錄資料完整。排除繼發(fā)性膜性腎病，包含乙型和丙型肝炎病毒，惡性腫瘤，狼瘡，藥物相關(guān)性的MN等。

1.2方法? 收集患者臨床資料，包括年齡、收縮壓、舒張壓、WBC、CRP、白蛋白、TC、TG、HDL、LDL、血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM和補(bǔ)體C3、C4、24h尿蛋白、BUN、SCr以及淋巴細(xì)胞亞群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）、eGFR、病理?yè)p傷情況（腎小球病變、腎小球硬化、系膜增生、腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化、淋巴單核細(xì)胞浸潤(rùn)）、免疫熒光檢查沉積種類（IgG、C3）及其強(qiáng)弱程度。采用半定量法測(cè)定免疫復(fù)合物熒光強(qiáng)度：-為低倍鏡下不可見;+/-為高倍鏡下似乎可見;1+為低倍鏡下似乎可見，而高倍鏡下明顯可見;2+為低倍鏡下顯著可見，高倍鏡下清晰可見;3+為低倍鏡下清晰可見，高倍鏡下耀眼;4+為低倍鏡下耀眼，高倍鏡下刺眼。根據(jù)免疫球蛋白IgG，補(bǔ)體C3的沉積強(qiáng)度進(jìn)行分組，將-與+/-定義為-組，1+為1+組，2+為2+組，3+與4+為3+組。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料若為正態(tài)分布，則用（x±s）表示，比較采用方差分析和t檢驗(yàn)，若為非正態(tài)分布，則用M（全距）表示，比較采用非參數(shù)Jonckheer-Terpstra趨勢(shì)檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用（n）或（%）表示，比較采用？字2檢驗(yàn);以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1不同IgG沉積程度臨床特征及病理?yè)p傷比較? 65例IMN患者，IgG-組3例，1+組22例，2+組21例，3+組19例。四組間年齡、收縮壓、舒張壓、WBC、CRP、TG、HDL、LDL、IgA、IgM、C3、C4、BUN、SCr、eGFR、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、球性硬化、節(jié)段硬化、系膜增生、小動(dòng)脈壁增厚、淋巴單核細(xì)胞浸潤(rùn)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;四組白蛋白、TC、24h尿總蛋白及腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1、表2。

2.2不同C3沉積程度臨床特征及病理?yè)p傷比較? 65例IMN患者，C3-組4例，1+組3例，2+組14例，3+組44例。四組間年齡、收縮壓、舒張壓、WBC、CRP、TC、TG、HDL、LDL、IgG、IgA、IgM、C4、BUN、SCr、CD8+、球性硬化、節(jié)段硬化、系膜增生、小動(dòng)脈壁增厚比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;四組間白蛋白、24 h尿總蛋白、eGFR、CD4+、CD4+/CD8+、腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化、淋巴單核細(xì)胞浸潤(rùn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3和表4。

2.3腎組織中IgG、C3和血清IgG、C3的關(guān)系? 非參數(shù)Jonckheer-Terpstra趨勢(shì)檢驗(yàn)顯示，血清IgG的濃度與腎臟組織IgG沉積強(qiáng)度無(wú)關(guān)（P>0.05），見圖1。而腎臟組織中C3沉積強(qiáng)度越強(qiáng)，血清中C3水平越低（P<0.05），見圖2。

3討論

研究顯示[5，6]，MN的發(fā)病率以每年13%增長(zhǎng)，MN占原發(fā)性腎小球疾病的比例由1979～2002年的9.89%上升至2003～2014年的18.42%。由于老年化、環(huán)境污染、生活方式及腎穿刺的普及與提高，MN成為增長(zhǎng)速度最快的原發(fā)性腎小球疾病[7]。其中IMN在膜性腎病中約占2/3，因此研究IMN的發(fā)生、發(fā)展及早期提示疾病程度的指標(biāo)具有價(jià)值。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)[8]，IMN主要的自身抗原有2種，一種主要的自身抗原是磷脂酶A2受體（phospholipase A2 receptor，PLA2R），另一種自身抗原是血小板反應(yīng)蛋白7A域（thrombospondin 7A domain，THSD7A）。同時(shí)補(bǔ)體系統(tǒng)對(duì)于IMN的發(fā)病機(jī)制也十分重要，上皮下免疫沉積物激活補(bǔ)體系統(tǒng)，其開始活化C3組分，轉(zhuǎn)化C5，隨后在足細(xì)胞膜中形成C5b-9復(fù)合物，促使膜攻擊復(fù)合物（membrane attack complex，MAC）形成，破壞足細(xì)胞[9]，因此研究IgG、C3與特發(fā)性膜性腎病中的關(guān)系具有重要意義。

本研究中免疫熒光IgG沉積主要以1、2、3強(qiáng)度為主，分別為22（33.84%）、21（32.30%）、19（29.23%），補(bǔ)體C3沉積主要以2、3沉積為主，分別為14（21.54%）、44（67.69%）。發(fā)病機(jī)制可能是抗原抗體發(fā)生反應(yīng)后激活補(bǔ)體誘導(dǎo)腎臟病理?yè)p傷[10]。而這些沉積物的沉積程度是否對(duì)疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)起到一定的效果是本研究的中心內(nèi)容。本研究結(jié)果顯示，IgG四組間年齡、收縮壓、舒張壓、WBC、CRP、TG、HDL、LDL、IgA、IgM、C3、C4、BUN、SCr、eGFR、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、球性硬化、節(jié)段硬化、系膜增生、小動(dòng)脈壁增厚、淋巴單核細(xì)胞浸潤(rùn)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;四組白蛋白、TC、24h尿總蛋白及腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;C3-四組間年齡、收縮壓、舒張壓、WBC、CRP、TC、TG、HDL、LDL、IgG、IgA、IgM、C4、BUN、SCr、CD8+、球性硬化、節(jié)段硬化、系膜增生、小動(dòng)脈壁增厚比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;四組間白蛋白、24h尿總蛋白、eGFR、CD4+、CD4+/CD8+、腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化、淋巴單核細(xì)胞浸潤(rùn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示隨著IgG、C3沉積強(qiáng)度增加，患者血清白蛋白降低、24h尿總蛋白升高、腎小管損傷及間質(zhì)纖維化加重。血清中白蛋白降低導(dǎo)致血管內(nèi)滲透壓下降，引起水外流，血液呈高凝狀態(tài)，因而在治療上應(yīng)盡早行抗凝治療。而24h蛋白尿的升高可能是由補(bǔ)體激活引起足細(xì)胞損傷導(dǎo)致的，因而在治療上予以補(bǔ)體拮抗劑可以阻斷MAC形成和作用，從而減輕足細(xì)胞損傷，有利于腎小球毛細(xì)血管壁恢復(fù)[11]。研究表明[12，13]，IgG、C3沉積強(qiáng)度不同可能與腎臟病理?yè)p傷有關(guān)，可作為腎臟病變程度的參考標(biāo)準(zhǔn)。因此早診斷、早發(fā)現(xiàn)，有利于在臨床治療上快速確定方案，避免腎組織沉積程度增加，病情惡化[14]。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)隨著IgG抗體沉積強(qiáng)度增加，腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化程度加重;而腎組織補(bǔ)體C3隨著沉積強(qiáng)度增加，腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化和淋巴單核細(xì)胞浸潤(rùn)增加，提示在腎小球疾病中腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化有非常重要的意義，可能因?yàn)樯掀ぜ?xì)胞誘導(dǎo)間質(zhì)中T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，生成成纖維細(xì)胞，從而導(dǎo)致腎小管的纖維化[1，15]。目前關(guān)于IMN組織病理學(xué)參數(shù)的預(yù)后意義仍存在較大差異[12，16]，原因可能是在不同的研究中評(píng)估了不同的參數(shù)，但本研究中分析的病理參數(shù)，包括球性硬化、節(jié)段硬化、系膜增生、腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化、小動(dòng)脈壁增厚及淋巴單核細(xì)胞浸潤(rùn)等，均未發(fā)現(xiàn)其存在差異，與Chen P等[17]研究結(jié)果一致。既往有研究觀察到IMN患者存在外周血淋巴細(xì)胞亞群水平的異常與失衡[18]，而本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)四組間CD4+細(xì)胞存在升高趨勢(shì)，且CD4+/CD8+比值也升高，說(shuō)明在IMN的發(fā)病中存在T淋巴細(xì)胞亞群失衡導(dǎo)致的免疫功能紊亂，從而加重炎癥反應(yīng)，致使腎臟損傷。本研究還發(fā)現(xiàn)當(dāng)腎臟組織C3沉積增加時(shí)，血清C3量降低，可能因?yàn)镮MN激發(fā)補(bǔ)體系統(tǒng)，耗用大量的血清C3，導(dǎo)致腎臟組織C3沉積量增加[15]。隨著補(bǔ)體C3沉積量增加，腎小球?yàn)V過(guò)率下降，腎功能受到損傷，從而導(dǎo)致終末期腎臟疾病。研究表明[4，19，20]，補(bǔ)體C3是臨床實(shí)驗(yàn)檢查中常用的免疫指標(biāo)，在重要酶的作用下參與3條補(bǔ)體激活途徑。另有報(bào)道研究[21，22]，低C3水平是患者存活率低的風(fēng)險(xiǎn)因素。因此可以通過(guò)血清中補(bǔ)體C3情況，了解腎組織C3沉積情況，從而有助于了解IMN患者早期預(yù)測(cè)及病情嚴(yán)重情況[23]。

綜上所述，腎組織中IgG、C3沉積程度和血清中IgG、C3水平與IMN關(guān)系密切，但是因受臨床很多因素的影響，IgG 和補(bǔ)體C3水平對(duì)疾病早期預(yù)測(cè)和病情嚴(yán)重程度仍有一定的局限，需要綜合考慮，結(jié)合腎臟穿刺和更多臨床實(shí)驗(yàn)指標(biāo)，對(duì)特發(fā)性膜性腎病患者進(jìn)行早期有效診治。

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收稿日期：2020-05-15;修回日期：2020-07-02

編輯/杜帆