急性胰腺炎后糖代謝紊亂的研究

王輝 劉愛芬 王曉鵬

摘要：急性胰腺炎（AP）是臨床常見的急腹癥，由于胰腺受損，胰島細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)而死亡，導(dǎo)致胰腺功能障礙，甚至功能喪失。而胰島素分泌不足及胰島素抵抗均會(huì)造成血糖代謝紊亂，影響患者的日常生活和身體健康。目前，多項(xiàng)研究顯示胰島素抵抗（IR）是AP后新發(fā)糖代謝紊亂的主要機(jī)制，其中AP后促炎細(xì)胞因子、脂質(zhì)代謝與IR密切相關(guān)，且胰腺功能不全也可能是AP后糖代謝紊亂的因素。本文就AP后糖代謝紊亂的影響因素、AP與IR的關(guān)系、AP與胰腺功能不全的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期為預(yù)防臨床AP后新發(fā)糖代謝紊亂提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：急性胰腺炎;糖代謝紊亂;血糖;糖尿病

中圖分類號(hào)：R576? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.19.012

文章編號(hào)：1006-1959（2020）19-0038-03

Abstract：Acute pancreatitis （AP） is a common clinical acute abdomen. Due to the damage of the pancreas， the islet cells die due to inflammation， leading to pancreatic dysfunction and even loss of function. Insufficient insulin secretion and insulin resistance can cause blood glucose metabolism disorders， affecting the daily life and health of patients. At present， many studies have shown that insulin resistance is the main mechanism of new glucose metabolism disorders after AP， and proinflammatory cytokines and lipid metabolism are closely related to IR， and pancreatic dysfunction may also be a factor of glucose metabolism disorder after AP. This article reviews the influencing factors of glucose metabolism disorders after AP and the relationship between AP and IR， in order to provide a theoretical basis for preventing new glucose metabolism disorders after clinical AP.

Key words：Acute pancreatitis;Glucose metabolism disorder;Blood sugar;Diabetes

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是常見消化系統(tǒng)疾病之一，主要特征是胰酶活性增強(qiáng)，胰腺局部產(chǎn)生大量炎癥因子，血糖水平也顯著升高。有報(bào)道指出[1]，AP后多會(huì)發(fā)生代謝紊亂，尤其是AP后新發(fā)糖尿病前期或糖尿病發(fā)生率高達(dá)40%。徐詩欽等[2]研究顯示，AP后患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。以上研究均提示與正常人群比較，AP后患者發(fā)生糖代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)更高。但目前對(duì)AP后新發(fā)糖尿病潛在的機(jī)制、影響因素研究較少。隨著臨床不斷的深入研究，近年來研究表明[3]，AP后糖尿病機(jī)制可能比單純因?yàn)橐认賶乃酪鸬囊葝u機(jī)械性破壞更復(fù)雜。曹鈺等[4]研究中提出，胰島素抵抗（IR）是AP后新發(fā)糖尿病獨(dú)立危險(xiǎn)因素。IR是肥胖、糖尿病、代謝綜合征等多種慢性代謝紊亂的基礎(chǔ)，而其發(fā)生主要組織為脂肪組織、肝臟以及骨骼肌。本文就AP后糖代謝紊亂的影響因素、AP與IR的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 AP后糖代謝紊亂的影響因素

目前，關(guān)于AP后患者新發(fā)糖尿病具體機(jī)制和相關(guān)危險(xiǎn)因素尚不清楚，并且已有的研究觀點(diǎn)存在差異，尤其是AP的嚴(yán)重程度對(duì)AP后新發(fā)糖尿病的影響方面觀點(diǎn)差異較大。Kim OK等[5]研究顯示，AP發(fā)生后有38.96%的患者發(fā)生糖尿病前期或者糖尿病，且隨訪5年內(nèi)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加超過1倍。出現(xiàn)這種情況可能與AP發(fā)生之前存在糖尿病遺傳易感因素、胰腺炎反復(fù)發(fā)作、某些代謝因素（肥胖、高甘油三酯血癥等危險(xiǎn)因素）相關(guān)。提示AP的嚴(yán)重程度對(duì)AP后糖尿病前期或糖尿病發(fā)生幾乎沒有影響。但在李博慧等[6]研究中提出，并非2型糖尿病危險(xiǎn)因素都會(huì)導(dǎo)致AP后血糖紊亂，且在所有與AP相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素中，僅可發(fā)現(xiàn)AP嚴(yán)重程度與胰島素的變化顯著相關(guān)。然而在馬淑杰[7]研究中指出，AP嚴(yán)重程度與AP發(fā)生后新發(fā)糖尿病具有相關(guān)性，并明確指出急性壞死胰腺炎與持續(xù)性器官衰竭患者在AP發(fā)生后，新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加;同時(shí)還指出IR和胰腺壞死是AP后新發(fā)糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。溫彥麗等[8]研究采用經(jīng)皮導(dǎo)管引流術(shù)或壞死胰腺組織清除術(shù)治療胰腺組織壞死患者，結(jié)果顯示未進(jìn)行相關(guān)手術(shù)者新發(fā)糖尿病發(fā)生率低于相應(yīng)手術(shù)患者（P<0.05）。Robert C等[9]研究也表明，AP患者胰腺切除術(shù)后易出現(xiàn)新發(fā)糖尿病，且不同類型的胰腺切除術(shù)患者新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)存在差異;與中央胰腺切除術(shù)比較，遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，AP手術(shù)治療患者比保守治療患者更容易發(fā)生新發(fā)糖尿病，臨床AP手術(shù)治療后患者應(yīng)加強(qiáng)對(duì)血糖水平的監(jiān)測(cè)，以期早發(fā)現(xiàn)糖尿病征兆，從而給予更好的治療和預(yù)防。

2 AP與IR的關(guān)系

2.1 AP后促炎細(xì)胞因子與IR? 陳慧芳等[10]研究發(fā)現(xiàn)，AP后發(fā)生慢性高血糖患者的血清促炎性因子白細(xì)胞介素（IL-6）水平顯著升高，且IL-6水平升高與IR呈顯著正相關(guān)，表明炎性因子IL-6可能與AP后患者慢性高血糖和IR的發(fā)生存在關(guān)系。慢性高血糖狀態(tài)往往可導(dǎo)致胰腺功能下降，并使患者易發(fā)生胰腺炎和器官衰竭;且急性高血糖狀態(tài)可能也會(huì)造成胰腺功能損害，李喜艷等[11]研究提出，病程中有高血糖表現(xiàn)的敗血癥患者發(fā)生糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加。郭蘭等[12]研究顯示，AP急性期高血糖可能對(duì)后期糖尿病的發(fā)生有預(yù)測(cè)價(jià)值。

IL-6是一種具有多種生理和病理功能的促炎性因子，在糖代謝中的作用已有相關(guān)研究證實(shí)，尤其是在糖尿病的研究中，血清IL-6升高與糖尿病密切相關(guān)。Kudo M[13]研究指出，IL-6濃度的升高會(huì)促使血糖水平上升，即使血糖水平恢復(fù)正常范圍后，IL-6不會(huì)立即恢復(fù)正常。其機(jī)制可能是IL-6通過對(duì)胰島素受體和胰島素受體底物-1的磷酸化受損而造成。此外，有研究顯示[14]，IL-6對(duì)胰島素依賴性糖原合成具有抑制作用，與葡萄糖釋放之間存在高度相關(guān)性。但I(xiàn)L-6水平與高血糖之間具體的分子機(jī)制尚未清楚。針對(duì)IL-6與AP后慢性高血糖和IR的相關(guān)性，IL-6在2型糖尿病與AP后新發(fā)糖尿病的作用中可能存在相同的機(jī)制。Kennedy JI等[15]研究報(bào)道，AP后患者血清中促炎性細(xì)胞因子IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平均升高。近年來，關(guān)于AP后糖代謝異常研究中發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)代謝與促炎細(xì)胞因子IL-6、TNF-α顯著相關(guān)，并提出AP后循環(huán)中促炎性細(xì)胞因子具有刺激脂肪分解的作用。因此，促炎因子誘導(dǎo)的脂肪分解作用可能是AP后新發(fā)糖尿病中糖代謝異常和IR的重要機(jī)制。結(jié)合以上各項(xiàng)研究，提示IL-6和高血糖之間存顯著相關(guān)性，但I(xiàn)L-6與高血糖具體的作用機(jī)制尚未完全明確，需要進(jìn)一步的深入研究。故AP后的IL-6水平升高人群發(fā)生新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，該類患者在首發(fā)AP后應(yīng)更重視糖尿病的健康教育和隨訪，以有效預(yù)防新發(fā)糖尿病的發(fā)生。

2.2 AP后脂質(zhì)代謝與IR? 脂質(zhì)代謝與2型糖尿病存在密切關(guān)系，具體AP后新發(fā)糖尿病與脂質(zhì)代謝之間的關(guān)系研究存在差異，且未完全明確。目前，已經(jīng)證實(shí)AP后新發(fā)糖尿病患者血清中甘油、甘油三酯水平顯著升高，進(jìn)一步提出AP后慢性高血糖患者可能存在脂肪分解增加的代謝特點(diǎn)。但郝玉芝等[16]研究顯示，AP后慢性高血糖患者血清中游離脂肪酸水平并未升高，可能與瘦素刺激甘油釋放相關(guān)，但是瘦素并不直接影響脂肪細(xì)胞中釋放游離脂肪酸。脂肪組織分解會(huì)增加異位脂肪聚集，損害骨骼肌和肝臟中胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，誘發(fā)脂毒性，反之可能加重以上組織中IR。因此，慢性高血糖與IR與脂質(zhì)代謝存在密切聯(lián)系，脂質(zhì)代謝異?？赡苁茿P后發(fā)生IR和慢性高血糖的重要機(jī)制。在關(guān)于AP相關(guān)的早期高血糖與脂肪因子脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素關(guān)系的研究顯示[17]，瘦素與AP患者早期持續(xù)性高血糖之間存在相關(guān)性，同時(shí)瘦素可能增加急性和危重疾病后新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。以上這些研究表明瘦素可能是AP后新發(fā)糖尿病的重要因素，但是具體潛在聯(lián)系、機(jī)制還需要不斷的深入研究。

既往研究認(rèn)為[18]，AP為典型的急性炎癥性疾病。但是隨著近年來的不斷研究，發(fā)現(xiàn)慢性低度炎癥常常在AP患者出院后持續(xù)存在，且與肥胖、IR、AP后反復(fù)發(fā)作的胰腺炎相關(guān)。此外，AP發(fā)作后患者腹部肥胖與脂肪組織IR顯著相關(guān)，AP發(fā)作后腹部肥胖通過改變脂肪細(xì)胞因子和調(diào)劑肽脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2的產(chǎn)生以促進(jìn)慢性低度炎癥。但是肥胖誘導(dǎo)的肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與慢性炎癥會(huì)增加IR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，慢性低度炎癥與脂質(zhì)代謝異常存在潛在的聯(lián)系，可能是AP后新發(fā)糖代謝異常與IR的重要機(jī)制。Maheshwari R等[19]研究表明，高脂血癥性AP組患者空腹血糖（FBG）、餐后2h血糖（2hPG）、糖代謝異常的發(fā)生率較其他病因組高，且發(fā)生時(shí)間早于其他組;Logistic回歸分析提示高脂血癥性AP也是糖代謝異常的危險(xiǎn)因素之一。劉杰生等[20]研究發(fā)現(xiàn)，AP后患者胰島素抵抗指數(shù)、空腹血胰島素水平顯著高于正常人群，由此可見在AP發(fā)生后患者體內(nèi)存在IR。Jakkampudi A等[21]研究發(fā)現(xiàn)，AP后發(fā)生糖尿病的患者空腹C肽及胰島素水平較未發(fā)生糖尿病患者更高。由此表明IR是AP患者發(fā)生糖代謝異常的重要的機(jī)制。因此，在AP后隨訪過程中慢性胰腺炎的發(fā)生可能會(huì)影響不同AP病因?qū)笃谝认俟δ芎脱欠€(wěn)態(tài)恢復(fù)的評(píng)價(jià)。不同AP病因與后期胰腺功能以及血糖穩(wěn)態(tài)恢復(fù)的關(guān)系仍需進(jìn)一步有效跟蹤和評(píng)估。

3 AP與胰腺功能不全的關(guān)系

AP是多種病因?qū)е碌囊让冈谝认賰?nèi)被激活而引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的炎癥反應(yīng)，多同時(shí)存在胰腺內(nèi)、外分泌功能不全，血糖代謝紊亂是AP早期常見的臨床表現(xiàn)。而胰腺包括外分泌部和內(nèi)分泌部，外分泌部由腺泡和導(dǎo)管組成，分泌的胰液中含有大量碳酸氫鹽和多種消化酶，參與食物的消化。胰腺內(nèi)分泌部即胰島，由B、A、D、PP等細(xì)胞組成，可相應(yīng)分泌胰島素、胰高血糖素、生長抑素和胰多肽等[22]。而AP急性期后胰腺功能的恢復(fù)一直存在爭(zhēng)議，與胰腺功能相關(guān)的血糖代謝穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)也存在爭(zhēng)議。鄧盛瑜等[23]研究顯示，AP后存在血糖穩(wěn)態(tài)的持久改變，隨訪1年發(fā)現(xiàn)有23.11%患者存在血糖代謝異常，10.09%發(fā)生糖尿病。因此，AP胰腺功能未恢復(fù)造成的功能不全可能與AP新發(fā)糖尿病具有一定相關(guān)性。

4總結(jié)

AP后患者的機(jī)體代謝情況越來越引起臨床重視，但是關(guān)于AP后患者糖代謝異常以及IR和胰腺功能不全可能是AP后新發(fā)糖尿病關(guān)鍵機(jī)制，尚待臨床進(jìn)一步研究。在AP后新發(fā)糖尿病患者中IR是主要機(jī)制，除促炎性細(xì)胞因子、脂質(zhì)代謝具有的潛在關(guān)聯(lián)及機(jī)制外，氧化應(yīng)激反應(yīng)也是導(dǎo)致IR的關(guān)鍵因素。肥胖誘導(dǎo)的肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與慢性炎癥均可增加IR發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，故氧化應(yīng)激反應(yīng)可能也是導(dǎo)致AP后新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)因素。因此，了解AP后存在新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)對(duì)AP后患者血糖的監(jiān)測(cè)和健康教育，同時(shí)早期控制和預(yù)防炎癥、脂代謝，治療胰腺功能不全，最大化減少AP后糖尿病的發(fā)生，提高AP后患者的生活質(zhì)量具有重要意義。

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收稿日期：2020-07-18;修回日期：2020-07-29

編輯/杜帆