FRS與a-FRS對不同胰腺手術(shù)術(shù)后胰瘺的預(yù)測價值分析

沈健，孫巖，郭豐，任佃云，秦耕讀，金鑫，吳河水

（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 胰腺外科，湖北 武漢 430022）

胰腺手術(shù)是治療胰腺良惡性病變的主要治療方式，近年來，隨著醫(yī)療水平的提高，圍手術(shù)期病死率雖然已經(jīng)低于3%，但術(shù)后胰瘺（postoperative pancreatic fistula，POPF）仍是胰腺外科最常見和最嚴重的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率可高達40%[1-4]。POPF不僅增加了患者的經(jīng)濟和心理負擔(dān)，更與腹腔感染、出血等并發(fā)癥密切相關(guān)，嚴重時可導(dǎo)致患者死亡[5]。如何有效預(yù)防胰腺手術(shù)后POPF的發(fā)生是胰腺外科醫(yī)生需要解決的難題。有研究將新的手術(shù)技巧[6]、生長抑素及其類似物的運用[2]、生物材料的使用[7]作為POPF的預(yù)防重點，但這些措施的有效性仍需要進一步證實，且普遍采用這些新技術(shù)、新材料也會造成醫(yī)療資源的浪費[2,6-8]。若能有效篩選出POPF高風(fēng)險人群將有較大的臨床意義，這不僅可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生制定出個性化的治療方案、促進醫(yī)療資源的合理分配，還有利于增強患者的良好就醫(yī)體驗、減緩患者的心理負擔(dān)[5,9]。

很多研究將重點放在了對POPF 預(yù)測因子的篩選上，并鑒定出了一系列的預(yù)測因子，如胰腺質(zhì)地、術(shù)中失血、主胰管直徑、病理類型、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等，但單獨運用這些預(yù)測因子不能有效篩選出術(shù)后POPF高?；颊摺ｎA(yù)測模型可克服單個預(yù)測因子預(yù)測能力不足的問題而有效提高預(yù)測能力。目前運用較廣的預(yù)測模型有兩個：胰瘺危險評分（fistula risk score，F(xiàn)RS）[10]和新的胰瘺危險評分（alternative fistula risk score，a-FRS）[5]。FRS是建立較早的模型，也是中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胰腺外科學(xué)組推薦用于胰腺術(shù)后POPF 的預(yù)測模型[4]。胰腺手術(shù)方式包括胰十二指腸切除術(shù)（pancreaticoduodenectomy，PD）、胰體尾切除術(shù)（distal pancreatectomy，DP）等，前兩者也是胰腺手術(shù)中運用最多的手術(shù)方式。目前已有較多針對PD術(shù)后POPF的預(yù)測模型，即使有研究指出DP術(shù)后POPF發(fā)生率比PD術(shù)后更高[11]，但DP術(shù)后POPF的預(yù)測模型卻仍然很少。FRS和a-FRS均是建立在PD術(shù)基礎(chǔ)上，雖有研究指出它們均可有效預(yù)測PD術(shù)后POPF[12-16]，但尚無研究證實他們是否適用于DP術(shù)后POPF的預(yù)測。本研究擬驗證并比較FRS和a-FRS對接受不同手術(shù)方式（包括DP和PD）的患者中對POPF的預(yù)測價值，并試圖探討導(dǎo)致同一模型在不同組別中預(yù)測價值存在差異的原因。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2018—2019年行胰腺手術(shù)（包括PD及DP術(shù)）的患者臨床資料，收集的數(shù)據(jù)包括一般資料：性別、年齡、BMI、手術(shù)類型、胰腺質(zhì)地、術(shù)中失血、胰管直徑、病理結(jié)果等。其中主胰管直徑指擬切割線處的主胰管直徑，數(shù)據(jù)在術(shù)前2周內(nèi)的CT影像測得。排除標準為：(1) PD及DP以外的手術(shù)方式；(2)年齡＜18歲；(3) 合并慢性器官功能不全；(4) 胰腺手術(shù)病史；(5) 資料不齊全。納入研究的所有患者均隨訪至術(shù)后3個月。

1.2 POPF 的判斷

POPF為本次研究的主要結(jié)局指標。POPF根據(jù)2017年《胰腺術(shù)后外科常見并發(fā)癥診治及預(yù)防的專家共識》進行定義，即術(shù)后第3天及以后任意量的腹腔引流液淀粉酶含量超過正常血清淀粉酶濃度上限的3倍，并出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)[4]。本中心的血清淀粉酶正常值上限為135 U/L，當(dāng)引流液淀粉酶濃度超過405 U/L并符合下列情況之一則判斷為POPF：術(shù)后引流管放置時間＞3周；因胰瘺導(dǎo)致臨床治療策略的改變；需要內(nèi)鏡、穿刺、介入干預(yù)；需要再次手術(shù)；胰瘺導(dǎo)致的感染；出現(xiàn)器官衰竭或者死亡。

1.3 術(shù)后胰瘺危險評分模型

FRS：該模型包含胰腺質(zhì)地、術(shù)中失血、胰管直徑和病理類型4 個預(yù)測因子，每個預(yù)測因子又分為若干亞組并對應(yīng)相應(yīng)的分數(shù)，總分的范圍為0～10分，根據(jù)總分分為4個風(fēng)險等級：0分為無危險組，1～2分為低危組，3～6分為中危組，7～10分為高危組（表1）。a-FRS：該模型包含胰腺質(zhì)地、BMI、胰管直徑3個預(yù)測因素，胰瘺發(fā)生概率P由公式計算所得，分為3個風(fēng)險等級：0%～5%為低危組，5%～20%為中危組，＞20%為高危組。公式為：P=exp（0.947×胰腺質(zhì)地+0.0679×BMI -0.385×胰管直徑-3.136）/（exp（0.947×胰腺質(zhì)地+0.0679×BMI-0.385×胰管直徑-3.136）+1）。（胰腺質(zhì)地為硬時計0，軟時計1；胰管直徑單位為mm）。

表1 FRS 評分表Table 1 Scoring systems for FRS

1.4 圍手術(shù)期管理

所有患者術(shù)前均進行系統(tǒng)評估，包括基本人口特征、合并癥及用藥情況、軀體及器官功能、營養(yǎng)狀態(tài)、精神狀態(tài)等，并盡量糾正各種異常指標，使患者能更好的耐受手術(shù)。術(shù)前半小時常規(guī)給予預(yù)防性抗生素，手術(shù)由專業(yè)的胰腺外科醫(yī)生開展，手術(shù)過程遵循相關(guān)的原則或指南，術(shù)畢時胰周常規(guī)放置腹腔引流管引流，術(shù)后常規(guī)給予抑酸藥，生長抑素及其類似物不作為常規(guī)運用。術(shù)后鼓勵患者早日進食及下地活動，并盡早拔出引流管。當(dāng)患者存在胰瘺等暫時不能拔引流管的情況時，在患者整體狀況良好時可帶管回家，在隨后的隨訪中決定拔管時機。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)運用SPSS 22.0或者MedCalc 19.0.5統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，圖形由Microsoft Execl 2010繪制。連續(xù)性數(shù)據(jù)根據(jù)其是否符合正態(tài)分布選用均數(shù)±標準差（±s）或中位數(shù)（四分位間距）[M（IQR）]表示，并用t或Mann-WhitneyU檢驗分析。分類數(shù)據(jù)用頻數(shù)或百分比表示，用χ2或者Fisher 精確檢驗進行統(tǒng)計分析。FRS 和a-FRS的預(yù)測價值分別在DP組、PD組及全組（包括DP、PD）進行驗證。受試者工作特征曲線下面積（AUC）、靈敏度、特異度等指標用于評價模型的預(yù)測效果。AUC間的比較用DeLong檢驗，P＜0.05時認為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 患者的基本臨床特征

納入研究339例，其中PD 193例，DP 146例。平均年齡為（54.42±12.53）歲；BMI 為（22.53±3.29）kg/m2；男182例，女157例；術(shù)后全組POPF發(fā)生率為17.4%（59/339），其中PD組為18.1%（35/193），DP組為16.4%（24/146）（表2）。

表2 患者基本特征Table 2 Baseline characteristics of the study cohorts

2.2 FRS 和a-FRS 的胰瘺預(yù)測價值分析

為了驗證FRS 和a-FRS 是否具有預(yù)測POPF的能力，分別研究了FRS 和a-FRS 在不同組別中的預(yù)測價值。FRS 在全組、PD 組、DP 組的AUC 分別為：0.67（95%CI=0.60 ～0.75，P ＜0.001）、0.74（95%CI=0.65 ～0.83，P ＜0.001）、0.57（95%CI=0.44 ～0.70，P=0.285）。a-FRS在全組、PD組、DP組的AUC分別為：0.65（95%CI=0.58～0.73，P＜0.001）， 0.67（95%CI=0.57～0.77，P=0.002）及0.66（95%CI=0.57～0.76，P=0.011）。因此，F(xiàn)RS和a-FRS均可用于POPF的預(yù)測，但FRS對DP術(shù)后POPF無預(yù)測價值。FRS和a-FRS在各組中的特異度、準確性及陽性預(yù)測值等指標均較低。為了找出預(yù)測效果更好的模型，對兩個模型的預(yù)測效果進行了比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)FRS對PD術(shù)后POPF的預(yù)測效果比a-FRS好（P＜0.05），而a-FRS在預(yù)測DP術(shù)后POPF的能力比FRS強（P＜0.05），兩者在預(yù)測整體術(shù)后POPF方面無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05） （表3）。

根據(jù)FRS和a-FRS的風(fēng)險等級分別將患者進行了分組，并計算出了各組的胰瘺發(fā)生比例，POPF的發(fā)生率幾乎均隨著風(fēng)險等級的上升而增加，這也進一步驗證了模型具有一定預(yù)測能力（圖1）。

2.3 預(yù)測價值差異原因分析

為了解釋FRS和a-FRS在不同手術(shù)組別中預(yù)測POPF能力存在差異的原因，將FRS中的預(yù)測因子在PD組和DP組中進行差異比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰管直徑、術(shù)中出血量在兩組中存在統(tǒng)計學(xué)差異（均P＜0.05），在PD組中胰管直徑更寬、術(shù)中失血更多（表4）。因此，術(shù)中失血量和胰管直徑的差異可能是導(dǎo)致FRS在預(yù)測DP術(shù)后POPF無價值的 原因。

表3 FRS 和a-FRS 預(yù)測POPF 價值比較Table 3 Comparison of the predictive values for POPF between FRS and a-FRS

圖1 不同風(fēng)險組POPF 發(fā)生率 A：按FRS 風(fēng)險等級分組；B：按a-FRS 風(fēng)險等級分組Figure 1 The incidence rates of POPF in different risk grades A: Risk grades classified by FRS; B: Risk grades classified by a-FRS

表4 PD 組與DP 組FRS 預(yù)測因子比較Table 4 Comparison of the predictors of FRS between PD group and DP group

3 討 論

POPF和胰腺術(shù)后患者的短期預(yù)后密切相關(guān)，如何能準確預(yù)測POPF 的發(fā)生一直是臨床醫(yī)師關(guān)注的問題[5,10,17-18]。PD術(shù)后POPF的預(yù)測模型已經(jīng)很多[17,19-21]，其中FRS和a-FRS是兩個運用較廣的模型，其預(yù)測價值已經(jīng)在較多的研究中進行了驗證[12-16]，近年來，為了尋找更加合適的模型，將模型間的預(yù)測價值進行對比的研究也在逐漸增多[15,22]，然而，針對DP的POPF預(yù)測模型卻缺乏[11]。本次研究再次證實了FRS和a-FRS可用于胰腺手術(shù)的POPF的預(yù)測，但兩者的預(yù)測價值在不同手術(shù)類型的手術(shù)患者中存在差異。

本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)RS預(yù)測PD術(shù)后POPF的能力優(yōu)于a-FRS（AUC：0.74vs.0.67，P＜0.05），這一結(jié)論與之前報道的研究結(jié)果一致：Lao等[16]也指出FRS在預(yù)測PD 的POPF方面優(yōu)于a-FRS（AUC：0.74vs.0.70，P＜0.05），但a-FRS模型的推出者指出a-FRS預(yù)測PD的POPF的能力和FRS 相似（P=0.05）。FRS 在本次研究中未展現(xiàn)出對DP術(shù)后POPF的預(yù)測價值（AUC：0.57，95%CI=0.44～0.70，P=0.285），這一結(jié)果和之前的一項國內(nèi)研究結(jié)果（AUC：0.57，95%CI=0.47 ～0.67，P=0.19）相吻合[23]。本研究發(fā)現(xiàn)a-FRS可以用于DP的POPF的預(yù)測，這也是a-FRS第一次被發(fā)現(xiàn)可用于DP的POPF的預(yù)測，同時也有待更多研究來證實這一結(jié)果。

術(shù)中失血量、胰管直徑在DP組和PD組中均存在著統(tǒng)計學(xué)差異。在DP術(shù)中，術(shù)中出血更少、胰管直徑多不擴張，而術(shù)中失血和主胰管直徑這兩個預(yù)測因子在FRS中所占的比重較大，導(dǎo)致DP組的風(fēng)險評分偏低，這或許是導(dǎo)致FRS預(yù)測DP術(shù)后POPF 效果不理想的原因。雖主胰管直徑也是a-FRS的變量，但其所占的最終比重在經(jīng)過公式計算后會被抵消一部分。PD比DP術(shù)中失血多、主胰管直徑寬，這也符合實際的臨床情況，PD手術(shù)過程復(fù)雜、用時長、涉及器官和血管更多，因此次術(shù)中出血更多；臨床上發(fā)現(xiàn)主胰管擴張絕大多數(shù)見于胰頭區(qū)腫瘤的患者，臨床醫(yī)師常把上游主胰管擴張作為胰腺腫瘤的間接征象。當(dāng)胰頭的病變時，下游的主胰管因腫瘤的壓迫或者侵犯而出現(xiàn)狹窄，而上游胰管因壓力的增加而被迫擴張，胰體尾病變時，下游主胰管幾乎不受影響，因此較少在胰體尾病變時看到下游胰管擴張。

本次研究中兩個模型雖均有預(yù)測價值，但預(yù)測價值均較低，AUC、特異度、陽性預(yù)測值、準確性等指標均較低，因此兩個模型仍有進一步的改良的空間。FRS中的術(shù)中失血的價值最先被質(zhì)疑，有學(xué)者[5]指出術(shù)中失血量是一個不可靠的預(yù)測因子，因為臨床醫(yī)師在評估失血量時往往帶有主觀成分，同時術(shù)中出血量的多少與手術(shù)者的手術(shù)技能和熟練度有很大的關(guān)系，隨著醫(yī)療水平的提升，術(shù)中出血會越來越少，另外有研究指出術(shù)中失血量不是POPF的危險因素，但術(shù)中失血量和術(shù)中輸液是呈正相關(guān)的，而過多的液體輸入也是不利于組織的修復(fù)的[5,9,24]。胰腺質(zhì)地在很多預(yù)測模型中均是重要預(yù)測因子[9,25-26]，F(xiàn)RS和a-FRS也包含胰腺質(zhì)地這個預(yù)測因子。有研究指出胰腺質(zhì)地和胰腺纖維化程度呈正相關(guān)，而和胰腺腺泡含量呈負相關(guān)[27-28]，也就是說軟的胰腺質(zhì)地其外分泌功能會更好，同時軟的胰腺質(zhì)地會增加術(shù)中胰腺受損的風(fēng)險，且不易縫合[9,29]，這些均有利于胰瘺的發(fā)生。但是目前尚無統(tǒng)一的胰腺質(zhì)地判斷標準，常由手術(shù)醫(yī)師根據(jù)自己的感覺或者經(jīng)驗而做出評估。a-FRS中的BMI在不同區(qū)域或者種族間存在差異也較大。這些變量的差異性無疑也會影響模型的有效性。

本次研究也有很多不足：首先，本次研究為回顧性研究，不可避免的會出現(xiàn)一些偏倚；其次，樣本量有限；再次，本次研究只納入了DP和PD術(shù)的患者，其他類型的手術(shù)，如腫瘤剜除術(shù)、胰腺中段切除術(shù)等術(shù)式者未納入，對接受開腹或者微創(chuàng)的患者也未進行詳分，而這些差異可能導(dǎo)致POPF發(fā)生率及危險因素的不同。這些不足均可影響FRS和a-FRS的預(yù)測價值，同時由于模型的預(yù)測能力接近臨界狀態(tài)，結(jié)果尚需要進一步驗證。

本次研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)RS和a-FRS兩個模型均可用于胰腺術(shù)后POPF的預(yù)測，但兩者的預(yù)測價值在不同手術(shù)類型中存在差異：FRS預(yù)測PD的POPF的能力更強，但對DP的POPF無預(yù)測價值，相反，a-FRS預(yù)測PD的POPF能力雖沒FRS強，但可以用于預(yù)測DP的POPF的發(fā)生。胰管直徑和術(shù)中失血量是導(dǎo)致FRS無法準確預(yù)測DP的POPF的原因。