SGLT2抑制劑聯(lián)合ARB治療糖尿病腎臟病的臨床療效

張艷霞 孫如瓊 朱芳英 王婧 徐芬娟*

糖尿病腎臟?。―KD）是糖尿病患者嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，一旦進入大量蛋白尿期，進展為終末期腎?。‥SRD）的速度約為其他腎臟病的14倍［1］。為此采取有效的措施盡早控制其進展，對改善預(yù)后有著積極意義。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）是目前公認(rèn)的控制蛋白尿的有效藥物［2-3］。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，新型降糖藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑不僅可以降低血糖，還可以改善DKD的預(yù)后［4］。本文探討SGLT-2抑制劑聯(lián)合ARB治療DKD的臨床療效，為DKD的治療決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月至2019年5月桐鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院2型糖尿病伴DKD患者90例。所有患者均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及2007年NKF-K/DOQI糖尿病腎臟疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡30～70歲；入院前半年內(nèi)未使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑、SGLT-2抑制劑、GLP-1受體激動劑 ；eGFR＞45ml/（min·1.73m2）；BMI＞22kg/m2；電解質(zhì)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：不能完全除外蛋白尿由原發(fā)性腎小球疾病或其他繼發(fā)性疾病引起者；伴其他引起尿蛋白增加的因素（如發(fā)熱等）；合并尿路感染者；基礎(chǔ)血壓＜110/70mmhg；合并其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾?。ㄈ缒[瘤、肝功能損害、心力衰竭等）；合并妊娠；依從性差，無法按照要求接受治療者。

1.2 方法 入院后停用原降壓藥，常規(guī)予DKD生活方式干預(yù)、健康教育、監(jiān)測床邊血糖、血壓、量身高體重腰圍。留取24h尿檢測尿白蛋白排泄率（UAE）和24h尿蛋白定量，留取靜脈血檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）、血脂、血糖、肝腎功能、電解質(zhì)等。將患者隨機分成3組，每組各30例。厄貝沙坦組：予厄貝沙坦（賽諾菲杭州制藥有限公司）300mg口服，1次/d；恩格列凈組：恩格列凈（勃林格殷格翰中國制藥有限公司）10mg口服，1次/d；聯(lián)合治療組：予厄貝沙坦300mg口服，1次/d；聯(lián)合恩格列凈10mg口服，1次/d。如血壓＞150/90mmHg加用二氫吡啶類類鈣離子拮抗劑，血壓＜90/60mmhg，厄貝沙坦改150mg，1次/d。兩組患者住院期間在原降糖藥物基礎(chǔ)上根據(jù)血糖及eGFR調(diào)整降糖方案（不使用GLP-1受體激動劑），保持空腹血糖5～8mmol/L，餐后2h血糖＜11mmol/L，無低血糖。出院12周再次評估上述指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo) （1）腎損害指標(biāo) 尿白蛋白排泄率（UAE）：24h內(nèi)尿白蛋白排泄總量；24h尿蛋白定量：24h內(nèi)尿蛋白總量；腎小球濾過率（eGFR）采用MDRD公式；好轉(zhuǎn)率（或下降率）=（治療前值-治療后值）/治療前值。（2）體重變化：體重變化=治療后體重-治療前體重；（3）其他指標(biāo) 血壓；糖化血紅蛋白；泌尿道感染：癥狀及中段尿尿常規(guī)檢查。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19軟件統(tǒng)計。符合正態(tài)分布計量資料用（±s）表示，多組間采用單因素方差分析（ANOVA），組間兩兩比較采用LSD法；非正態(tài)分布以M（Q1，Q3）表示，采用秩和檢驗（Kruskal-Wallis test）；治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般資料比較 見表1。

表1 三組患者一般資料比較（±s）

表1 三組患者一般資料比較（±s）

項目 厄貝沙坦組（n=30）恩格列凈組（n=30）聯(lián)合治療組（n=30） P值年齡（歲） 56.3±8.6 55.5±9.02 54.7±9.7 0.787男/女（n） 21/9 20/10 21/9 0.709 BMI（kg/m2） 24.7±2.3 25.1±2.6 25.4±3.2 0.624腰圍（cm） 91.9±11.4 94.0±10.6 92.7±12.2 0.762 HbA1c（%） 8.13±2.02 7.94±1.72 8.14±1.80 0.865糖尿病病程（年） 12.5±6.1 12.0±4.6 11.0±4.7 0.510 DKD病程（年） 4.0±2.4 4.0±2.2 3.5±2.3 0.656高血壓（是/否） 15/15 16/14 17/13 0.875收縮壓（mmhg） 133.9±14.2 136.4±14.9 135.2±14.1 0.747舒張壓（mmhg） 81.4±8.3 83.5±9.2 80.8±10.0 0.487

2.2 三組患者治療前后尿蛋白和eGFR變化比較 見表2。

表2 三組患者治療前后尿蛋白及eGFR變化比較（±s）

表2 三組患者治療前后尿蛋白及eGFR變化比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與聯(lián)合治療組比較，△P＜0.05

項目 厄貝沙坦組(n=30)恩格列凈組(n=30)聯(lián)合治療組(n=30) P值UAE(mg/24h)治療前 251.6±195.5 267.8±215.9 258.8±227.7 0.958治療后 223.5±180.4* 236.0±198.9* 207.7±203.1* 0.853好轉(zhuǎn)率(%)11.8(8.9,14.8)△ 14.1(9.5,15.6)△ 19.8(12.8,31.6) 0.000尿蛋白定量(mg/24h)治療前 502.8±406.7 528.6±412.2 494.8±415.5 0.946治療后 453.6±373.2* 473.0±385.5* 409.9±385.4* 0.806好轉(zhuǎn)率(%)10.0(7.7,13.9)△ 11.0(9.2,15.5)△ 18.2(10.9,25.5) 0.001 eGFR［ml/(min·1.73m2)］治療前 85.7±25.0 83.4±24.6 85.9±24.4 0.914治療后 84.9±24.2 82.0±24.3* 82.9±23.2* 0.900下降率(%) 1.1(-1.6,2.7)△ 1.6(-0.3,3.1)△ 2.9(1.1,5.1) 0.007

2.3 三組患者治療前后體重變化比較 見表3。

表3 三組患者治療前后體重變化比較（±s）

表3 三組患者治療前后體重變化比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

項目 厄貝沙坦組 恩格列凈組 聯(lián)合治療組體重（g） 治療前 71.25±13.06 72.72±12.72 72.19±14.20治療后 71.03±12.80 70.72±12.03* 70.65±13.17*

2.4 三組患者治療后收縮壓/舒張壓及血糖變化比較 恩格列凈組16例高血壓患者中12例加用鈣離子拮抗劑（CCB）類降壓藥，厄貝沙坦組和聯(lián)合治療組各5例患者加用CCB類降壓藥。恩格列凈組和聯(lián)合治療組各有1例女性患者出現(xiàn)泌尿道感染，經(jīng)生活指導(dǎo)及口服抗生素后緩解，完成治療。見表4。

表4 三組患者治療后收縮壓、舒張壓及血糖變化比較（±s）

表4 三組患者治療后收縮壓、舒張壓及血糖變化比較（±s）

指標(biāo) 厄貝沙坦組 恩格列凈組 聯(lián)合治療組 P值收縮壓（mmHg） 125.7±14.1 130.3±12.4 125.0±14.5 0.260舒張壓（mmHg） 76.5±9.7 79.6±8.9 75.8±9.8 0.197 HbA1c（%） 7.13±1.52 6.82±1.63 6.95±1.46 0.785

3 討論

蛋白尿是腎損害的獨立危險因素，減少尿蛋白能有效延緩慢性腎臟病的進展。而腎小球的高濾過狀態(tài)是早期糖尿病腎臟病的特征性表現(xiàn)，降低腎小球濾過率可以減少尿蛋白的漏出。目前國內(nèi)外將ARB/ACEI類藥物作為控制糖尿病腎臟病的主要藥物。本資料中厄貝沙坦組蛋白尿明顯下降，主要通過阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS），降低腎小球內(nèi)高壓高灌注高濾過，保護足細(xì)胞，減少腎小球基底膜的通透性，減少蛋白尿，同時通過改善腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，延緩腎小球的硬化［5-6］，且其短期內(nèi)對eGFR影響不大。

近年來研究表明，SGLT2（鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2）抑制劑除降糖外，還能有效控制蛋白尿，延緩糖尿病腎臟病的進展。Fioretto等［7］對達(dá)格列凈的研究及發(fā)現(xiàn)其控制蛋白尿作用是獨立于降糖作用之外的。Cherney 等對恩格列凈的研究也證實，無論是大量白蛋白尿還是微量白蛋白尿組，恩格列凈組比安慰劑明顯降低 UACR 41%和32%，本研究通過標(biāo)化糖化血紅蛋白，發(fā)現(xiàn)恩格列凈10mg經(jīng)12周治療后能使尿UAE下降14%，與厄貝沙坦300mg相當(dāng)，也說明了恩格列凈減少尿蛋白是獨立于降糖作用之外的。另外本研究還發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦聯(lián)合恩格列凈降尿蛋白效果更佳，這可能與SGLT2抑制劑阻斷了糖尿病患者近曲小管SGLT2對鈉和葡萄糖的重吸收有關(guān)［8］，因該重吸收功能被阻斷后，使到達(dá)遠(yuǎn)曲小管致密斑的鈉增多，激活管-球反饋，使入球小動脈收縮，降低腎小球高灌注高壓力高濾過，減少尿蛋白的漏出；同時SGLT-2 抑制劑還通過抑制RAAS活性、降低尿酸來保護腎臟［9］。

本資料結(jié)果顯示，三組患者治療12周后eGFR均有所下降，以聯(lián)合治療組最明顯，恩格列凈組其次，這與其改善腎小球高濾過的機制吻合。大型研究EMPA-REG OUTCOME和CREDENCE均顯示，經(jīng)過2～5年的治療，恩格列凈和卡格列凈均能顯著降低終末期腎病及血清肌酐倍增的風(fēng)險［10-11］，但在研究早期，eGFR的下降較安慰劑組明顯。對于中晚期腎功能衰竭 eGFR＜45ml/（min·1.73m2）的患者，SGLT-2抑制劑聯(lián)合ARB要謹(jǐn)慎使用，因過低腎小球濾過率可能會加重腎功能的惡化，而其控制尿蛋白也效果不確切。本資料結(jié)果顯示，恩格列凈組降體重效果明顯優(yōu)于厄貝沙坦組，與以往文獻(xiàn)報道一致［12］。恩格列凈組聯(lián)用CCB類降壓藥患者多于厄貝沙坦組，提示厄貝沙坦降壓效果優(yōu)于恩格列凈。服用恩格列凈兩組各有1例女患者出現(xiàn)輕度泌尿道感染，在臨床使用中也應(yīng)該注意監(jiān)測。