乳腺密度在女性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的價(jià)值

陸晨蕾 馬林 包曉燕 楊茹 黃堅(jiān)*

310008 杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院（馬林 黃堅(jiān)）

211166 南京醫(yī)科大學(xué)（楊茹）

乳腺癌位于中國(guó)女性惡性腫瘤發(fā)病率首位，近年來(lái)乳腺癌的發(fā)病年齡趨于年輕化［1］。國(guó)內(nèi)學(xué)者在對(duì)全球女性乳腺癌進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)乳腺癌城市地區(qū)的發(fā)病率普遍高于農(nóng)村地區(qū)［2］。盡早發(fā)現(xiàn)并積極治療乳腺癌可以提高患者的生存率，改善患者生活質(zhì)量。確定乳腺癌的高風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)有效預(yù)防乳腺癌至關(guān)重要。研究表明，乳腺密度（MD）是乳腺癌的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素［3-5］，對(duì)乳腺癌的預(yù)測(cè)作用越來(lái)越受到重視。

1 乳腺密度與乳腺癌的相關(guān)性

乳房由脂肪組織、纖維結(jié)締組織、腺體組織等構(gòu)成。MD指乳腺基質(zhì)組織、上皮組織與脂肪組織間的比例。乳房中MD的分布會(huì)受環(huán)境、生理、病理等多種因素的影響而發(fā)生改變。高M(jìn)D的女性具有較多的上皮細(xì)胞及間質(zhì)組織，而脂肪組織的含量相對(duì)較低［6］。1976年國(guó)外學(xué)者最先提出MD與乳腺癌相關(guān)的理論，認(rèn)為乳腺越致密，罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)就越大。隨后，多項(xiàng)大規(guī)模研究證實(shí)這一觀點(diǎn)。Mori等［7］在對(duì)72名女性143個(gè)乳房研究發(fā)現(xiàn)，致密型乳腺的女性乳腺癌發(fā)病率是非致密型乳腺的5倍。國(guó)內(nèi)學(xué)者在對(duì)1400余名患者進(jìn)行乳腺檢查后發(fā)現(xiàn)，致密型乳腺發(fā)生病變的可能性遠(yuǎn)高于非致密型乳腺［8］。同時(shí)，MD也是乳腺良性疾病進(jìn)展的過(guò)渡性標(biāo)志，在致密型乳腺組織中乳腺良性病變的檢出率也相應(yīng)增加［9］。

MD的增高可能是因乳腺上皮組織及基質(zhì)組織增生引起。乳腺是雌激素的主要靶器官，雌激素可與乳腺腫瘤細(xì)胞上的受體結(jié)合，進(jìn)而刺激乳腺腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)［10］。年輕女性MD較高，隨著時(shí)間的推移，乳房中腺體組織、脂肪組織等的構(gòu)成比例不斷變化，MD也逐漸降低。MD可能反映乳腺的激素狀態(tài)，因此，與高M(jìn)D相關(guān)的乳腺癌在雌激素受體方面是否具有某些特征需進(jìn)一步研究［6］。有研究表明，致密型乳腺的女性患雌激素受體陰性或陽(yáng)性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)均增加［11］。

2 乳腺的檢查方式

目前，乳腺最常見(jiàn)影像學(xué)檢查方法包括乳腺X線攝影、超聲檢查、磁共振成像等。不同檢查方式各有其優(yōu)缺點(diǎn)。乳腺X線攝影檢查，又稱乳腺鉬靶檢查，診斷準(zhǔn)確度比較高，操作簡(jiǎn)單，是我國(guó)最常見(jiàn)的乳腺腫塊篩查手段。約70%的乳腺癌患者可以通過(guò)X線攝影發(fā)現(xiàn)腫塊，且乳腺X線攝影對(duì)乳腺的微小病灶檢出率達(dá)95%，檢查可發(fā)現(xiàn)乳腺中極微小的鈣化點(diǎn)或者鈣化簇［12］。乳腺X線攝影的準(zhǔn)確性受MD的影響。受試者乳腺越致密，X線檢查的準(zhǔn)確性就越低［13］，致密型乳腺中的腺體組織與乳腺病變組織容易混淆，影響檢查者的判斷［14］。

超聲具有穿透力強(qiáng)，組織分辨力高的優(yōu)點(diǎn)，可以顯示乳腺腺體組織的斷層結(jié)構(gòu)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)乳腺腺體組織中形態(tài)及結(jié)構(gòu)變化［15］，因此乳腺超聲與乳腺X線攝影相比，能更有效的區(qū)分致密型乳腺中的腺體組織與病變組織［16］。但超聲檢查對(duì)于乳腺細(xì)小鈣化灶的檢出率較低［17］，對(duì)于乳腺早期病變及缺乏大體形態(tài)學(xué)變化的病變的檢出率較低。Hooley等［18］對(duì)乳腺X線攝影檢查結(jié)果為陰性的致密型乳腺女性再進(jìn)行乳腺超聲檢查，發(fā)現(xiàn)0.32%的女性仍存在乳腺病變。因此對(duì)乳腺X線檢查結(jié)果為陰性或判斷困難的致密型乳腺女性進(jìn)行乳腺超聲檢查是有必要的。磁共振成像（MRI）可以較清晰的顯示乳腺病灶的大小、形態(tài)、數(shù)目及位置［19］，具有組織分辨力高、安全等優(yōu)勢(shì)，對(duì)乳腺癌檢查的敏感度要高于前兩種乳腺檢查方法，且能在一定程度上鑒別乳腺腫瘤的良、惡性，但MRI存在檢查費(fèi)用較高，耗時(shí)較長(zhǎng)等不足。

此外，乳腺CT檢查、乳腺斷層融合攝影（DBT）等檢查方式在乳腺癌診斷中的地位也越來(lái)越高。中國(guó)女性乳房體積較小，乳房腺體組織含量較多，因此絕經(jīng)前的女性乳腺較致密，單獨(dú)運(yùn)用乳腺X線攝影檢查假陰性率較高，所以需要多種檢查方案協(xié)同應(yīng)用；絕經(jīng)后女性由于乳腺腺體組織不斷退化，乳腺中脂肪組織所占的比例逐漸增多，MD降低，可將乳腺X線攝影檢查做為乳腺癌的常規(guī)篩查手段。

3 乳腺密度的影響因素

MD在女性一生中受多種因素影響，如年齡、體重指數(shù)（BMI）、高能量飲食、飲酒、初潮年齡、絕經(jīng)激素治療等，進(jìn)而間接影響乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

3.1 體重指數(shù) 不同年齡階段女性BMI對(duì)MD的影響不相同。研究表明青春期及生育年齡BMI與MD存在負(fù)相關(guān)性［20］。原因可能是早期BMI增高會(huì)降低體內(nèi)類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）的水平，減慢青春期機(jī)體的生長(zhǎng)速度，而這些均可能降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的途徑。絕經(jīng)后女性BMI越高，乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越大［21］，但MD越低［22］，這可能是因絕經(jīng)后女性乳房纖維腺體發(fā)生退化，BMI越大，代表體內(nèi)脂肪含量越高，MD越低，而脂肪組織具有促進(jìn)體內(nèi)雌激素生成的作用，進(jìn)而使乳腺癌的患病率增加。建議絕經(jīng)后女性健康飲食，積極鍛煉，控制體重，減少體脂含量，有助于降低乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 高能量飲食 García-Arenzana等［23］研究發(fā)現(xiàn)，高能量飲食可以通過(guò)增加MD增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Fair研究指出，高能量飲食可以增加乳腺組織DNA復(fù)制進(jìn)而使細(xì)胞增殖，增加組織對(duì)破壞性致癌物的易感性，從而降低細(xì)胞凋亡率。如減少10%～40%的能量攝入量，機(jī)體可以通過(guò)抗血管生成進(jìn)而增加細(xì)胞凋亡率，致密型乳腺發(fā)生率將會(huì)降低［24］。高能量攝入可以通過(guò)改變卵巢中類(lèi)固醇激素的產(chǎn)生，IGF-1的功能等，進(jìn)而影響MD。此外，通過(guò)對(duì)含有人芳香酶基因的轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)高能量飲食會(huì)優(yōu)先刺激乳腺中局部芳香酶的表達(dá)，這可能會(huì)引起乳腺組織局部雌激素過(guò)量，增加乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。適當(dāng)減少小鼠的能量攝入則可以減少小鼠乳腺腫塊的發(fā)生率［25］。MD的增加可能是將能量攝入與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系起來(lái)的重要中間步驟之一，適當(dāng)減少能量攝入可通過(guò)降低MD從而降低乳腺癌的發(fā)病率。

3.3 酒精 酒精是一種具有生物活性的致癌物質(zhì)，對(duì)乳腺組織有直接或間接的影響。Ziembicki等［26］研究指出，酒精攝入量越高，乳腺越致密。當(dāng)圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性增加10g/d酒精攝入量，乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加3%～6%。酒精與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，尤其是雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌亞型［27-28］。但Zhao等［29］對(duì)乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn)在無(wú)雌激素、黃體酮或表皮生長(zhǎng)因子受體的前提下，低濃度酒精也會(huì)使細(xì)胞發(fā)生增殖，且會(huì)增加細(xì)胞的遷移和侵襲性，進(jìn)而增加MD，這些效應(yīng)可能與酒精誘導(dǎo)活性氧物質(zhì)產(chǎn)生和p38和JNK磷酸化增加有關(guān)。Dam等［30］臨床隨訪表明，在5年內(nèi)增加飲酒量會(huì)改變?cè)黾踊既橄侔┑娘L(fēng)險(xiǎn)，減少飲酒量，乳腺癌患病率未明顯下降。這些結(jié)果表明，酒精攝入量與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)可能部分是通過(guò)影響細(xì)胞增殖，提高M(jìn)D介導(dǎo)。

3.4 初潮年齡 研究［31］顯示，初潮年齡與MD呈負(fù)相關(guān)，但在剔除混雜因素后，Butler等［32］發(fā)現(xiàn)這種趨勢(shì)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而Albeshan等［33］研究顯示，初潮年齡與MD呈正相關(guān)，剔除混雜因素后初潮年齡與MD仍呈正相關(guān)。Alexeeff等［34］對(duì)24840名非西班牙裔白人女性的大樣本隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與初潮年齡12～13歲女性相比，初潮年齡＞16歲女性MD升高1.47%（95%CI 0.69～2.25），乳腺密集區(qū)域增加1.59cm2（95%CI 0.48～2.70）。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者大多認(rèn)為初潮年齡越早，乳腺癌的發(fā)病率越大，這可能與雌激素暴露有關(guān)。

3.5 絕經(jīng)激素治療（MHT） MHT不僅有效緩解女性圍絕經(jīng)期的各種癥狀，長(zhǎng)期低劑量使用更能減少骨質(zhì)疏松性骨折、心腦血管疾病、早老性癡呆等的發(fā)生，該治療方法已在全世界較多國(guó)家和地區(qū)得到廣泛應(yīng)用。然而，對(duì)絕經(jīng)后女性進(jìn)行雌激素與孕激素的補(bǔ)充會(huì)不會(huì)導(dǎo)致MD增高？MHT治療是否會(huì)改變?nèi)橄侔┑陌l(fā)病率？一直存在爭(zhēng)議。目前的研究認(rèn)為，乳腺癌發(fā)病率的增加主要與MHT方案中加入孕激素及持續(xù)使用時(shí)間相關(guān)。人工合成的孕激素會(huì)增加乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，而使用天然或接近天然的孕激素對(duì)乳腺的刺激較?。?5］。目前推薦的MHT方案均使用天然或接近天然的孕激素［36］。在應(yīng)用MHT的過(guò)程中，醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格掌握MHT的適應(yīng)證和禁忌證，采用個(gè)體化治療原則，注意用藥前和用藥過(guò)程中對(duì)患者進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，把可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。

綜上所述，MD可以影響乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，BMI、高能量飲食、飲酒、初潮年齡、MHT等可以通過(guò)影響MD而間接影響乳腺癌的發(fā)病率。因此需要重視乳腺檢查，根據(jù)患者的個(gè)人特點(diǎn)選擇不同的檢查方法，提高乳腺癌的早期診斷率，爭(zhēng)取寶貴的治療時(shí)間，改善預(yù)后，提高生存率。