宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變腺體受累和HPV感染對復(fù)發(fā)的影響

吳晨鵬?李小華?李雪梅?樊智彬?李君?張志勇

【摘要】目的 分析腺體受累及人乳頭瘤病毒（HPV）持續(xù)感染對宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）復(fù)發(fā)的影響，為術(shù)后臨床管理提供依據(jù)。方法 收集行宮頸冷刀錐切術(shù)治療的596例HSIL患者臨床資料，其中腺體受累240例（腺體受累組）、腺體未受累356例（腺體未受累組）。以術(shù)后2年或再次出現(xiàn)HSIL為研究終點，比較復(fù)發(fā)患者與未復(fù)發(fā)患者間差異，結(jié)合患者腺體受累和HPV-16持續(xù)感染情況將患者分為腺體受累伴HPV-16持續(xù)感染組、腺體受累不伴HPV-16持續(xù)感染組、腺體不受累伴HPV-16持續(xù)感染組和腺體不受累不伴HPV-16持續(xù)感染組，比較4組間HSIL復(fù)發(fā)率的差異。結(jié)果 596例患者中，復(fù)發(fā)75例（12.6%）。腺體受累組患者的HPV-16感染率高于腺體未受累組（67.9% νs. 23.0%，P < 0.05）。復(fù)發(fā)患者的 ≥ 45歲者比例、腺體受累和HPV-16持續(xù)感染者比例與未復(fù)發(fā)患者比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05）。腺體受累伴HPV-16持續(xù)感染組、腺體受累不伴HPV-16持續(xù)感染組、腺體不受累伴HPV-16持續(xù)感染組和腺體不受累不伴HPV-16持續(xù)感染組的復(fù)發(fā)率分別為33.8%、10.9%、8.5%和9.7%，腺體受累伴HPV-16持續(xù)感染組復(fù)發(fā)率高于其他3組（P均< 0.017）。結(jié)論 腺體受累同時伴HPV-16持續(xù)感染的HSIL患者在宮頸冷刀錐切術(shù)后易復(fù)發(fā)，應(yīng)對該類患者采用更積極的手術(shù)治療方案并加強隨訪。

【關(guān)鍵詞】宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變；腺體受累；人乳頭瘤病毒；宮頸冷刀錐切術(shù)；復(fù)發(fā)

Effect of glandular involvement and HPV infection on the recurrence of high-grade squamous intraepithelial lesions of the cervix Wu Chenpeng△， Li Xiaohua， Li Xuemei， Fan Zhibin， Li Jun， Zhang Zhiyong. △Department of Pathology， Tangshan Gongren Hospital， Tangshan 063000， China

Corresponding author，Zhang Zhiyong，E-mail： 1073810505@qq.com

【Abstract】Objective To evaluate the effect of glandular involvement and persistent human papillomavirus（HPV） infection upon the recurrence of high-grade squamous intraepithelial lesion（HSIL） of the cervix， aiming to provide evidence for postoperative clinical management. Methods Clinical data of 596 HSIL patients who underwent cold-knife conization were collected， including 240 cases of glandular involvement（glandular involvement group） and 356 cases of non-glandular involvement（non-glandular involvement group）. The recurrence of HSIL at postoperative 2 years was considered as the end point. The differences between recurrent and non-recurrent patients were compared. According to glandular involvement and HPV-16 infection， patients were divided into the glandular involvement+HPV-16 infection， glandular involvement alone， HPV-16 infection alone and non-glandular involvement+non-HPV-16 infection groups， respectively. The differences in the recurrence rate of HSIL were compared among four groups. Results Among 596 HSIL patients， 75 cases recurred（12.6%）. HPV-16 infection rate in the glandular involvement group was 67.9%， significantly higher than 23.0% in the non-glandular involvement group， and the difference was statistically significant（P < 0.05）. In univariate analysis， the proportion of≥45 years old， glandular involvement and persistent HPV-16 infection were not significantly correlated with the recurrence of HSIL（all P > 0.05）. The recurrence rates of HSIL were 33.8%， 10.9%， 8.5% and 9.7% in the glandular involvement+HPV-16 infection， glandular involvement alone， HPV-16 infection alone and non-glandular involvement+non-HPV-16 infection groups， respectively. The recurrence rate of HSIL in patients with glandular involvement+HPV-16 infection was significantly higher than that in other three groups， and the difference was statistically significant（all P < 0.017）. Conclusions HSIL patients with glandular involvement and persistent HPV-16 infection are prone to relapse after cervical cold-knife conization. For these patients， active surgical regimen should be adopted and postoperative follow-up should be strengthened.

【Key words】High-grade squamous intraepithelial lesion of the cervix； Glandular involvement； Human papillomavirus；?Cold-knife conization； Recurrence

宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）是宮頸癌的前驅(qū)病變，除非治療得當(dāng)，否則可能進展為宮頸癌［1］。HSIL病變的推薦治療方法是錐切術(shù)，然后進行常規(guī)的人乳頭瘤病毒（HPV）和（或）宮頸細(xì)胞學(xué)檢查［2］。宮頸錐切術(shù)后復(fù)發(fā)危險因素包括切緣陽性、高危型HPV感染、腺體受累及年齡等［3-6］。其中切緣陽性是最重要的復(fù)發(fā)危險因素，無生育要求者可以考慮再次手術(shù)治療［7］。與切緣陽性不同，對腺體受累及HPV持續(xù)感染患者臨床處理存在爭議，該2項因素在HSIL中的臨床意義尚未得到廣泛認(rèn)可，結(jié)合腺體受累及HPV感染分析其對HSIL復(fù)發(fā)的影響鮮有報道。本研究根據(jù)宮頸腺體受累和HPV感染情況對接受宮頸冷刀錐切術(shù)治療的HSIL患者進行了臨床預(yù)后研究，評估兩者對HSIL患者臨床病程的影響。

對象與方法

一、研究對象

2016年1月至2020年6月在唐山市工人醫(yī)院及唐山市婦幼保健院行宮頸冷刀錐切術(shù)治療的HSIL患者共596例，其中腺體受累240例、腺體未受累356例。本研究為回顧性研究，樣本量功效大于80%，樣本量可保證研究結(jié)論具有一定可靠性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理診斷為HSIL；②術(shù)后每6個月復(fù)查HPV和（或）進行宮頸脫落細(xì)胞檢測；③可獲取患者完整的臨床病理資料及隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾行其他宮頸手術(shù)治療；②哺乳期及妊娠期女性；③合并其他惡性腫瘤；④切緣陽性者。本研究已通過唐山市工人醫(yī)院倫理委員會審查（倫理批件號：GRYY-LL-2019-27）。

二、研究方法

宮頸HPV篩查采用美國羅氏公司的Cobas 4800檢測平臺進行檢測，本檢測方法共檢測14種高危型HPV（包括HPV-16、HPV-18、HPV-26、HPV-31、HPV-33、HPV-35、HPV-39、HPV-45、HPV-52、HPV-56、HPV-58、HPV-59、HPV-66、HPV-68），并對HPV-16和HPV-18單獨分型檢測，所有操作均嚴(yán)格按照廠家說明書進行。宮頸冷刀錐切術(shù)用盧戈氏碘液顯示碘不著色區(qū)，沿不著色區(qū)域外緣3～5 mm進行切除，錐高切除范圍1.5～2.5 cm。宮頸組織病理診斷由一名醫(yī)師初診，然后再由一名副主任醫(yī)師復(fù)診，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2020年第5版子宮頸腫瘤WHO分類。

三、研究流程

596例患者術(shù)前均進行HPV檢測，宮頸冷刀錐切術(shù)后病理診斷為HSIL，每6個月復(fù)查HPV和（或）進行宮頸脫落細(xì)胞檢測，以隨訪2年或再次出現(xiàn)HSIL為研究終點，末次隨訪時間為2022年7月。腺體受累被定義為宮頸腺體結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)HSIL，同種型別HPV感染1年及以上判定為持續(xù)感染，術(shù)后6個月以上再次出現(xiàn)HSIL判定為復(fù)發(fā)。分析腺體受累和HPV感染對復(fù)發(fā)的影響。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 26.0處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。2組間比較P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究主要關(guān)注腺體受累伴HPV-16持續(xù)感染患者與腺體受累不伴HPV-16持續(xù)感染患者、腺體不受累伴HPV-16持續(xù)感染患者和腺體不受累不伴HPV-16持續(xù)感染患者間的復(fù)發(fā)率間差異，故對腺體受累伴HPV-16持續(xù)感染組與其他3組間的復(fù)發(fā)率比較采用Bonferroni法校正，即P < 0.05/3 = 0.017為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、臨床病理資料

HPV-16陽性245例，其中112例為HPV-16持續(xù)感染；HPV-18陽性63例，其中HPV-18型持續(xù)感染9例；HPV其他12型陽性248例，其中HPV其他12型持續(xù)感染35例；HPV陰性40例。隨訪結(jié)束時，復(fù)發(fā)75例、未復(fù)發(fā)521例。

二、腺體受累組與腺體未受累組患者的不同型別HPV初次感染情況比較

腺體受累組患者的HPV-16感染率高于腺體未受累組（P < 0.05），HPV-18型及其他12型感染率在腺體受累組與腺體未受累組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05）。見表1。

三、復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者的年齡、腺體受累率、HPV-16持續(xù)感染情況比較

復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者的 ≥ 45歲者比例、腺體受累率、HPV-16持續(xù)感染率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05）。見表2。

四、腺體受累聯(lián)合HPV-16持續(xù)感染對宮頸錐切術(shù)后復(fù)發(fā)的影響

根據(jù)腺體受累聯(lián)合HPV-16持續(xù)感染情況將患者分為腺體受累伴HPV-16持續(xù)感染組、腺體受累不伴HPV-16持續(xù)感染組、腺體不受累伴HPV-16持續(xù)感染組和腺體不受累不伴HPV-16持續(xù)感染組，其復(fù)發(fā)率分別為33.8%、10.9%、8.5%和9.7%。腺體受累伴HPV-16持續(xù)感染患者的復(fù)發(fā)率高于其他3組，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2 = 17.683，P < 0.001；χ2 = 9.822，P = 0.002；χ2 = 26.138，P < 0.001）。研究分析流程詳見圖1。

討論

宮頸癌在我國的發(fā)病率和病死率居高不下， 2020年我國宮頸癌死亡病例5.3萬，占全世界的15.5%，宮頸癌新增病例11萬，占全世界的18.2%［8］。降低宮頸癌的患病率和病死率的其中一種有效方法是早期檢測和治療HSIL。HSIL是一種癌前病變，在癌前病變期間給予適當(dāng)?shù)闹委熆捎行ьA(yù)防宮頸癌的發(fā)生。宮頸錐形切除術(shù)是診斷和治療HSIL的最佳方法。影響HSIL宮頸錐切術(shù)后復(fù)發(fā)的因素眾多，包括切緣陽性、腺體受累、高危型HPV感染及患者年齡等［3-6］。其中切緣陽性對復(fù)發(fā)影響的研究結(jié)果較為一致，但有關(guān)腺體受累和HPV感染的研究結(jié)果不盡相同。本研究選切緣陰性的HSIL患者作為研究對象，重點探討腺體受累和HPV感染對錐切術(shù)后復(fù)發(fā)的影響。

宮頸HSIL腺體受累被定義為先前存在的腺體結(jié)構(gòu)中存在HSIL。宮頸脫落細(xì)胞學(xué)診斷HSIL腺體受累的靈敏度及診斷一致性較差，腺體受累的確診要依靠組織學(xué)檢查結(jié)果［9］。腺體受累對HSIL患者預(yù)后影響及臨床處理的研究結(jié)果并不一致。部分研究指出，腺體受累與宮頸錐切術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)，且平均復(fù)發(fā)時間更短，該類患者可增加錐切深度并應(yīng)加強隨訪［10-11］。但是，Kim等［12］發(fā)現(xiàn)腺體受累患者和腺體未受累患者的HSIL復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在腺體受累患者中進行額外的手術(shù)治療更為頻繁，應(yīng)仔細(xì)考慮基于腺體受累的再次手術(shù)，以避免過度治療和手術(shù)并發(fā)癥。劉慧慧［13］的研究也顯示腺體受累與復(fù)發(fā)無關(guān)。

HPV是引致HSIL的主要病原體，接受HSIL治療患者的HPV總體感染率為84.9%～98.5%，錐切治療不能完全根除HPV感染［14］。HPV-16比其他HPV型別的致病力更強且不易被清除［15］。與腺體受累類似，HPV感染對HSIL復(fù)發(fā)的影響也存在爭議。多項研究顯示，持續(xù)性 HPV感染易導(dǎo)致HSIL復(fù)發(fā)，是復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素，尤其是HPV- 16的持續(xù)感染［16-17］。但另有研究表明宮頸HPV感染與HSIL復(fù)發(fā)無關(guān)［11， 18］。

上述研究僅對腺體受累和HPV感染情況進行單獨分析，研究結(jié)論存在差異。本研究顯示，596例HSIL患者中，HPV-16陽性者最多，而腺體受累患者中的HPV-16感染者比例高于腺體未受累者。雖然復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者的 ≥ 45歲者比例、腺體受累率、HPV-16持續(xù)感染率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但進一步對腺體受累和HPV-16持續(xù)感染的聯(lián)合分析顯示，腺體受累伴HPV-16持續(xù)感染患者的復(fù)發(fā)率高于其他患者。因此，聯(lián)合分析腺體受累及HPV-16持續(xù)感染情況，對于錐切術(shù)后的預(yù)后評估及臨床處理可能具有重要意義。

綜上所述，腺體受累和HPV-16持續(xù)感染作為單一因素對HSIL復(fù)發(fā)的影響尚存在爭議，腺體受累與HPV-16感染密切相關(guān)，聯(lián)合分析HSIL患者的腺體受累及HPV-16持續(xù)感染情況至關(guān)重要，腺體受累同時伴HPV-16持續(xù)感染的患者復(fù)發(fā)率高于其他患者，對于該類患者應(yīng)考慮采取更積極的隨訪及治療方案。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2022-09-01）

（本文編輯：林燕薇）