艾滋病合并脛骨非結(jié)核分枝桿菌骨髓炎一例

李翔?付旭文?李海雯?寸新華?陳海云

【摘要】非結(jié)核分枝桿菌（NTM）是一種機會致病菌，常發(fā)生于免疫抑制人群，NTM骨髓炎是一種罕見的疾病，多數(shù)是播散性感染的一部分。該文報道1例艾滋病合并脛骨下段的NTM骨髓炎患者的診治過程。該例為40歲女性患者，在抗反轉(zhuǎn)錄病毒過程中，出現(xiàn)左側(cè)踝關(guān)節(jié)疼痛入院，結(jié)合血培養(yǎng)及影像學(xué)，術(shù)前診斷為馬爾尼菲籃狀菌骨髓炎，術(shù)后膿液培養(yǎng)NTM陽性，結(jié)合病理最終診斷為NTM骨髓炎，予多次手術(shù)治療。術(shù)后隨訪1年余，患者情況良好。該例的診治過程提示，艾滋病患者出現(xiàn)迅速進展的骨髓炎，應(yīng)該考慮到NTM骨髓炎的診斷，其診斷依賴于病原體的培養(yǎng)，及時的手術(shù)清創(chuàng)和基于藥敏試驗的抗NTM治療，對疾病的轉(zhuǎn)歸有重要意義。

【關(guān)鍵詞】非結(jié)核分枝桿菌；骨髓炎；艾滋病

AIDS complicated with non-tuberculous mycobacterial osteomyelitis of the tibia： a case report Li Xiang， Fu Xuwen， Li Haiwen， Cun Xinhua， Chen Haiyun. The Third People Hospital of Kunming City / Yunnan Clinical Medical Center for Infectious Diseases， Kunming 650041， China Corresponding author， Chen Haiyun， E-mail： grxjb@sina.cn

【Abstract】Non-tuberculous mycobacteria （NTM） are opportunistic pathogens that often infect the immunosuppressed individuals. NTM osteomyelitis is a rare disease， mostly as part of disseminated infection. In this article， the diagnosis and treatment of an AIDS patient complicated with NTM osteomyelitis of the lower tibia were reported. The 40-year-old female patient was admitted due to the left ankle pain during antiretroviral therapy. According to blood culture test and imaging examination， the patient was diagnosed with Talaromyces marneffei osteomyelitis before surgery. Postoperative pus culture was positive for NTM. She was pathologically diagnosed with NTM osteomyelitis. After multiple cycles of surgical treatments and more than 1 year of postoperative follow-up， the patient was physically stable. The diagnosis and treatment of this case prompt that the diagnosis of NTM osteomyelitis should be considered for AIDS patients presenting with rapidly-progressive osteomyelitis. The diagnosis depends on the culture of pathogens. Prompt surgical debridement and anti-NTM treatment based on drug sensitivity test are of significance for clinical prognosis.

【Key words】Non-tuberculous mycobacteria； Osteomyelitis； Acquired immunodeficiency syndrome

非結(jié)核分枝桿菌（NTM）是指除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群及麻風(fēng)分枝桿菌以外的一類分枝桿菌的總稱［1］。NTM屬于條件致病菌，可引起肺、骨關(guān)節(jié)、淋巴結(jié)等的感染，但是NTM骨髓炎很少報道。筆者近年診治一例艾滋病成年女性患者，在治療過程中出現(xiàn)迅速進展的脛骨骨髓炎，起初誤診為馬爾尼菲籃狀菌感染，最終通過病原體培養(yǎng)和術(shù)后病理確診為NTM骨髓炎。該文詳細報道了該例患者的病史、影像學(xué)表現(xiàn)及診治過程，并對其臨床特點進行分析，旨在提高臨床醫(yī)師對NTM骨髓炎的認識及診治能力。

病例資料

一、初次診療經(jīng)過

患者女，40歲。因發(fā)熱、乏力、食欲減退7 d于2020年4月16日入院，患者1周前出現(xiàn)發(fā)熱，伴寒戰(zhàn)、畏寒，最高體溫39.2℃，2020年4月14日在外院HIV抗體初篩陽性，患者述既往體健，無其他慢性病史及傳染病史，否認冶游史，否認吸毒史，無煙、酒、藥物等嗜好。父母健在，否認家族遺傳病史，有兄妹各1人，身體健康。

入院體格檢查：一般情況差，慢性消耗面容，貧血貌，口唇及肢端輕度發(fā)紺。入院后全血常規(guī)外周血白細胞2.17×109/L（參考值范圍3.69×109～ 9.16×109/L），超敏CRP 105.5 mg/L（參考值范圍0～6.0 mg/L），降鈣素原1.50 μg/L（參考值范圍0～0.05 μg/L），CD4+ T淋巴細胞13/μL（參考值范圍410～1 590/μL），HIV抗體陽性，HIV RNA 2.089×109 copies/L，G試驗及GM試驗陰性。肺部CT未見異常，腹部CT提示腹腔多發(fā)淋巴結(jié)腫大。全血培養(yǎng)提示馬爾尼菲籃狀菌生長。診斷為：艾滋病，馬爾尼菲籃狀菌感染。經(jīng)兩性霉素B 靜脈滴注25 mg/d治療2周后繼續(xù)口服伊曲康唑200 mg

每日2次，患者病情好轉(zhuǎn)于2020年5月19日出院，患者出院后規(guī)律進行抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療，方案為拉米夫定+替諾福韋+依非偉倫，繼續(xù)口服伊曲康唑。

出院后1周（2020年5月26日），患者出現(xiàn)左側(cè)踝關(guān)節(jié)疼痛，門診行左側(cè)踝關(guān)節(jié)X線片，未見明顯異常（圖1）。2020年6月18日，患者因左側(cè)踝關(guān)節(jié)腫痛伴皮膚瘙癢、破潰再次入院。體格檢查：左側(cè)踝關(guān)節(jié)皮膚發(fā)紅、腫脹，可見局部皮膚破潰。入院后外周血白細胞5.80×109/L，超敏CRP 38.2 mg/L，降鈣素原0.10 μg/L，CD4+ T淋巴細胞175/μL，HIV抗體陽性，HIV RNA 陰性，G試驗及GM試驗陰性，全血培養(yǎng)無細菌、真菌生長。入院后行左側(cè)踝關(guān)節(jié)X線片檢查，結(jié)果示左側(cè)脛骨遠端不規(guī)則骨質(zhì)破壞，可見條狀厚薄不均骨膜反應(yīng)（圖2A），行左側(cè)踝關(guān)節(jié)MRI檢查，PDWI矢狀位結(jié)果示左側(cè)脛骨下段不規(guī)則骨質(zhì)破壞，脛骨下段后方可見骨膜反應(yīng)及新生骨，周圍軟組織腫脹，局部高信號膿腫形成；骨質(zhì)破壞影中央可見混雜信號死骨影，周圍肉芽組織增生呈稍高信號（圖2B）；PDWI橫斷位結(jié)果可見左側(cè)脛骨下段后方骨質(zhì)連續(xù)性中斷，髓腔內(nèi)稍高信號膿腫經(jīng)骨質(zhì)中斷處到達肌肉間隙及皮下（圖2C）；T1WI矢狀位結(jié)果可見骨質(zhì)破壞影周圍肉芽組織增生呈稍高信號（圖2D）；T1WI增強矢狀位結(jié)果可見骨質(zhì)破壞影肉芽組織輕度強化，周圍膿腫環(huán)狀強化（圖2E）；T1WI增強橫斷位結(jié)果中周圍膿腫未見強化，膿腫壁明顯強化（圖2F）。行左側(cè)踝關(guān)節(jié)CT平掃及增強掃描，可見左側(cè)脛骨下段類圓形骨質(zhì)破壞，骨質(zhì)破壞內(nèi)可見不規(guī)則狀死骨影像，骨質(zhì)破壞影周圍可見輕度骨質(zhì)硬化，脛骨后方較厚骨膜反應(yīng)及新生骨（圖2G）。初步診斷為：艾滋病，馬爾尼菲籃狀菌骨髓炎。

二、初次手術(shù)情況

患者于2020年8月27日行左側(cè)踝關(guān)節(jié)病灶清除術(shù)、抗菌骨水泥填塞術(shù)及負壓引流術(shù)，術(shù)中見左側(cè)脛骨下段及周圍大量黃色膿液及壞死軟組織，刮除壞死物質(zhì)及周圍軟組織后，分別取死骨組織及關(guān)節(jié)面壞死軟骨送檢，給予調(diào)制阿米卡星的抗菌骨水泥填充骨缺損區(qū)域，塑形后待骨水泥硬化成型，安裝負壓引流裝置。術(shù)后送檢組織HE染色可見纖維組織彌漫淋巴細胞浸潤，類上皮細胞增生，見多核巨細胞，局部凝固性壞死，骨髓壞死，散在炎性細胞浸潤，診斷為慢性骨髓炎，軟組織慢性肉芽腫性炎。

術(shù)后膿液培養(yǎng)NTM生長，菌種鑒定為膿腫分枝桿菌，對亞胺培南西司他丁鈉、加替沙星及頭孢西丁鈉耐藥。修正診斷為艾滋病，NTM骨髓炎，馬爾尼菲籃狀菌感染。

三、患者隨訪及多次手術(shù)情況

患者術(shù)后使用利福平、乙胺丁醇、阿米卡星、克拉霉素抗NTM治療好轉(zhuǎn)出院，出院后繼續(xù)原方案抗NTM治療。2020年9月28日患者第3次入院，行左側(cè)踝關(guān)節(jié)X線檢查，可見左側(cè)脛骨下段骨質(zhì)破壞影內(nèi)不規(guī)則狀高密度骨水泥影像及引流管影像，脛骨下段內(nèi)側(cè)緣可見條狀骨膜反應(yīng)（圖3A）?；颊咴摯稳朐涸俅涡凶髠?cè)踝關(guān)節(jié)病灶清除術(shù)，術(shù)中可見左側(cè)脛骨下段抗菌骨水泥存留，表面見抗菌膜生長，取出抗菌骨水泥，刮除壞死組織，再次植入調(diào)制阿米卡星串珠樣骨水泥，術(shù)后壞死組織及膿液培養(yǎng)未見分枝桿菌生長。2020年11月9日

患者第4次入院，行左側(cè)踝關(guān)節(jié)X線檢查，可見左側(cè)脛骨下段骨質(zhì)破壞影內(nèi)多個類圓形骨水泥影（圖3B），行左側(cè)脛骨下段骨水泥取出術(shù)及同種異體植骨術(shù)，術(shù)中見左側(cè)脛骨下段抗菌骨水泥表面抗菌膜生長，并刮除壞死組織，將自體髂骨混合利福平填塞入病灶內(nèi)，以螺釘固定，并于外固定針處放置Ilizarov外固定架，術(shù)中X線透視踝關(guān)節(jié)面良好，使用連接棒連接外固定針，并將踝關(guān)節(jié)固定于功能位。術(shù)后膿液培養(yǎng)未見分枝桿菌生長。2021年5月26日患者第5次入院，行左側(cè)踝關(guān)節(jié)X線片，可見左側(cè)脛骨下段骨質(zhì)破壞影內(nèi)植骨影像及螺釘影像，植骨未見骨質(zhì)硬化，脛骨踝關(guān)節(jié)面顯示清晰，未見病理性骨折及塌陷（圖3C），手術(shù)拆除Ilizarov外固定架?；颊咦栽\斷NTM骨髓炎后，使用利福平、乙胺丁醇、阿米卡星、克拉霉素治療約1年。術(shù)后1年4個月隨訪，患者左側(cè)踝關(guān)節(jié)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，屈伸及旋轉(zhuǎn)功能輕度受限，無皮膚竇道及關(guān)節(jié)軟組織腫脹。

討論

NTM是指除結(jié)核分枝桿菌及麻風(fēng)分枝桿菌以外的一大類分枝桿菌，可感染人體的諸多器官而引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，以肺部感染最為常見［1］。NTM感染骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)可導(dǎo)致關(guān)節(jié)、骨髓、滑膜與腱鞘的病變，在骨髓感染中以累及脊柱多見，其次為脛骨、橈骨、股骨和肱骨［2］。

在非免疫抑制人群中，NTM骨髓炎可因為注射、外科手術(shù)、外傷、骨折、動物咬傷引起［3］。在免疫抑制人群中，發(fā)達國家HIV感染者的NTM患病率及病死率逐漸下降［4］。我國作為分枝桿菌感染高負擔(dān)國家，HIV患者的分枝桿菌培養(yǎng)中近50%菌種經(jīng)鑒定為NTM［5］。但在我國NTM骨髓炎較少見，具體發(fā)病率不詳，多發(fā)生在晚期艾滋病患者中，且多為播散性感染，通常合并其他真菌和細菌感染。艾滋病患者中，NTM骨髓炎也多發(fā)生于脊柱，發(fā)生于長骨者少見［3］。

NTM經(jīng)呼吸道、消化道侵入人體后，一部分NTM被巨噬細胞吞噬后繁殖，在溶酶體的作用下分解并將抗原產(chǎn)物等運送至局部的淋巴結(jié)，通過血液系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)定植到其他器官和組織，造成相應(yīng)部位的感染［1］。在NTM骨髓炎的發(fā)病機制中，吞噬NTM的巨噬細胞可通過骨骼的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，造成多灶性的NTM骨髓炎。局灶性的骨髓炎則可能由局部發(fā)生非骨折性鈍性損傷，導(dǎo)致局部的一氧化氮水平升高，促進巨噬細胞釋放NTM引起［6］。有研究者推測，抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療在HIV感染患者中的廣泛應(yīng)用也許與局灶性NTM骨髓炎的流行有關(guān)［7-8］。本例患者在進行抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療約2個月后，HIV載量下降，CD4+ T淋巴細胞計數(shù)明顯回升，患者出現(xiàn)了免疫重建炎癥綜合征（IRIS），在此期間發(fā)生局限于左側(cè)踝關(guān)節(jié)的炎癥癥狀，在IRIS后出現(xiàn)局灶性骨髓炎與既往觀察的一些臨床進程類似，故在診療過程中需要關(guān)注該現(xiàn)象的發(fā)生［8］。

NTM骨髓炎的診斷困難，鑒別診斷包括結(jié)核分枝桿菌及其他細菌造成的骨髓炎、朗格漢斯巨細胞肉芽腫，也包括馬爾尼菲籃狀菌引起的骨髓炎［9］。IFN-γ釋放試驗對鑒別NTM與結(jié)核引起的骨髓炎有一定的作用［10］。NTM骨髓炎的病理表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為中性粒細胞膿腫或梭形細胞增生等非特異性炎癥表現(xiàn)，也可表現(xiàn)為伴或不伴干酪性壞死的肉芽腫病變，病理組織抗酸涂片可能為陰性，造成其診斷的困難［3］。手術(shù)清創(chuàng)標本和活組織的病原學(xué)檢查，如抗酸涂片、分枝桿菌培養(yǎng)、分子診斷技術(shù)等對NTM骨髓炎的診斷具有至關(guān)重要的作用［3］。本例患者因血培養(yǎng)馬爾尼菲籃狀菌陽性，術(shù)前曾經(jīng)因為血培養(yǎng)結(jié)果而診斷為真菌性骨髓炎，術(shù)后膿液培養(yǎng)證實NTM感染后修正診斷，故在診療過程中，不僅需要關(guān)注既往血培養(yǎng)的結(jié)果，還應(yīng)重視局部膿液的病原體培養(yǎng)結(jié)果，避免誤診，尤其在艾滋病患者合并多種病原體感染的情況下。在NTM骨髓炎的影像學(xué)診斷方面，X線、CT、MRI均具有不同的價值：X線檢查便捷，但對于早期病變可能會漏診，X線檢查在骨質(zhì)破壞骨量丟失大于30%時，才具有陽性表現(xiàn)；CT檢查在觀察骨質(zhì)破壞、骨膜反應(yīng)及死骨形成上具有很高的價值；MRI對早期病變十分敏感，其對軟組織的超高分辨率還可觀察到炎癥累及韌帶、肌腱及肌肉等的情況，如因巨噬細胞氧化應(yīng)激造成的低T2WI信號與肉芽組織形成造成的高T1WI信號，具有一定的鑒別診斷價值［11］。本例初次X線檢查漏診，病例在短期內(nèi)進展為明顯的骨質(zhì)破壞及骨膜反應(yīng)。X線與CT對于觀察骨質(zhì)破壞和骨膜反應(yīng)有一定優(yōu)勢，結(jié)合MRI觀察骨質(zhì)破壞周圍的肉芽組織和周圍的膿腫，有助于制定個性化的手術(shù)計劃。

NTM骨髓炎的治療同樣存在一定的挑戰(zhàn)，其治療包括手術(shù)清創(chuàng)、膿腫引流和長期的抗NTM治療，其中手術(shù)治療對部分病例具有重要的意義［3， 12］。該意義尤其體現(xiàn)于局灶性的NTM骨髓炎，該類病例骨質(zhì)破壞中細菌負荷高，且死骨為NTM的存活提供了條件，單純的藥物治療難以通過血液循環(huán)到達死骨，無法殺滅細菌，而手術(shù)可清除感染和壞死的組織，但需要連續(xù)清創(chuàng)和持續(xù)引流［3］。故手術(shù)聯(lián)合基于藥敏試驗的抗NTM感染在整個治療過程中發(fā)揮著重要的作用。該病例在診斷明確后，根據(jù)藥敏試驗使用敏感抗菌藥物治療，外科多次連續(xù)的清創(chuàng)手術(shù)和引流，最后進行自體骨移植，并使用Ilizarov外固定架，使踝關(guān)節(jié)面應(yīng)力減少，防止關(guān)節(jié)面的塌陷；隨訪過程中，未見移植骨出現(xiàn)骨壞死，且關(guān)節(jié)面未出現(xiàn)塌陷，減少了術(shù)后出現(xiàn)骨性關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險，保留了踝關(guān)節(jié)的運動功能，治療效果良好。此外，NTM骨髓炎出院后長期的隨訪也非常重要，隨訪過程中，應(yīng)使用影像學(xué)檢查、實驗室檢查來監(jiān)測感染是否出現(xiàn)進展［13］。

綜上所述，在臨床診療過程中，因NTM骨髓炎發(fā)生率比較低，首次誤診會導(dǎo)致病情的進展和抗NTM治療的延遲，可能造成不良預(yù)后。艾滋病患者可能合并多種病原體的感染，在艾滋病患者發(fā)生IRIS的情況下，對于局灶性且迅速進展的骨髓炎，應(yīng)警惕NTM骨髓炎。其診斷依賴于病原體的培養(yǎng)，及時的手術(shù)清創(chuàng)和基于藥敏試驗的抗NTM治療對改善患者的預(yù)后有重要意義。對于發(fā)生于關(guān)節(jié)面下的病灶，應(yīng)用Ilizarov外固定架可能對關(guān)節(jié)功能的保留具有一定價值。

參 考 文 獻

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會. 非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南（2020年版）. 中華結(jié)核和呼吸雜志， 2020， 43（11）： 918-946.

［2］ Napaumpaiporn C， Katchamart W. Clinical manifestations and outcomes of musculoskeletal Nontuberculous mycobacterial infections. Rheumatol Int， 2019， 39（10）： 1783-1787.

［3］ Bi S， Hu F S， Yu H Y， et al. Nontuberculous mycobacterial osteomyelitis. Infect Dis （Lond）， 2015， 47（10）： 673-685.

［4］ Henkle E， Winthrop K L. Nontuberculous mycobacteria infections in immunosuppressed hosts. Clin Chest Med， 2015， 36（1）： 91-99.

［5］ Hoza A S， Mfinanga S G， Rodloff A C， et al. Increased isolation of Nontuberculous mycobacteria among TB suspects in Northeastern， Tanzania： public health and diagnostic implications for control programmes. BMC Res Notes， 2016， 9： 109.

［6］ Yu X J， Lin Y D， Hu P， et al. Imaging findings of vertebral osteomyelitis caused by Nontuberculous mycobacterial organisms： three case reports and literature review. Medicine， 2022， 101（24）： e29395.

［7］ Corrales-Medina V， Symes S， Valdivia-Arenas M， et al. Localized Mycobacterium avium complex infection of vertebral and paravertebral structures in an HIV patient on highly active antiretroviral therapy. South Med J， 2006， 99（2）： 174-177.

［8］ Kim C J， Kim U J， Kim H B， et al. Vertebral osteomyelitis caused by non-tuberculous mycobacteria： predisposing conditions and clinical characteristics of six cases and a review of 63 cases in the literature. Infect Dis （Lond）， 2016， 48（7）： 509-516.

［9］ 梁麗卿， 孔晉亮， 王可， 等. 經(jīng)胸腔鏡診斷胸膜馬爾尼菲青霉感染兩例并文獻復(fù)習(xí). 新醫(yī)學(xué)， 2019， 50（10）： 743-747.

［10］ Yang C， Luo X， Fan L， et al. Performance of interferon-gamma release assays in the diagnosis of Nontuberculous mycobacterial diseases-a retrospective survey from 2011 to 2019. Front Cell Infect Microbiol， 2020， 10： 571230.

［11］ Qi L P， Chen K N， Zhou X J， et al. Conventional MRI to detect the differences between mass-like tuberculosis and lung cancer. J Thorac Dis， 2018， 10（10）： 5673-5684.

［12］ 李翔， 竇吉辰， 劉思源， 等. 脊柱非結(jié)核分枝桿菌病三例. 中國防癆雜志， 2022， 44（7）： 742-747.

［13］ Lee J， Armstrong D T， Ssengooba W， et al. Sensititre MYCOTB MIC plate for testing Mycobacterium tuberculosis susceptibility to first- and second-line drugs. Antim Icrob Agents Chemother， 2014， 58（1）： 11-18.

（收稿日期：2022-09-15）

（本文編輯：林燕薇）